第三节　肿瘤病因及发病机制

肿瘤的病因非常复杂，常常是一种致癌因素可诱发多种肿瘤，而一种肿瘤又可能有多种病因。现在普遍认为，绝大多数肿瘤是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的。“环境因素”是指诸如香烟、膳食成分、环境污染物、药物、辐射和感染原等（即化学因素、生物因素、物理因素）。肿瘤分布的地理差异、移民流行病学、动物致癌实验以及人类细胞体外恶性转化实验结果都支持环境因素是大多数肿瘤的病因。然而，同样暴露于特定的环境，有些人患肿瘤，而另一些人却能活过正常寿命期，提示个体自身因素如遗传特性、年龄、性别、免疫和营养状况等，在肿瘤的发生中起重要作用。

20世纪以来，通过流行病学、高发区和职业癌的研究，为寻找和确定肿瘤病因提供了大量可靠的线索和依据。其中比较重要的有：

（一）吸烟

有关肺癌的病因已有很多研究。吸烟与肺癌的关系已经被大量事实证明。吸烟是肺癌公认的病因，但吸烟者患肺癌的比例低于20%。吸烟不但可以导致肺癌，而且和口腔癌、下咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌以及心脑血管疾病的发生相关。

（二）放射线和紫外光

暴露于自然界或工业、医学及其他来源的电离辐射可引起各种癌症，包括白血病、乳腺癌和甲状腺癌。骨、造血系统、肺等是对放射线敏感的器官。

太阳光是紫外线辐射的主要来源，长期的紫外光照射可以引起皮肤癌，尤其是高度暴露的白种人人群。

（三）化学致癌物

许多化合物具有致癌性。例如香烟中含有的苯并芘就具有强烈的致癌作用，可以引起皮肤癌和肺癌。黄曲霉污染食品产生的黄曲霉毒素可能引发肝癌。砷可引起皮肤癌、肺癌和肝癌。目前公认的化学致癌物还有石棉、铬、镍、煤焦油、芥子气、矿物油、二氯甲醚等。

目前认为，对人类总的癌症风险而言，最重要的化学致癌物是香烟中的许多致癌成分。其他的化学致癌物主要是燃烧和有机合成产物、某些食物成分、微生物污染产物或食品制备过程产生的物质。此外，人体本身的某些生理和病理过程如炎症、氧化应激反应、营养和激素失衡以及反复的组织损伤等，也可产生致癌的化学物质如氧自由基等。据估计，在环境因素引起的人类癌症中，化学致癌因素占主要地位。

（四）微生物感染

虽然大多数肿瘤是不能传染的，但业已明确某些RNA病毒如人T细胞白血病病毒-1（HTLV-1）和HTLV-2病毒可以引起白血病、淋巴瘤等;某些DNA病毒如乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）、EB病毒、高危险型的人乳头瘤病毒（HPV）分别可导致肝癌、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌、Hodgkin氏淋巴瘤和宫颈癌等。较近的资料还表明幽门螺杆菌（H.pylori，Hp）也有致癌性，与胃淋巴瘤的发生有关。目前至少有8种病毒已被证明与人的一些肿瘤相关，虽然其相关性的确定程度不同。其他致癌的生物因素包括一些细菌和寄生虫。

（五）慢性疾病

不少资料说明，在慢性瘢痕的基础上易发癌症。如幽门螺杆菌感染引起的胃黏膜慢性炎症是胃癌发生的基础。皮肤长期不愈的慢性溃疡可能发生癌变。肺结核的瘢痕可发生“瘢痕癌”;在我国西北地区常将由于热炕烧伤瘢痕引起的皮肤癌称为“炕癌”，血吸虫病高发区大肠癌也多，这可能也是慢性感染的结果。

（六）营养因素

营养与癌也有密切关系。据估计在全部的癌症中有1/3是由于营养因素造成的。维生素A和它的类似物（通称维甲类）与上皮分化有关。食物中如缺少维甲类，实验动物对致癌物质的敏感性增强。如补充天然维甲类，实验动物的皮肤、子宫、胃、气管、支气管的上皮组织均有预防化学致癌的能力。维甲类能抑制正常细胞因受辐射、化学致癌物或病毒引起的细胞转化过程，能抑制由化学致癌物诱导的大鼠移行细胞癌和鳞状细胞癌。在组织培养中，加入维甲类可以使上皮的鳞状化生消失，抑制某些肿瘤细胞生长。进一步研究证明维甲类能作为抗氧化剂直接抑制一些致癌物的致癌作用和抑制某些致癌物与DNA的结合，拮抗促癌物的作用，因之可直接干扰癌变过程。此外，维甲类对控制许多上皮组织的正常分化和生长是必不可少的，对基因表达有调控作用，并对机体免疫系统有作用。在美国纽约和芝加哥开展的大规模前瞻性人群观察的结果也说明：食物中天然维甲类β-胡萝卜素的摄入量与十几年后几种癌的发生呈负相关，而其中最突出的是肺癌。另一令人瞩目的是大肠癌与脂肪类膳食的关系。已证明过多的热量和肥胖会导致乳腺癌、大肠癌、胰腺癌的发生率增高。

（七）免疫抑制

器官移植长期需要应用免疫抑制剂的患者癌症发病率明显高于一般人群。艾滋病患者容易发生多发血管肉瘤（Kaposi氏肉瘤）和淋巴瘤。各种疾病需要长期应用免疫抑制时应当小心衡量可能带来的危害。

（八）遗传因素

大多数人类肿瘤是环境因素引起的。然而，同样暴露于特定致癌物，有些人发病而其他人则不发病。此外，有些肿瘤具有明显的家族聚集现象。这些事实提示，肿瘤的发生还与个人的遗传因素有关。目前认为，环境因素是肿瘤发生的始动因素，而个人的遗传特征决定肿瘤的易感性。

目前医学和其他生物科学对癌症研究最热门也是最令人鼓舞的课题是基因研究。与癌发生有关基因异常包括抑癌基因的变异或丢失，或癌基因的激活。引起这些变异的原因很复杂，包括病毒癌基因插入，化学和物理因素引起基因突变和结构损伤。这些改变有的可以遗传，使携带者易患癌症。

迄今，和遗传病有关的癌症的染色体异常和基因缺陷大部已经阐明。但是这些与肿瘤易感相关的遗传病十分罕见，由这些遗传病所引起的癌症只占全部癌症的5%～10%，90%以上常见的肿瘤患者没有这些遗传学改变。大多数常见肿瘤的遗传易感因素是什么？这个问题至今还不清楚。随着人类基因组计划的初步完成，单核苷酸多态与疾病易感性的关系已引起广泛的重视。人类基因组计划研究结果证明，不同个体的基因99.9%是一样的，但在序列上有极小（0.1%）的遗传差异，其中主要是单核苷酸多态。单核苷酸多态是指在人群中出现的频率≥1%的核苷酸突变。正是这0.1%的遗传差异赋予每个人特有的表型、对疾病（肿瘤）的易感性和对治疗（化疗和放射治疗）反应的差别。

通过对高度易感性的遗传性癌综合征的研究，已经鉴定出一些“癌变通路”基因，而这些基因的改变也常见于非遗传的散发性肿瘤，这使得我们对肿瘤的发生和发展机制有了实质性的认识。一些预测特定肿瘤风险的基因检测已成为医疗保健的重要部分。对基因-环境相互作用以及癌变通路以外的基因变异与肿瘤易感性的研究，有助于从更大的范围来认识肿瘤发生的相关过程，有助于鉴别环境危险因素和制定高风险人群的预防对策。

（梁贵文）