食管癌放疗进展
全球食管癌发病率占所有癌症的第8位，年新发病例大约46万，死亡率占第6位，年死亡病例大约40万。中国食管癌尤其高发，病例数占全球的一半左右［1］。
食管癌有明显的地域性。全球80%病例来自欠发达国家，而且，这些高发国家的病理类型都以食管鳞癌为主。美国和西欧等发达国家食管癌发病率低，而且，这些低发区的食管腺癌发病率逐年增加，占食管癌的一半以上［2］。从发病原因和基因特点来说，食管鳞癌和腺癌是两种不同疾病，但手术放疗化疗等传统治疗手段在这两个病理类型食管癌上的治疗方法基本相似，预后也相同。但是，即使是相同病理类型食管癌患者，不同地区的疗效却有所不同。东亚地区的黄种人中，食管癌高发、鳞癌为主，预后略好。其中日本食管癌患者5年生存率为36%，韩国31%，中国30%。而美国为低发国家，生存率相对较低，20%［3］。不同地区或人种的疗效差别，可能是由于基因突变谱不同所致。即使都是食管鳞癌，中国或越南人的P53、NFE2L2和EP300突变率明显高于美国的白人，而KRTP9-1、LRFN5和MAP2基因的突变率却低于美国白人［4］。如果按照美国癌症和肿瘤基因图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的分型，东亚人多是NFE2L2信号通路为特点的ESCC1型，而东欧和南美患者多是ESCC2型，美国和加拿大病人则多属于ESCC3型［5］。
近年来，食管癌的基因谱和治疗手段取得进展，但传统的放疗或放疗参与的综合治疗仍然是食管癌的主要治疗方法之一。这里对食管癌的放疗相关的治疗现状和进展进行简要综述。
一、局部晚期食管癌的同期放化疗
同期放化疗仍然是局部晚期食管癌的非手术治疗的首选方法。标准的放疗技术是：三维适性放疗（3DCRT）或调强放疗（IMRT）技术（尽可能采用IMRT技术），常规分割，1.8～2.0Gy/Fx，总剂量为50～50.4Gy，在国内往往给予60～70Gy。同期化疗方案包括：DDP+5FU，FOLFOX，紫杉醇+DDP/卡铂/Fu，等。如果患者无法耐受化疗，可以考虑单纯放疗，常规分割，60～70Gy/30～35Fx。
（一）放疗靶区和放疗技术
食管癌根治性放化疗时的靶区现在主要有两种方法：累及野照射（Involved Field Irradiation，IFI；或称Selected Lymph Lodes Irradiation）和淋巴结预防照射（Elective Nodal Irradiation，ENI）。复旦大学附属肿瘤医院在2003年首次前瞻性设计和验证了食管癌的IFI照射方法［6］。该方法是GTV为食管原发灶+转移淋巴结；CTV是在GTV上下各勾画3cm正常食管，PTV是CTV各个方向外扩1cm。该研究发现，IFI照射后主要失败原因是照射野内复发和远处转移，照射野外的区域淋巴结复发仅为8%，而且3年生存也比较高，41%。此后美国的RTOG0113和英国的SCOPE1等研究也采用类似的IFI照射技术［7、8］。ENI照射目前还没有统一方法。有的预防整个区域淋巴结（UICC 6th定义），大致包括双侧锁骨上全纵隔和胃左淋巴结区；有的仅仅是原发灶附近淋巴结的有限预防，例如，RTOG0436就采用的是颈段食管癌预防双侧锁骨上淋巴结区，下胸段食管癌预防腹腔干淋巴结区［9］。多数前瞻性研究和回顾性研究认为，IFI与ENI的疗效基本相似［10］。
IMRT技术同3DCRT技术相比，剂量学研究显示，能有更好的靶区适形性和减少心肺等正常组织的剂量。在多个回顾性研究中显示IMRT的疗效更好和副反应更小。MD Anderson肿瘤中心回顾性分析676例术前放疗的食管癌，采用IMRT技术患者的心脏死亡率明显下降，中位生存时间也从3DCRT的25个月提高到43个月［11］。中国台湾的大数据分析发现，根治性放化疗的食管癌患者中，IMRT者5年生存率是3DCRT的2倍多［12］。当然也有报道IMRT与3DCRT者的疗效相似［13］。但到目前为止，还没有前瞻性研究的报道。由此可见，对食管癌的根治性或术前放化疗而言，尽可能选择对靶区适形性更好、正常组织剂量更少的放疗技术。
质子放疗，理论上来说，比光子的3DCRT/IMRT放疗有更好的适形性和减少正常组织受照射剂量。但是，由于呼吸和心脏搏动导致肿瘤的运动和膈肌等脏器的不确定性阻挡，导致了质子治疗食管癌，尤其是下段食管癌的效果不确定性。目前质子治疗食管癌的临床报道不多，都是回顾性。2010年日本报道了51例食管癌质子放疗结果。其中33例是先x线照射中位46Gy后再质子加量中位36GyE，总剂量80GyE（范围：70～90GyE）；18例接受单纯质子放疗中位79GyE（范围：62～98GyE）；所有患者均未化疗［14］。51例患者的5年局控率和生存率分别为38%和21%。最近日本报道的40例质子放疗联合化疗的结果显示，预防野照射40～50GyE后缩野加量到60GyE，3年OS70%，2年局部区域控制率为66%，没有3级以上心肺损伤［15］。总之，质子治疗食管癌的疗效和安全性还有待更多的数据，尤其是前瞻性的随机对照研究的数据才能确定。
（二）同期放化疗时的化疗方案
RTOG8501确定的根治性同期放化疗时的化疗方案是DDP+5FU，一直作为标准方案应用至今。2014年欧洲的Ⅲ期多中心研究发现，食管癌（鳞癌占85%）根治性放化疗时，FOLFOX方案与PF方案，两者的总生存率和无进展生存率完全一样［16］。目前临床上食管癌同期放化疗时，常用的另外一个药物是紫杉醇。紫杉醇（TPX）有放射增敏作用，对食管癌也有较高有效率。但术前同期放化疗的研究中，紫杉醇剂量略有不同、联合方案稍有差异，但pCR均在22%～53%之间，普遍高于传统PF方案的有效率。但是，美国多家肿瘤中心的回顾性比较显示，术前同期放化疗时采用紫杉醇方案同PF方案相比，病理CR率和生存率都相似（表1），根治性放化疗时，国内的多个回顾性研究中，结果不一。2018年ASTRO和CSCO会议上，复旦大学附属肿瘤医院陈贇等报道了，436例局部晚期食管鳞癌根治性同期放化疗的多中心随机分组试验，放疗均为61.2Gy/34FX，化疗随机分为PF方案和TF（紫杉醇+5FU）方案。结果发现，两组的3年生存率完全相同。所以，局部晚期食管癌的同期放化疗时，化疗方案可以采用传统的PF方案，也可以采用FOLFOX方案和紫杉醇为基础的方案（表2）。
二、可手术患者的术前同期放化疗
对可手术的局部晚期食管癌，术前同期放化疗是标准治疗手段。术前放化疗的照射野多采用累及野（IFI）技术，常规分割，剂量为41.4～50.4Gy。化疗可采用紫杉醇+卡铂（周方案）和DDP+5-Fu（月方案）等，放化疗后约1～2个月再手术［21］。多数研究显示，对食管鳞癌来说，术前放化疗优于术前化疗；相对早期（T1-2N0M0）患者术前同期放化疗获益不多，可能单纯手术就足够［22］。
三、可手术食管癌患者保留食管的探索
放化疗后再手术治疗是欧美等西方国家可手术食管癌的标准治疗方案。过多的治疗（放疗、化疗和手术）对患者产生的毒副反应，以及食管切除后对患者生活质量的影响是显而易见。对放化疗后肿瘤已经控制好的患者，进行一个避免手术保留食管的个体化治疗是现在一个重要方向。
法国的FFCD 9102研究者［23］，将可手术的444例T3N0-1M0食管癌患者进行术前放化疗，手术前用胃镜直视下肿瘤的缩小情况来评估，认为肿瘤缩小30%以上（有效）者（259例）进行随机分组，一组进行食管癌根治术，一组继续完成放化疗而不手术。结果发现，手术组和非手术组总生存率完全相同。也就是说，这些病例中，58%（259/444）可以保留食管，而获得根治手术后相同的疗效。Markar等回顾了欧洲30个中心的920例可手术食管癌患者，一组540例是放化疗后均进行手术，一组380例是放化疗后进行临床评估，CR者随访，残留者（234例）或随访中复发者（74例）在进行挽救性手术。结果发现，两组的最后生存率完全相同。这也就是说，有20%（72/380）的患者可以保留食管避免了手术［24］。
RTOG0246就是这样一个保留食管的尝试性前瞻性Ⅱ期临床研究［25］。41例可手术食管癌患者，化疗后再放化疗（放疗50.4Gy），36例完成了放化疗的患者进行临床评估，15例临床CR，随访；21例非CR者进行挽救性手术，也就是说有50%（20/41）保留了食管。5年和7年生存率分别为37%和32%。同CROSS等研究中放化疗后手术患者的疗效相当。因此，基因这些研究，在2018年NCCN指南中规定，术前放化疗后临床评估，CR者可以随访，也可以手术。也就是基本认为，放化疗后CR者手术与否疗效相似。
现在主要争议的问题是，如何在手术之前准确评估出放化疗后有效（pCR）的患者。目前常用的评估方法包括食管钡餐、CT、MRI、EUS、PET、胃镜和活检等，哪种方法最优？存在争议。多数研究显示，PET和胃镜活检是比较理想和常用的方法，这里主要讨论一下放疗期间或放疗结束时立即PET检查预测pCR、预后和决定是否保留食管（手术）的个体化中作用。
Monjazeb等［26］回顾性分析了163例放化疗后进行了PET评估的食管癌患者，其中75例进行了食管手术根治术，而88例没有手术。作者分析发现，放化疗后PET检查的SUV≤3的患者，手术与不手术，疗效相同。但SUV>3的患者，手术患者的疗效优于非手术患者。这研究证明，在放疗结束时如果PET检查确定肿瘤消退的（SUV≤3）就不需要手术了，如果不消退的（SUV>3）则需要补救手术治疗。也就是说，放化疗后PET检查能确定肿瘤是否残留、是否需挽救性手术。但也有些研究得出相反结论。
1.放疗期间PET结果与术后病理的pCR
Heijl等对100例术前放化疗（41.4Gy/23Fx）的食管癌患者，治疗前和放疗后14天分别进行PET检查。SUV下降0%作为一个cutoff值，PET对病理pCR率的预测敏感性91%，特异性50%。认为PET能很好预测放化疗后的pCR率［27］。但是，2018年报道了来自欧洲的preSANO研究结果［28］。219例食管癌进行放化疗（放疗41.4Gy/23Fx），2周内进行PET评估，4～6周后进行手术。PET阳性的准确性85%，但阴性的准确性仅仅32%，与胃镜下活检（bite on bite）和腔内超声穿刺的预测性相比，显然较差。
2.放疗期间PET对总生存率（OS）的预测
Cuenca等发现在食管癌的同期放化疗早期进行PET检查能很好的预测治疗后的预后。在多因素分析中，放化疗前后PET的SUV值下降情况（ΔSUVmax>50%）与总生存率有明显相关性，PET检查显示有效的患者2年生存率为62%，无效者的生存率只有27%［29］。也有研究发现，放疗后PET的代谢肿瘤体积（metabolic tumour volume，MTV）的增大与1年失败或死亡相关［30，31］。Cremonesi等总结了PET预测pCR以及预测预后的研究，不同研究结论不一。其原因可能是，这些研究多为回顾性和病例数比较少，PET检查的时机也各有不同，采用的PET参数和cutoff值不同［包括：放疗期间PET的SUV绝对值、SUV2（放疗前）—SUV1（放疗后）或其他指标］。
参考文献
1.Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer statistics，2012.CA Cancer J Clin；2015；65：87-108.
2.Gupta B，Kumar N.Worldwide incidence，mortality and time trends for cancer of the oesophagus.Eur J Cancer Prev，2017；26（2）：107-118.
3.Allemani C，Matsuda T，Di Carlo V，et al.Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14（CONCORD-3）：analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries.Lancet，2018；17；391（10125）：1023-1075.
4.Deng J，Chen H，Zhou D，et al.Comparative genomic analysis of esophageal squamous cell carcinoma between Asian and Caucasian patient populations.Nat Commun，2017，16；8（1）：1533.
5.Cancer Genome Atlas Research Network；Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma.Nature，2017；541（7636）：169-175.
6.Zhao KL，Ma JB，Liu G，et al.Three-dimensional conformal radiation therapy for esophageal squamous cell carcinoma：is elective nodal irradiation necessary? Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010；76（2）：446-451.
7.Ajani JA，Winter K，Komaki R，et al.Phase Ⅱ randomized trial of two nonoperative regimens of induction chemotherapy followed by chemoradiation in patients with localized carcinoma of the esophagus：RTOG 0113.J Clin Oncol，2008；26（28）：4551-4556
8.Crosby T，Hurt CN，Falk S，Chemoradiotherapy with or without cetuximab in patients with oesophageal cancer（SCOPE1）：a multicentre，phase 2/3 randomised trial.Lancet Oncol，2013；14（7）：627-637
9.Yamashita H，Okuma K，Wakui R，et al.Details of recurrence sites after elective nodal irradiation（ENI）using 3D-conformal radiotherapy（3D-CRT）combined with chemotherapy for thoracic esophageal squamous cell carcinoma--a retrospective analysis.Radiother Oncol，2011；98（2）：255-260.
10.Li M，Zhang X，Zhao F4，et al.Involved-field radiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma：theory and practice.Radiat Oncol，2016；11：18
11.Lin SH，Wang L，Myles B，et al.Propensity score-based comparison of long-term outcomes with 3-dimensional conformal radiotherapy vs intensity-modulated radiotherapy for esophageal cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012；84：1078-1085
12.Li CC，Chen CY，Chien CR，et al.Comparison of intensitymodulated radiotherapy vs 3-dimensional conformal radiotherapy for patients with non-metastatic esophageal squamous cell carcinoma receiving definitive concurrent chemoradiotherapy：A population-based propensity-scorematched analysis.Medicine，2018；97：22
13.Haefner MF，Lang K，Verma V，et al.Intensity-modulated versus 3-dimensional conformal radiotherapy in the definitive treatment of esophageal cancer：comparison of outcomes and acute toxicity.Radiat Oncol，2017；12：131
14.Mizumoto M，Sugahara S，Nakayama H，et al.Clinical results of proton-beam therapy for locoregionally advanced esophageal cancer.Strahlenther Onkol 2010；186：482-488.
15.Ishikawa H，Hashimoto T，Moriwaki T，et al.Proton beam therapy combined with concurrent chemotherapy for esophageal cancer.Anticancer Res 2015；35：1757-1762.
16.Conroy T，Galais MP，Raoul JL，et al.Definitive chemoradiotherapy with FOLFOX versus fluorouracil and cisplatin in patients with oesophageal cancer（PRODIGE5/ACCORD17）：final results of a randomised，phase 2/3 trial.Lancet Oncol，2014；15（3）：305-314.
17.邓家营，赵快乐.紫杉醇（PTX）在食管癌同期放化疗中的研究进展《复旦学报（医学版）》，2014，41（5）：697-700
18.Honing J，Smit JK，Muijs CT，Burgerhof JG，et al.A comparison of carboplatin and paclitaxel with cisplatinum and 5-fluorouracil in definitive chemoradiation in esophageal cancer patients.Ann Oncol，2014，25：638-643
19.Hu G，Wang Z，Wang Y，et al.Comparison of cisplatinum/paclitaxel with cisplatinum/5-fluorouracil as first-line therapy for nonsurgical locally advanced esophageal squamous cell carcinoma patients.Des Devel Ther，2016；10：2129-2136
20.Chen Y，et al.Final results of Phase 3 study of Comparing Paclitaxel Plus 5-Fluorouracil Versus Cisplatin Plus 5-Fluorouracil in Chemoradiotherapy for Locally Advanced Esophageal Carcinoma（ESO-Shanghai 1）.ASCO，2018，abstract number：4053
21.Hagen P，Hulshof MCCM，Lanschot JJB，et al.Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional Cancer.N Engl J Med，2012
22.Mariette C，Dahan L，Mornex F，et al.Surgery Alone Versus Chemoradiotherapy Followed by Surgery for Stage Ⅰ and ⅡEsophageal Cancer：Final Analysis of Randomized Controlled Phase Ⅲ Trial FFCD 9901.J Clin Oncol，2014
23.Bedenne L，Michel P，Bouch é O，et al.Chemoradiation Followed by Surgery Compared With Chemoradiation Alone in Squamous Cancer of the Esophagus：FFCD 9102.J Clin Oncol，2007，25：1160-1168
24.Markar S，Gronnier C，Duhamel A，et al.Salvage Surgery After Chemoradiotherapy in the Management of Esophageal Cancer：Is It a Viable Therapeutic Option? J Clin Oncol，2015；33（33）：3866-3873.
25.Swisher SG，Moughan J，Komaki RU，et al.Final Results of NRG Oncology RTOG 0246：An Organ Preserving Selective Resection Strategy in Esophageal Cancer Patients Treated with Definitive Chemoradiation.J Thorac Oncol，2017；12（2）：368-374
26.Monjazeb AM，Riedlinger G，Aklilu M，et al.Outcomes of Patients With Esophageal Cancer Staged With［18F］Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography（FDGPET）：Can Postchemoradiotherapy FDG-PET Predict the Utility of Resection? J Clin Oncol 28：4714-4721
27.van Heijl M，Omloo JM，van Berge Henegouwen MI，et al.Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for evaluating early response during neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with potentially curable esophageal cancer.Ann Surg 2011；253：56-63
28.Noordman BJ，Spaander M，Valkema R，et al.Detection of residual disease after neoadjuvant chemoradiotherapy for oesophageal cancer（preSANO）：a prospective multicentre，diagnostic cohort study.Lancet Oncol 2018
29.Cremonesi M，Cristina Garibaldi C，Timmerman R，et al.Interim 18F-FDG-PET/CT during chemo-radiotherapy in the management of oesophageal cancer patients.A systematic review.Radiother Oncol，2017，125（2）：200-212.
30.Cuenca X，Hennequin C，Hindi é E，et al.Evaluation of early response to concomitant chemoradiotherapy by interim 18F-FDG PET/CT imaging in patients with locally advanced oesophageal carcinomas.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2013；40：477-485.
31.Vera P，Dubray B，Palie O，et al.Monitoring tumour response during chemoradiotherapy：a parametric method using FDGPET/CT images in patients with oesophageal cancer.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2014；4：12.