第三节 胶原血管病
CVD包括了一组异质性的疾病，表现为自身免疫调节机制的改变，导致自身抗体的产生和细胞介导的免疫异常。这些自身抗体直接作用于细胞外基质成分，包括胶原蛋白和弹力蛋白，而这些蛋白是不同器官结构与功能必不可少的。CVD的临床表现包括皮疹、皮肤纤维化以及关节炎等。更为严重的是，CVD可能累及全身器官，导致胸膜炎、心包炎以及肾脏病等。已有多篇文献报道了类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、硬皮病、皮肌炎、系统性硬化病以及混合性结缔组织病等患者的放射治疗安全性及毒性反应。
长久以来，放射治疗在合并CVD癌症患者抗肿瘤治疗中的地位存在不小的争议。最早关于CVD患者严重放疗毒性的病例报道发表于20世纪70年代。此后，几项更大样本的病例报道进一步探讨了该问题。放疗是乳腺癌保守综合治疗中不可或缺的重要组成部分，基于这些病例报道结果，美国放射学院（American College of Radiology，ACR）于1992年发布的指南中指出：胶原血管病史是乳腺癌保守治疗的相对禁忌证，因为这些患者对放射线的耐受性较低。自从该指南发布后，几项大样本的回顾性研究得出了互相矛盾的结论。至今为止的公开报道中，包括了约300例以上CVD患者的急、慢性放疗毒性反应资料。
此外，近来的研究表明，有自身免疫相关性组织疾病病史的患者，其恶性肿瘤的发生率会升高。患有RA和干燥综合征的患者，血液系统恶性肿瘤特别是非霍奇金淋巴瘤的发生率更高。系统性硬化患者癌症的发生率升高达2倍，特别是伴肺纤维化患者发生肺癌的风险进一步升高。虽然有一定的争议，但有研究显示系统性硬化病的患者较普通人群患乳腺癌的风险有所升高。而放疗是抗肿瘤综合治疗的重要组成部分。
合并CVD的早期乳腺癌患者，部分专家建议全乳腺切除术，从而避免术后放疗可能引起的急性和晚期放疗毒性反应。对于合并CVD的其他癌症患者，如何选择或避免放疗尚无明确结论。
在20世纪80年代末之前，零星未经证实的报告显示CVD患者的放射性毒副反应过大。1989年，Teo等最早发表了个案报告，评估了10例鼻咽癌合并皮肌炎患者的放射性毒性反应，9例患者中8例出现了急性融合性黏膜炎，需要终止放疗，平均随访51.8个月，9例患者出现皮下纤维化与严重口干症状，2例患者出现放射性皮肤坏死、溃疡，另1例患者在放疗10年后出现中第6和12组脑神经麻痹症状。
1989年，MD Anderson癌症中心Fleck等报道，9例乳腺癌合并CVD患者接受40~50Gy剂量的60CO光子照射，在4例既往患有CVD病史的患者中，3例出现严重并发症。其中1例患者出现严重的湿性脱皮，在达到40Gy照射剂量时即需终止放疗，此外，还出现臂丛神经损伤症状。另1例患者接受的放疗剂量降低到了55Gy，但仍然出现严重的软组织坏死，需要接受胸壁切除和重建，还出现了放射性肋骨骨折及肺纤维化。最后1例患者出现了严重的软组织坏死，随后出现支气管胸膜皮肤瘘和锁骨、胸骨和胸椎放射性骨坏死。另外5例患者在接受放疗后被新诊断为CVD，均未出现放疗相关毒副反应。这些发现表明，与放疗后才出现CVD的患者相比，先前诊断为CVD的患者有着更高的放射性毒副反应风险。
1991年，Varga等报道了4例患有系统性硬化症及局限性皮肤受累的患者，在放疗照射区域发生了严重的皮肤、皮下和内脏纤维化。这是首篇关于放疗射野之外的纤维化导致内脏器官纤维包裹的报道。所有患者至少在放射治疗前6个月即患有临床症状稳定的硬皮病，尽管积极使用抗纤维化制剂青霉胺，但随后均出现严重急性皮肤毒副反应。3例患者随后发生致命并发症，其中两名患者出现恶病质和大面积内脏纤维化导致的小肠梗阻，另1例患者由于食管狭窄导致反复出现吸入性肺炎，需要接受胃管置入。
基于这些早期病例报道，1992年ACR发布的指南指出：胶原血管病史是乳腺癌保乳治疗的相对禁忌证，因为已发表的报告表明这些患者对放射线的耐受性差。这些早期病例报道也促使研究者们进一步通过对照性研究探讨该问题。
迄今为止的4项病例对照研究和2项单中心回顾性研究，评估了不同恶性肿瘤的放射性毒副反应（表13-3-1）。美国Iowa大学的Ross等开展的配对病例对照研究，调查了61例CVD患者是否存在放疗并发症增加的风险，经过16个月的中位随访，在急性（11% vs 7%，P=0.375）和晚期（10% vs 7%，P=0.69）并发症方面，CVD患者与对照组均无显著差异。但是，与配对对照组相比，CVD患者发生致命性并发症的风险有增加的趋势（5% vs 0%，P=0.25）。这些致命并发症包括：放射性肠坏死、小肠梗阻合并膀胱坏死和慢性放射性心包炎。此外，RA与晚期并发症增加的趋势（24% vs 5%，P=0.125）相关，而SLE与急性毒副反应增加的趋势（36% vs 18%，P=0.5）相关。该项大样本配对病例对照研究发现，CVD与对照组患者之间急性和晚期毒性的差异小于预期，且均无统计学差异。该研究因随访时间短而被质疑，这可能对晚期并发症的差异产生潜在偏倚。
1997年，Morris等发表了迄今为止最大样本的回顾性研究，共纳入了209例在麻省总医院接受放疗的CVD患者，大多数（64%）患者被诊断为RA，其次为SLE（12%）、多发性肌炎/皮肌炎（8%）、硬皮病（8%），少数患者诊断为强直性脊柱炎、幼年性RA、盘状红斑狼疮和混合性结缔组织病。中位放疗剂量为45Gy（范围：10~87.6Gy），结果显示10%的照射部位有明显的急性放疗毒副反应。中位随访6年，5年晚期并发症发生率与急性反应（29% vs 9%）和非RA性CVD的诊断（21% vs 6%，P=0.0002）显著相关。与未服用非甾体类抗炎药的患者相比，在放疗期间使用非甾体类抗炎药与统计学上更低的晚期并发症风险有关（6% vs 14%，P=0.04）。在其他控制CVD病情活动的药物如糖皮质激素中也观察到了类似的趋势，但差异无统计学意义。在接受多个部位放射治疗的患者中，如果最初治疗部位的放疗未引起晚期毒副反应，那么后续治疗部位的放疗引起的晚期毒副反应的风险也很低。Morris等得出结论，RA似乎没有增加晚期毒副反应的风险，但是非RA性CVD或已发生严重急性毒副反应患者的晚期毒性反应发生率显著升高。基于这些结果，作者建议对该类患者应该基于个体差异进行个体化的放疗决策制定。
此后，另外两项匹配对照研究公开发表，2003年，Phan等报告了38例CVD患者的随访结果。由于Morris等的研究中未观察到RA增加放疗毒性的效应，因此13例RA患者被排除在本研究之外。中位随访35个月，两组急性或晚期并发症的发生率无差异。对硬皮病患者进一步做亚组分析发现，与对照组相比，急性和晚期并发症的发生率略高，但是，纳入的病例中仅有两个硬皮病患者，因此，本研究的主要缺点是病例数少，尤其对患者进行亚组分析时。同之前其他的研究一样，这项研究缺乏统计学效力，无法确定CVD对放射性毒副反应的影响。
美国Michigan大学的Lin等对1985~2005年间73例CVD患者的回顾性研究，中间随访1.3年，CVD患者的晚期毒副反应发生率显著高于对照组（29.1% vs 14%，P=0.001），严重晚期毒副反应的发生率有增加的趋势（9.3% vs 3.7%，P=0.079），而急性毒副反应并未增加。细胞毒性抗风湿病口服药物的使用与降低急性毒性风险相关（P=0.0263），而同时输注化疗药与增加严重晚期毒副反应相关（P=0.009）。此外，粗略的分析发现，接受盆腔放疗或诊断为SLE或硬皮病的患者发生严重毒副反应的风险更高，然而，由于缺乏统计学效力，无法通过亚组分析得出确定性结论。因此，作者得出结论，虽然放射治疗通常耐受性良好，CVD增加了晚期放疗毒副反应的发生率。
2017年，美国Brigham and Women’s医院的Diao等回顾性分析了1998~2014年间31例CVD患者（包括19例RA、4例SLE、4例硬皮病、3例干燥综合征和1例混合结缔组织病）和825例非CVD患者（对照组），均为胸部恶性肿瘤，采用3D-CRT或IMRT技术，接受了根治性放疗剂量（≥45Gy），中位随访55.2个月，与对照组相比，CVD患者≥3级放射性食管炎的发生率未明显增加（23% vs 19%，P=0.64），但≥3级放射性肺炎的发生率显著增加（26% vs 10%，P=0.01）。尽管CVD患者症状性放射性肺炎的发生率较高，但极少发生4~5级放射性肺炎，而且在肿瘤控制率及生存方面与对照组无明显差别。双肺V20≤30%、V5≤50%、平均剂量≤18Gy、单一器官受累及CVD病情稳定者放射性肺炎发生率明显降低。因此，作者提出CVD不应该被认为是胸部根治性放疗的绝对禁忌证。
关于SLE对放疗毒性反应的影响，各项研究是有争议的。尽管有些研究认为SLE增加了急性和晚期放疗毒性反应，但是在CVD患者的亚组分析中并没有证明SLE与毒副反应的相关性。最近有人提出将SLE作为放疗禁忌证是不合理的。迄今为止，只有一项研究专门分析了SLE与毒性反应的关系，Pinn等回顾性分析了21例接受外照射放疗患者，和1例前列腺癌低剂量率内照射患者，中位随访5.6年，其中21%的患者出现≥3级急性毒副反应，5年和10年≥3级晚期毒副反应的发生率分别为28%和40%。分析发现，严重的晚期毒副反应的单因素预测因子为：患者光敏性较差、没有关节炎和面颊部皮疹。其中，面颊部皮疹可能提示了SLE较严重的病情，但是光敏性较差及没有关节炎则很难解释。作者因此得出结论，SLE患者急性和晚期毒性风险适中，不应该因为SLE而拒绝放疗。尽管已有上述的研究，仍有许多临床医生认为活动性SLE是放疗的绝对或相对禁忌证。
虽然上述回顾性研究的结论并不一致，但都表明硬皮病患者有着较高的放疗相关毒副风险。Gold等发表的研究纳入了1980—2003年间在Mayo Clinic治疗的20例硬皮病患者，中位随访时间为4.7年，其中仅3名患者（15%）出现了3级以上的急性毒副反应，这与先前的报道一致，硬皮病器官受累的程度（范围）是预测急性毒副反应发生的唯一因素。此外，3名患者（15%）出现了3级以上的晚期毒副反应。因此作者得出结论，一般来说，硬皮病患者能够很好地耐受放疗，其毒副反应均要低于预期。然而这项研究的缺陷是随访时间较短和病例数量较少，15名接受根治性放疗的患者中有5位在完成放疗后1年内死亡，从而限制了长期随访的可能。基于上述发现，作者认为硬皮病可能不是放疗的绝对禁忌证。
为了减少急性和晚期毒副反应，Delanian等在治疗三名硬皮病患者时，将放疗剂量从65Gy降低至40~45Gy/1.8Gy。但尽管如此，治疗过程仍因出现了致死性出血性肺泡炎、硬皮病肺部受累、股动脉血栓形成及皮肤坏死，而使治疗变得复杂。作者的结论是，应当减少放疗剂量及靶区体积以降低毒性反应的发生率，降低分次剂量可能使患者进一步获益，因为已有的研究发现分次剂量与晚期毒性反应有关。
在决定哪些乳腺癌患者更适合做乳腺肿块切除术及放疗时，治疗完成后的美观程度是一个重要的考量因素。据报道，57%~88%接受保乳治疗的患者，都对治疗后的美观程度表示满意。全乳放疗后可能出现的其他晚期不良反应，诸如：肋骨骨折、放射性肺炎、臂丛神经损伤及淋巴水肿，也鲜有报道。但如果那些CVD患者在完成照射后出现严重的组织纤维化或晚期不良反应的发生率较高，那么这组患者选择保乳治疗就是弊大于益的选择。Ransom等首次发表了硬皮病患者放疗后出现明显的组织纤维化和肩膀僵硬的病例报道，之后，Fleck等也报道了3例CVD患者放疗后出现了极其严重的不良反应，Robertson等随后也发表了一篇关于2例CVD患者放疗后因组织纤维化而完全没有达到理想美观效果的病例报道，其中1例RA患者在放疗后11个月仍需再次进行单纯乳房切除术，另1例硬皮病患者出现了新的症状，包括食管及胸肌的纤维化，最终导致左臂活动范围明显受限。所以作者指出，所有硬皮病的患者都应避免进行放射治疗。同样，Mayr等报道了1例混合结缔组织病的患者接受放疗后出现了严重的不良反应，导致美容效果不佳。基于这些发现，一部分肿瘤学家不建议CVD患者接受保乳治疗。
即使现在先进的放疗技术降低了正常组织的受照射剂量，但CVD患者放疗后仍存在很多严重的不良反应。Hernandez等报道了在RA、干燥综合征及Ⅳ期原发性胆汁性肝硬化的女性患者中，接受全乳照射后出现了严重的放射性皮炎及肺炎，这些患者都运用了3D-CRT、IMRT等放疗技术。这说明即使在现代精确放疗技术条件下，CVD患者的放射毒性反应发生率仍要高于一般患者。
迄今为止，只有Chen等发表了一篇36例CVD患者进行保乳治疗的病例匹配对照研究。相较于之前的研究，Chen还纳入了1例在放疗期间CVD疾病仍处于活动期的患者，中位随访时间为12.5年，与之前的研究结果相似，CVD患者与对照组在急性毒性反应方面并无显著差异（14% vs 8%，P=0.40），但是CVD患者有着更多的晚期毒性反应风险（17% vs 3%，P=0.0095）。在CVD患者亚组分析中，只有硬皮病在预测晚期不良反应上是有统计学意义的（75% vs 0%，P=0.000 52），当然，这个研究还是受限于样本量较小。该研究再次阐明，硬皮病患者更加容易出现电离辐射诱发的晚期毒性，因此没有达到保乳治疗美观的目的。
现在已经提出了许多病理生理机制来解释CVD患者晚期毒性的增加。有人推测，CVD可能会加重放疗引起的微血管损伤，然而Ross等的研究并未发现糖尿病、高血压、症状性动脉粥样硬化等会引起血管病变的病症有增加晚期毒副反应的风险。对正常组织修复的干扰也被认为是CVD增加毒性反应的机制；此外，目前已经有了放射线会导致血管内皮细胞损伤的假说，而内皮细胞的损伤导致了血管基底膜的暴露，释放了相关的炎性因子，随后产生了针对基底膜自身的抗体，最终导致受照组织产生炎症反应。细胞因子的产生和释放导致了成纤维细胞增殖和胶原合成，最终导致组织纤维化。最近有项体外研究支持了这个假说，在受辐照的细胞中，转化生长因子β和巨噬细胞源性成纤维细胞生长因子的产生均有增加。转化生长因子β的释放可导致胶原基因转录的增加，最终导致组织纤维化。