晚期乳腺癌治疗选择：内分泌联合CDK4/6抑制剂还是化疗
一、概述
初始Ⅳ期和复发转移性乳腺癌通常是不可治愈性疾病，也是乳腺癌发展的后期阶段，但部分患者经过积极、有效的治疗可以延长生存，并改善生活质量。乳腺癌治疗已经进入了分子分型指导下的分类治疗时代，不管是早期乳腺癌辅助治疗，还是晚期解救治疗，都需要依据肿瘤组织激素受体和HER-2表达等免疫组化结果将乳腺癌进行分类，应针对乳腺癌不同亚型选择最合适的治疗方案，尤其是术后辅助化疗策略。对于晚期乳腺癌的治疗选择，同样需要了解复发转移肿瘤的生物学特征，还要考虑患者的其他因素，如转移灶临床特征、年龄、体能状况、继往治疗、基础疾病、经济状况和患者意愿等。
近年来，由于乳腺癌治疗的理念更新和治疗策略不断改进，尤其是乳腺癌内分泌治疗和各类新型靶向治疗药物层出不穷，晚期乳腺癌整体的治疗疗效、生存期和生活质量得到显著改善，晚期乳腺癌的治疗过程和疾病转归表现出慢性疾病的特征。乳腺癌和一些其他恶性肿瘤一样逐渐成为一种慢性疾病。早在2011年，美国圣安东尼奥乳腺癌年会上首次提出了晚期乳腺癌是“慢性病”的理念，并制定了首部晚期乳腺癌国际专家共识（ABC1），至2017年11月在葡萄牙里斯本举行的第4届晚期乳腺癌国际共识大会，公布了第三版ESOESMO晚期乳腺癌国际共识指南（ABC3）（Annals of Oncology 2017；28：16～33），指南更新讨论的要点包括：一般推荐、HER2阳性晚期乳腺癌、ER阳性/HER2阴性（luminal）晚期乳腺癌、三阴性晚期乳腺癌、支持和姑息治疗等，这是基于全球乳腺肿瘤专家对晚期乳腺癌长期不懈的努力探索，如国内外学者逐渐提出的“一线联合+维持”治疗策略、晚期乳腺癌治疗真实世界数据研究、新的抗肿瘤作用机制探索（PARP、CDK4/6、mTOR、HDAC、Checkpiont等通路抑制剂）、新药的突破性研究进展、各类药物耐药性及耐药机制探索等。国内专家也在维持治疗和节拍化疗方面做了广泛探索与研究，尽管维持治疗的具体策略还存在诸多争议，如选择合适的患者、维持方案、剂量调整、毒副作用控制等，但也在2018年形成了首部“中国晚期乳腺癌维持治疗专家共识”。
激素受体阳性晚期乳腺癌是一类进展相对缓慢、预后良好的类型，其复发转移部位大多以非内脏转移为主，表现为骨骼、区域淋巴结或局部的软组织等，除了肿瘤生长缓慢、肿瘤局限和症状相对轻等特点外，转移灶肿瘤组织活检后的分子表达情况，当然大多仍然为雌孕激素受体表达和Ki67指数低。不过临床上也有部分患者存在高度异质性，并随着经治情况复杂，而表现为转移灶肿瘤组织活检后的甾体激素受体低表达或丢失、Ki67指数增高（大于30%）。因此，复发转移乳腺癌初诊时，应该重视治疗前的全面评估，特别是对转移灶需要进行活检，了解转移灶的肿瘤分子分型（分子标记情况），其主要目的有：一是通过免疫组化明确转移灶是否来自乳腺癌，或者是第二原发肿瘤，因为在一些较长DFS的患者中，确实存在一些患者实际是第二原发肿瘤，而非乳腺癌转移；二是比较转移灶与原发灶各类受体的表达情况是否改变，为后续治疗策略提供依据，现有大量临床研究数据提示，与乳腺癌原发灶比较，有将近一半的肿瘤转移灶分子标记有所改变，除了分子类型改变外，腔型乳腺癌往往存在雌孕激素受体表达水平降低，甚至丢失，提示其可能对内分泌治疗产生抵抗。临床上比较常见的情况是ER低表达伴随PR阴性或者ER和PR均表达阴性，一些医生会将这类患者定为三阴性乳腺癌，我们认为称其“三阴性样”比较合适，因为这类转移灶尽管呈现为受体表达阴性，但是其Ki67往往也呈现相对低表达（30%左右），明显不同于真正的三阴性乳腺癌患者。当然，也不排除原发灶的异质性，即原发灶在进行免疫组化检测后的分子分型为腔型乳腺癌（Luminal亚型），因局部存在三阴性或者Her-2阳性成分被漏诊，这类增殖快、预后差的乳腺癌细胞最易出现日后复发转移，因此，造成会转移灶类型改变，这种情况下，其后续的治疗策略应该随之改变。
二、晚期乳腺癌化疗策略
由于大部分激素受体阳性晚期乳腺癌保持原有肿瘤生物学特性（激素受体高表达），短期内肿瘤对患者生命威胁小，肿瘤特征表现为较少涉及内脏、肿瘤低负荷和生长缓慢等特点。临床治疗策略仍以内分泌治疗优先选择，特别是新型雌激素受体下调剂氟维斯群和新型分子靶向药物（CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、HDACs抑制剂等）的临床应用，这种新型内分泌治疗药物和“新型靶向药物基础上加传统内分泌药物”策略未来将使激素受体阳性晚期乳腺癌治疗的PFS超过传统化疗，如Ⅱ期临床研究（FIRST）中，氟维司群500mg单药方案一线治疗的PFS达到2年左右，总生存达到54个月，与Her-2阳性乳腺癌中双靶向治疗（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗）联合多西他赛的总生存一致，而该方案也是当今国际上公认新的一线内分泌治疗标准方案。
对于激素受体阳性晚期乳腺癌的治疗策略，首先是决定化疗和内分泌治疗何者优先，最近的真实世界数据提示，只要治疗方案选择得当，选择内分泌治疗的患者，其疗效不低于化疗的患者，其前提是要有充分的治疗前评估和必要的肿瘤再次活检和重新检测结果，全面了解肿瘤生物学行为及其演变，选择精准治疗方案。符合内分泌治疗敏感特征的患者应该大胆首选内分泌治疗，并根据既往内分泌治疗情况、激素受体表达改变，甚至新一代基因测序（NGS）结果等。
实际上，绝大部分转移性乳腺癌患者最终可能会接受化疗，然而，化疗效果却因人而异，乳腺癌的化疗方案很多，单药药物有紫杉类、蒽环类、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾日布林、卡铂等，联合方案如紫杉醇联合蒽环类、基于蒽环类的联合化疗、基于紫杉类的联合化疗、卡培他滨联合长春他滨、埃博霉素类联合方案等。
紫杉类通常是转移性乳腺癌治疗方案中必不可少的药物。Ghersi在Cochrane乳腺癌集团专业注册、MEDLINE、EMBASE、世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHO ICTRP）和ClinicalTrials.govClinicalTrials.gov上以“晚期乳腺癌“和“化疗”为关键词搜索了28个临床研究，6871例患者，截至2013年2月14日，比较了含紫杉类药物的化疗方案（紫杉类单药或联合方案）与不含紫杉类药物的方案用于转移性乳腺癌的首次或晚期治疗的效果，结果表明接受含紫杉类药物的治疗方案的患者OS获益更多（4477个死亡事件，HR 0.93，95%可信限为0.88～0.99，P=0.02），无病生存时间更长（5122个事件，HR 0.92，95%可信限为0.87～0.97，P=0.002）。也有荟萃分析表明单周紫杉醇方案相较三周方案，患者OS获益更多，且不良反应更少。白蛋白紫杉醇与其他标准紫杉类药物比较，过敏几率显著降低，三周白蛋白紫杉醇方案相较三周溶剂型紫杉醇方案，患者ORR（33%vs19%，P=0.001）、PFS（HR 0.49，P=0.0065）和TTP（HR 0.75，P=0.06）获益更多。白蛋白紫杉醇组严重血液学毒性反应更低，尽管与紫杉醇或者多西他赛相比，三者外周神经疾病的发病率相近。有随机对照试验评估紫杉类药物联合贝伐单抗作为一线治疗转移性乳腺癌方案，与单药化疗方案相比患者PFS和ORR获益更多，但OS获益与否没有结论。
在晚期乳腺癌解救治疗中，对于适合化疗的患者可以选择联合化疗或者单药化疗，联合化疗和单药治疗总体的生存相近，但是，联合化疗的局部控制率、PFS和OS有延长趋势，相对应的毒副反应十分明显。因此，临床实践中常常选择“一线解救+维持治疗”的策略，即给予6个疗程的解救治疗后，选择单药化疗或者内分泌治疗维持治疗直至进展，在现今国内新药上市迟后的背景下，这一策略成为了业内共识。
三、内分泌治疗耐药探索
激素受体（HR）阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌是晚期乳腺癌中最大的群体，在临床治疗策略上应尽可能优先考虑内分泌治疗。正如ASCO及晚期乳腺癌国际共识（ABC）最新指南都推荐，对于HR阳性晚期或转移性乳腺癌（MBC），其标准的一线治疗应首先内分泌治疗，除非患者有危及生命的内脏转移或已存在内分泌耐药现象。晚期乳腺癌内分泌治疗已经经历了一个多世纪，特别是他莫昔芬的问世，开始了TAM辅助内分泌治疗的时代，特别是上个世纪九十年代中叶逐渐上市的第三代芳香化酶抑制剂，使乳腺癌内分泌治疗逐渐成为晚期解救和术后辅助治疗的主要手段之一，并显著改善了乳腺癌患者的生存。在一项多中心、随机、双盲、双模拟对照试验（PO25）中，比较了第三代芳香化酶抑制剂来曲唑对照他莫昔芬作为绝经后乳腺癌一线治疗的疗效。共计916例绝经后晚期乳腺癌入组，中位随访期32个月。907例患者参与疗效的评价，结果，来曲唑（2.5mg/d）治疗组中位TTP为9.4个月，他莫昔芬（20mg/d）组6.0个月，延长57%，P<0.0001；临床疗效（ORR）分别为32%和21%（P<0.0002）。尽管，总生存期两组没有差异（34个月对30个月），但是，来曲唑在研究的前24个月中的生存分析都显著优于他莫昔芬，研究也发现，在后期没有交叉用药的患者中，其中位生存分别为35个月和20个月，来曲唑组较TAM组绝对延长达12个月。
进入本世纪后，绝经后激素受体阳性早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗，逐渐由第三代芳香化酶抑制剂（AI）代替他莫昔芬成为新的标准选择。随后以几个第三代AI为核心的不同辅助内分泌治疗模式被系统研究，并广泛接受，使得乳腺癌内分泌治疗进入了AI时代（辅助内分泌治疗和晚期解救治疗）。其中晚期解救治疗使得绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者的一线PFS达到8～11个月，而且毒副反应发生率和程度均相比化疗显著降低，逐渐形成了激素受体阳性晚期乳腺癌解救治疗策略中内分泌优先原则。但是，由于近年来乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗的新标准是第三代芳香化酶抑制剂，因此，患者一旦复发转移，其一线治疗策略无奈只有选择另一个芳香化酶抑制剂或者他莫昔芬（SERMs类制剂），且一线内分泌治疗的PFS近为3至4个月，这一结果在BOLERO-2研究中被得到证实。
但是，近年来，随着新型雌激素受体下调剂氟维斯群的诞生和临床应用，激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌解救治疗的疗效得到了显著提高，尽管最早的研究是比较了氟维斯群250mg和阿那曲唑的疗效与安全性，两者并无显著差别，但是一旦氟维斯群选择了高剂量组，即500mg（负荷剂量方案），其疗效显著提高，而毒性并未增加，这是来自国际CONFIRM研究和中国CONFIRM研究的结果，发现增加氟维斯群剂量到500mg，患者的PFS达到了6.5个月，相比标准剂量组（250mg）5.5个月绝对提高了1个月，在中国CONFIRM研究中还发现，对于绝经后经过AI治疗进展的患者，氟维斯群500mg的获益更加明显。使得氟维斯群500mg近几年已经成为AI进展后的标准治疗方案（一线或者二线治疗）。
在一线治疗的探索中，英国Robertson教授发起的FIRST研究首次证实了氟维斯群500mg在激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗中的地位，该研究是一项Ⅱ期临床研究，比较阿那曲唑和氟维斯群500mg在绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗中疗效和安全性，其主要研究终点是有效率，次要研究终点是PFS。研究发现，尽管主要研究终点有效率两组并无显著差别，但是次要研究终点PFS则在氟维斯群500mg组显著提高，达到了23.4个月，较阿那曲唑组13.1个月绝对提高10个月，其中位总生存时间甚至达到了54.1个月，与HER-2阳性晚期乳腺癌双靶向联合多西他赛的总生存接近。其Ⅲ期临床研究FALCON进一步证实了氟维斯群500mg在绝经后激素受体阳性乳腺癌一线治疗的地位，研究的主要终点是PFS，结果发现氟维斯群500mg较阿那曲唑显著改善无进展生存期，分别为16.6个月和13.8个月，PFS绝对提高了2.8个月（HR 0.797，95%可信区间0.637～0.999，P=0.0486）。并发现在非内脏转移患者中获益更加明显。奠定了氟维斯群500mg在其晚期一线内分泌治疗中的地位。
近年来，随着乳腺癌内分泌治疗的广泛应用，乳腺癌对内分泌耐药现象普遍存在，其相关机制复杂，在内分泌治疗方案选择上，临床医生相当困惑。早期的探索性研究有mTOR抑制剂逆转内分泌耐药，也证实了新型mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus，EVE）在逆转内分泌耐药中的作用。BOLERO-2是一项全球多中心、Ⅲ期、随机、双盲临床研究，比较依维莫司（10mg/d）联合依西美坦（25mg/d）与安慰剂联合依西美坦在治疗绝经后激素受体阳性、非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后发生复发或进展的乳腺癌患者中的疗效，并评估依维莫司在治疗已发生内脏转移的绝经后HR+HER2-乳腺癌患者方面的有效性和安全性，因为在其纳入的患者中有56%的患者发生了内脏转移。结果显示，联合组（EXE+EVE）较单药EXE组PFS绝对提高一倍，从依西美坦组3.2个月提高到了7.8个月（HR=0.45，P<0.0001），独立中心评估的结果分别为4.1个月对11.0个月（HR=0.38，P<0.0001）。其内脏转移患者的亚组分析结果在线发表于Eur J Cancer（2013年），分析结果表明，发生内脏转移的患者中（n=406），依西美坦单独使用与联合组分别为2.8个月和6.8个月；无转移的患者中（n=318），分别为4.2个月和9.9个月。由此开启了内分泌耐药逆转的探索与研究。
随着人们对内分泌耐药相关信号通路认识的不断深入和相关靶向药物的相继问世，激素受体阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌正进入“内分泌+”靶向治疗时代，靶向治疗和内分泌治疗的结合使患者的疾病进展得到了更好的控制。但是，在靶向治疗时代，应如何优化内分泌治疗选择、合适安排顺序与方案组成等成为了临床新的课题。
自从FDA于2013年4月批准辉瑞制药有限公司（Pfizer）研发的选择性CDK4/6抑制剂（palbociclib）用于治疗晚期或转移性雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌，作为FDA突破性疗法的认定，CDK4/6抑制剂一度成为了抗肿瘤药物明星。palbociclib是全球首个获准上市的CDK4/6抑制剂，适用于ER+/HER2-的晚期乳腺癌绝经后女性患者，与来曲唑（Letrozole）联合使用作为一线内分泌治疗。除了辉瑞公司的palbociclib外，还有诺华公司的Ribociclib和礼来公司的CDK4/6抑制剂abemaciclib等也相继报告了相应的亮丽临床研究数据。它们已经改变了目前晚期乳腺癌一、二线内分泌治疗的策略。
四、以CDK4/6抑制剂为代表的“内分泌+”时代
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）在调节细胞周期进程中发挥着关键性作用。恶性肿瘤生物学中的一个标志性特征是肿瘤细胞的生长失控，而CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，在许多癌症中，CDK4/6过度活跃导致细胞增殖失控。近年来，通过靶向抑制CDK4/6通路活性已成为抗肿瘤新药研发的一大热点。其特点是既能逆转内分泌耐药（二线治疗中显著延长PFS），在一线治疗中的作用更加突出，其绝对延长一线PFS长达10个月以上，而以往A作为I常规一线内分泌治疗的PFS仅8至11个月。激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗经历了AI时代和近年来的氟维斯群500mg时代。第三代芳香化酶抑制剂时代经历了20余年的时间，期间，由于三苯氧胺被逐渐广泛应用于早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗，这类患者复发转移以后的一线内分泌治疗方案长期是三种类型的AI，其大致的PFS大概8至11个月。甚至，在第三代芳香化酶抑制剂被应用于早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗后复发转移的患者，仍然无奈选择另一类AI，但是其实际的PFS只有3至4个月。
这里指的二线内分泌治疗概念除了传统的晚期二线治疗外，还包括既往以AI作为辅助内分泌治疗期间或者停药后一年内复发转移的患者，当然这里还包含了一些所谓原发内分泌耐药的患者，即辅助内分泌治疗2年内复发转移的患者。而传统的二线内分泌治疗对象是以AI作为一线治疗后进展的患者，当然也包含了原发内分泌治疗耐药的患者，这些患者的特征是AI作为一线治疗的PFS不足6个月（因为Meta分析已经证实，对于内分泌治疗敏感型的晚期乳腺癌患者，一线平均PFS应该在8至11个月）。内分泌治疗原发和继发耐药的定义是晚期乳腺癌国际共识（ABC）一直强调的概念，旨在统一内分泌治疗临床研究入组的标准，主要来源于BOLERO-2（依维莫司）和CONFIRM（氟维斯群）研究设计的启发。这一概念的意义在于后续系列的一、二线“内分泌治疗+”临床研究结果有非常高的一致性和相对可比性。在临床治疗中也有现实的指导作用，但是不一定完全拘泥于这些所谓的耐药定义。
现今“内分泌治疗+”主要的二线内分泌治疗研究有BOLERO-2、CONFIRM、PALOMA-3、MONARCH-2、PrECOG 0102、MONALEESA-3等，由于国内上述内分泌靶向药物都没有正式上市，因此，二线的内分泌治疗的标准是氟维斯群500mg，当然作为双口服药物方案的“依西美坦+依维莫司”也是可选的方案，这一口服药物在国内Off-lable自费使用已较为普遍，有相应的指南和会议为临床医生提供用药安全和毒性管理信息。但是，一旦国内CDK4/6抑制剂等新药药物的上市，二线内分泌治疗的选择将更加有余地。
“内分泌治疗+”在二线内分泌治疗研究中取得显著延长患者PFS后（10至15个月），很快就有非常亮丽的一线研究结果，主要来自PALOMA-1、PALOMA-2关于比较palbociclib联合来曲唑（P+L）与来曲唑单药一线治疗ER阳性/HER2阴性绝经后晚期乳腺癌的疗效与安全性。其中PALOMA-1是第一项Ⅱ期、非盲、随机临床研究，结果证实P+L联合治疗较单药来曲唑显著改善中位PFS期（20.2个月和10.2个月），PFS绝对提高了10个月，且安全良好，也使palbociclib作为首个CDK4/6抑制剂被美国食品与药物管理局（FDA）加速批准上市。紧接着PALOMA-2作为Ⅲ期临床研究达到了完全一致的结果，PFS从14.5个月提高到了24.8个月，同样绝对提高了10个月以上。此后，其他两个CDK4/6抑制剂联合来曲唑或者其他内分泌药物的一线研究结果也十分相似，如MONALEESA-2、MONARCH-3和MONALEESA-7等研究。
CDK4/6抑制剂联合来曲唑或者其他内分泌药物的一线研究结果中，除了PFS改善特别显著外，肿瘤控制也非常满意，肿瘤的有效率（RR）在50%以上，肿瘤临床获益率（CR+PR+SD）达到70%～80%，而且，即使是对照组的单药内分泌治疗药物（来曲唑等），其有效率也达到40%上下，PFS在10至15个月之间，已经远远超过了以往一线内分泌治疗的疗效。这是建立人们对激素受体阳性晚期乳腺癌生物学特性认识的深入以及内分泌耐药机制探索，特别是又因此诞生了晚期乳腺癌诊治国际共识（ABC），指导临床治疗和临床研究设计，如转移灶重新活检和分子分型的再确认、转移肿瘤特征（生长速度、肿瘤负荷、转移部位与数目、内脏转移与内脏危象）、内分泌继发与原发耐药、晚期解救治疗的策略（选择化疗还是内分泌治疗）等。最近的晚期乳腺癌真是数据研究数据同样证实，只要依据ABC指南合理选择晚期乳腺癌解救治疗策略，不管是化疗还是内分泌治疗，疗效均会达到最佳，甚至内分泌治疗的PFS远超过了化疗。
五、小结
激素受体阳性晚期乳腺癌的临床治疗策略是对转移灶活检重新确认受体表达情况，对于转移灶受体仍然表达、DFS大于2年、以骨软组织转移或者无症状内脏转移等应该以内分泌治疗优先的原则。相反，肿瘤生长快、有症状内脏转移（内脏危象）或存在内分泌耐药等，解救治疗应该选择化疗，甚至联合化疗。但是，由于CDK4/6抑制剂等“内分泌+”策略在晚期乳腺癌一、二线解救治疗出色的肿瘤控制率（有效率）、大幅度改善PFS和相对低的毒副反应，一些以往选择化疗解救的晚期乳腺癌患者可以选择新型靶向药物为基础的内分泌治疗手段，使生存和生活质量双双获益。
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