第四节　miRNA

microRNA（miRNA）在肿瘤发生中的作用是一个相对较新的和令人兴奋的研究领域。miRNA是非编码RNA片段，可以结合mRNA影响基因的翻译。以这种方式，miRNA可以调控癌基因和抑癌基因，因此与肿瘤的生长相关，如细胞增殖、血管生成、侵袭和凋亡。然而，直到2005年，才有了第一个在胶质瘤中miRNA异常表达的报道。

利用Northern杂交和基因芯片技术，研究发现在胶质母细胞瘤细胞系和肿瘤组织中一些miRNA，如miR-21和miR-221的表达增加，另一些miRNA，如miR-128和miR-181a，miR-181b和miR-181c的表达降低。随着定量PCR的使用，Silber等已证明miR21的表达增加而miR-124，miR-128a和miR-137的表达降低。

miRNA的失控，就像上面提到的胶质瘤，同时也见于其他肿瘤类型的致癌途径。例如，在结直肠腺癌的病例中，miR-143直接结合K-RAS基因3′-UTR转录子，从而抑制K-RAS蛋白的表达。关于胶质瘤，在祖细胞的RAS和Akt双激活能诱导胶质母细胞瘤的形成。鉴于此，恶性胶质瘤通常包含肿瘤抑制基因PTEN和p53基因的缺失或突变，这将导致激活RAS-MAPK和PI3-Akt通路，因此，引发了一个问题，在中枢神经系统肿瘤的miRNA的失控和肿瘤形成相关致癌途径之间存在可能的相关性。

肿瘤组织中失控的miRNA的识别提供了一种新的治疗靶点，可能通过miRNA前体分子或反义寡核苷酸调控miRNA。

在胶质母细胞瘤中miR-21最初被发现增加表达，其过度表达见于许多实体肿瘤。低级别胶质瘤中过表达miR-21。大量的研究发现miR-21的增加表明其在多种致癌途径中的重要作用。

为了确定过表达的意义，胶质母细胞瘤细胞中敲除研究显示没有miR-21的表达导致细胞凋亡。这表明在胶质瘤中miR-21发挥抗凋亡的作用。

miR-21通过靶向作用系统的激活者、同系物和辅助因子间接影响肿瘤抑制p53通路。化疗药物常诱导肿瘤细胞DNA损伤导致细胞凋亡。以这种方式，miR-21可以抵消p53介导的细胞凋亡，促进胶质母细胞瘤的耐药。miR-21在灭活转化生长因子β（transforming growth factor，TGF-β）和线粒体凋亡通路中发挥重要作用。

脑胶质瘤的侵袭也可归因于miR-21。RECK和TIMP3，作为基质金属蛋白酶抑制剂（matrix metalloproteinase，MMPs），是miR-21的直接靶点。MMPs参与细胞外基质的分解，有助于肿瘤浸润。MMPs在胶质瘤中的表达明显升高。

目前，miR-21的表达不用于诊断或预测判断，然而，未来努力靶向降低miR-21胶质瘤及其他肿瘤中的表达将提供一个重要的治疗方法。

miR-221的过表达见于胶质瘤，尤其是高级别胶质瘤。miR-221经常与miR-222相关联。miR-221/222负调控p27^kip1，而p27^kip1则是通过抑制细胞周期依赖激酶而触发细胞周期阻滞的蛋白质。通过这种方式，过度表达的miR-221和222导致p27^kip1的水平降低，因此，促进胶质母细胞瘤的增殖。

miR-181家族的表达降低已见于胶质瘤中。miR-181a和miR-181b的表达均降低，然而，只有miR-181a显示表达梯度降低并且与肿瘤的分级负相关。虽然miR-181在脑肿瘤中准确靶点尚未建立，但已经显示正常得或过表达的miR-181a和miR-181b导致生长抑制，细胞凋亡，减低侵袭。因此，这些降低表达的miRNA在肿瘤发生中发挥多方面的作用并很可能有不止一个靶点。

miR-128是一个神经元特异性miRNA，在脑胶质瘤中下调，在胶质母细胞瘤中显著的降低。到目前为止miR-128的两个靶点已确定：E2F3a和Bmi-1。E2F3a是一种转录因子，负责激活参与细胞增殖的基因，miR-128负调节此转录因子，因此，降低表达的miR-128导致增殖途径的激活。Bmi-1是干细胞自我更新的必要因子。没有miR-128对Bmi-1的抑制，胶质瘤细胞的自我更新是完全可能的。目前，miR-128的丢失可作为肿瘤形成的生物标志物，而对肿瘤的治疗和预后无意义。

虽然很明显，miRNAs在不同等级胶质瘤中是差异表达的，与未受影响的脑组织相比，关于利用miRNA的表达特征作为生物标志物对胶质瘤的诊断，预后和治疗靶点的意义和价值尚需进一步研究。