局部晚期食管癌治疗的选择
食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率已跃居我国恶性肿瘤的第3位，死亡率居第4位。对于局部晚期患者，单一手术治疗难以达到满意疗效。根据循证医学原则，把手术、放疗、化疗、靶向治疗及生物治疗等有效方法合理运用进行以手术为主的综合治疗，对局部晚期患者提高疗效有积极作用，并已成为旨在改善预后的有益策略。近年来，多项临床研究对以手术为基础的综合治疗模式进行了探索与评估，但至今尚未形成标准的局部晚期食管癌围手术期治疗规范。目前，术前新辅助化放/化疗在西方国家已作为常规推荐，但由于对治疗中心诊疗水平要求较高，我国开展的较为有限，而对于术后辅助治疗，虽然我国开展较多，但目前尚无高级别循证医学证据支持。本文就目前局部晚期食管癌治疗的主要进展进行阐述，为局部晚期食管癌治疗的选择提供参考。
1 术前新辅助治疗
新辅助治疗可使肿瘤降期、肿瘤活性降低，以利于手术切除，提高手术切除率（R0）和病理完全缓解率（PCR），同时化疗还可消灭潜在微小转移灶，从而提高局控率和总生存。自2009年AJCC/UICC的第7版食管癌TNM分期开始，将淋巴结转移情况根据阳性淋巴结数目分为N1-N3共3个等级。有研究证实淋巴结转移是食管癌患者的独立预后因素，不同数目淋巴结转移患者5年生存率的差异有统计学意义，而多组淋巴结受累的患者即使手术彻底切除也效果不佳。因此，对于淋巴结广泛转移者，手术治疗作为首选治疗却难以达到理想疗效。因此，术前有效的新辅助治疗显得尤为重要。近年来，很多临床研究探索了不同的新辅助治疗模式，从目前研究结果看，术前新辅助放疗未能带来生存获益，已较少应用，而新辅助化疗和同步化放疗则可带来明确的生存获益。
1.1 新辅助放疗
在传统的二维放疗年代，多项随机分组研究对比术前放疗联合手术与单纯手术治疗的疗效，结果均未显示术前放疗组有生存优势。但近期一项基于SEER数据库的回顾性分析显示，采用三维适形放疗，无论是肿瘤特异性生存（CSS）还是总生存（OS），术前放疗组均显著优于单纯手术组（5y-CSS：41% vs 34%，HR=0.69，P<0.0001；5y-OS：34% vs 23%，HR=0.64，P<0.0001），多因素分析显示术前放疗是独立预后因素（CSS：HR=0.71；OS：HR=0.67）。中国医科院肿瘤医院汪楣报道的一项418例食管癌术前放射治疗的前瞻性研究结果也得出了相同的结论，放疗+手术组与单一手术组相比，术后病理淋巴结转移率分别为22.3%和40.8%（P<0.01），术后5年生存率分别为42.8%和33.1%（P=0.024）。目前认为，术前的新辅助放疗可以提高局控率，但OS并无获益，且新辅助放疗有可能增加术后并发症发生率及手术相关死亡率，需进一步确定术前放疗在食管癌的作用，目前各大指南均不常规推荐术前放疗。
1.2 新辅助化疗
近年来，很多临床研究和荟萃分析探索了新辅助化疗联合手术对比单纯手术的疗效。越来越多的证据表明新辅助化疗可为患者带来生存获益。其中英国的MRC OEO2研究和美国的RTOG 8911研究是其中最大的两个随机对照研究。
OEO2研究共入组802例患者（31%为鳞癌，66%为腺癌），随机分为术前化疗联合手术组（CS组）和单纯切除组（S组）。结果表明CS组的总体生存率优于S组（HR=0.79；95%CI：0.67～0.93，P=0.004）；死亡风险降低了21%。无病生存在CS组中也优于S组（HR=0.75；95%CI为0.63～0.89，P=0.0014）。2009年其长期随访的结果显示，CS组6年OS及无病生存期（DFS）均优于S组，亚组分析显示无论腺癌和鳞癌均有生存获益。美国的RTOG 8911入组了443例I-Ⅲ期食管癌患者（51%鳞癌，44%腺癌），结果显示CS组和S组相比，OS（P=0.53）、PFS（P=0.50）和R0切除率（P=0.5137）差异均无显著性，只有R0切除能显著改善OS（P<0.0001）。
在鳞癌方面，Boonstra等于2011年报道的一项食管鳞癌Ⅲ期临床研究显示，术前化疗组（CS）与单纯手术组（S）相比延长了患者的DFS（HR=0.72，95%CI 0.52～1.00，P=0.02），也为患者带来了明显生存获益，中位总生存期为16个月vs 12个月（P=0.03）。在腺癌方面，Ychou等也于2011年报道了一项围手术期化疗联合术后对比单纯手术在食管下段、胃食管结合部（GEJ）（60%）或胃腺癌的Ⅲ期临床研究。与单纯手术组相比，围术期化疗组显著改善了R0切除率（R0率：84% vs 73%；P≤0.04），有更好的OS（HR=0.69；95%CI：0.50～0.95；P=0.02）和5年DFS（34% vs 19%；HR=0.65；95%CI：0.48～0.89；P=0.003）。
一些Meta分析也得到类似的结论。2007年来自澳大利亚的一项Meta分析结果表明新辅助化疗患者的2年生存率提高7%。本研究组于2011年更新的结果表明新辅助化疗可显著改善患者OS（P=0.005），亚组分析显示新辅助化疗可降低腺癌患者的死亡风险（HR=0.83，95%CI：0.71～0.95，P=0.01）。Kidane等于2015年的Meta分析及Xu等于2012年的Meta分析均支持术前化疗的生存获益。
为评估围手术期化疗的最佳时机，2012年日本Ando等的JCOG 9907研究首次探讨了手术与化疗的时间顺序问题，结果显示新辅助化疗显著提高患者OS（P=0.01）和5年生存率（55% vs.43%，P=0.04），该研究奠定了新辅助化疗在日本局部晚期食管癌治疗中的基础。
对于食管腺癌（包括食管胃结合部腺癌）患者，新辅助化疗有明确的证据。但对于食管鳞癌患者，西方研究数据并未提供有力的证据，因PCR率、R0切除率和患者OS密切相关，且随着外科手术水平的提高，总体的R0切除率也会随之提高，Meta分析中各研究手术质量的不均一性使其结果受到争议。新辅助化疗对亚裔鳞癌患者的疗效仍值得继续探索。
1.3 新辅助化放疗
在局部晚期食管癌的综合治疗中，术前单纯放疗优势在于局部病灶控制率高，术前全身化疗不仅更好地控制全身的微小转移灶，还能起到放疗增敏作用，但对于局部病灶控制率欠佳。多数临床研究和Meta分析都肯定了联合化放疗在食管癌新辅助治疗中的临床价值。
最有影响力的试验是2012年由van Hagen等发表的食管癌术前同步化放疗联合手术的CROSS研究。试验纳入了366例T1N1或T2-3N0-1患者，其中75%为腺癌。单独接受手术或术前化放疗。结果显示术前CRT组有显著的生存获益，两组中位OS分别为49.4个月vs 24个月（P=0.003），R0切除率分别为92% vs 67%（P<0.001），PCR率达29%。根据组织学亚型（腺癌或鳞癌）的总生存曲线显示新辅助化放疗在各亚组之间生存益处是一致的。
CROSS试验之后，大多数荟萃分析表明，术前CRT比单纯手术提供显著的OS获益。王东斌等在2016年更新的分析报告中报告3年生存率增加，（95%CI：1.14～1.39，P<0.001）。Sjoquist等发现术前CRT组的死亡HR为0.78。
近几年，中国学者也开展了多项前瞻性研究。中山大学肿瘤医院傅剑华教授牵头开展了全国多中心临床研究”局部进展食管鳞状细胞癌新辅助化放疗后手术与单纯手术对比的Ⅲ期临床试验（NEOCRTEC5010）“于2016年ESMO大会上做了口头报告。研究选取可手术切除的ⅡB～Ⅲ期的初治食管鳞癌患者（n=451），分为术前化放疗组（CS）与单纯手术组（S）。结果表明，术前化放疗组对比单纯手术组R0切除率：（98.4% vs 91.2%，P=0.002）；术前化放疗组对比单纯手术组1年、2年、3年生存率（90.0% vs 85.8%；75.7% vs 69.9%；72.6% vs 62.4%.P=0.035）。提示对于ⅡB-Ⅲ期食管鳞癌患者，术前化放疗可提高R0切除率和PCR，降低术后病理分期，同时显著延长患者总生存。
1.4 新辅助化放疗与新辅助化疗的对比
新辅助化放疗和新辅助化疗在可切除食管癌治疗均显示出生存优势，但两者的临床疗效孰优孰劣还没有定论。Pasquali等2017年发表的Meta分析比较了新辅助化疗、放疗、化放疗或辅助化疗、放疗、化放疗或单纯手术的总生存率。新辅助治疗组较单纯手术组显示生存优势（HR=0.83，95%CI：0.76～0.90），而辅助治疗组无明显生存优势（HR=0.87，95%CI：0.67～1.14）。新辅助治疗的亚组分析显示，与单独手术相比，新辅助化放疗的疗效最优（HR=0.77，95%CI：0.68～0.87）。2017年Deng等的Meta结果则显示在食管腺癌患者中，新辅助化放疗没有显著的生存获益（分别为46.3%和41.0%）。Herui等在2018年ASCO报道了一项Meta分析显示新辅助化放疗+手术在OS和RFS方面要明显优于单纯手术（两者均为P=0.000），5年生存率提高14%，无论在鳞癌还是腺癌都显示出了生存优势；新辅助化疗+手术在OS和RFS方面要明显优于单纯手术（两者均为P=0.000），5年生存率提高10%，在生存优势上主要体现在腺癌，而在鳞癌上没有统计学差异。该研究证实了新辅助化放疗使食管鳞癌及腺癌均获益，而新辅助化疗可以使食管腺癌患者临床获益。本分析发现食管癌新辅助化放疗优于新辅助化疗。
1.5 化疗方案的选择
食管癌新辅助化疗或新辅助化放疗的疗效和化疗方案的选择密切相关。氟尿嘧啶联合顺铂方案是应用最为广泛的化疗方案之一，但疗效并不满意。目前国际上关于不同新辅助化疗方案对比的前瞻性临床研究较少，因此并不能明确最佳的化疗方案。近几年，多项研究尝试回答这个问题，目前的研究结果均未改变顺铂+氟尿嘧啶的地位。Thomas等在2017年ASCO报告了一项新辅助化疗中比较顺铂+氟尿嘧啶方案（CF）和紫杉醇+卡铂方案（CP）的回顾性分析，结果提示CF组和CP组在OS和PCR率方面无统计学差异，亚组分析显示，在未接受手术的患者中，CF组的OS优于CP组（P<0.001），提示对拟行手术的患者，考虑到毒副反应，更倾向选择CP方案，但如果患者拟行根治性化放疗，建议选择CF方案。Abraham等在2018年ASCO上报道了比较诱导化放疗治疗食管癌的CROSS试验中的卡铂/紫杉醇方案（CP）和传统的顺铂/5-FU方案（CF）的一项研究。结果显示CF组较CP组获得更多生存获益（42个月vs 29个月，P=0.04），CF组有延长DFS的趋势（27个月vs 17个月，P=0.08）。提示在肿瘤退缩和生存方面，卡铂/紫杉醇方案均劣于经典的顺铂/5-FU方案。Yan等2018年ASCO会议中报道了一项Ⅲ期临床研究的结果，该研究评估了紫杉醇/5-Fu（TF）方案与顺铂/5-FU（PF）方案相比在局部晚期食管鳞癌（ESCC）的疗效和安全性。在TF和PF组之间3年DFS或3年PFS没无显著差异（分别为44.3% vs 45.3%和48.8% vs 49.8%）。结论为TF方案没有显著延长患者的OS，与PF方案相比副作用不同，可以是ESCC患者新辅助治疗中的一种选择。
新辅助治疗中三药联合方案是否优于两药方案，两项回顾性研究得出了相反的结论。Tiago等在2018年ASCO GI上报告了一项比较两药方案和三药方案对食管腺癌的疗效的回顾性分析。两组在RFS、OS和PCR方面均无统计学差异（P=0.066、P=0.353和P=0.14）。Akina等在2018年ASCO一项比较双药和三药化疗方案治疗局部晚期食管癌/GE的回顾性分析。与双药相比，三药方案显著改善OS和DFS（4年OS：40% vs.31%，P=0.008；4年DFS：33% vs.23%，P=0.01），这种差异仅限于腺癌亚组（OS：P<0.001；DFS：P<0.001）；在SCC亚组中，OS和DFS相似（OS：P=0.77；DFS：P=0.82）。对于食管腺癌，优先推荐三药方案，对于食管鳞癌，三药方案不优于两药方案。
分子靶向药物应用于食管癌新辅助治疗的临床研究尚处于初步探索阶段，疗效并不十分明确，但已有一些临床试验初步探索了新辅助化放疗联合分子靶向药物的有效性。多项Ⅱ期临床研究评价西妥昔单抗、尼妥珠单抗、贝伐单抗等联合新辅助化放疗的疗效，结果不尽相同，但初步研究表明该治疗模式是可行的，值得进一步探索。Sandor等2018ASCO会议中报道了一项曲妥珠单抗（T）和帕妥珠单抗（P）在可切除的HER2+食管腺癌患者新辅助化放疗（nCRT）中应用的可行性研究。结果显示33%的高PCR（13名患者），中位随访19.4个月，1年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为85%和90%。提示在食管腺癌患者的新辅助化放疗中添加P和T是可行的，但具有额外的可接受的副作用。
基于以上研究结果，目前西方国家对于食管腺癌推荐采用新辅助化疗或者新辅助化放疗，对于食管鳞癌，则推荐新辅助化放疗。而基于前述JCOG 9907的研究结果，日本对于Ⅱ～Ⅲ期食管鳞癌推荐新辅助化疗。分子靶向药物可否用于新辅助治疗证据尚不明确，需进一步研究证实。
2 术后辅助治疗
由于食管癌尤其是食管鳞癌可发生跳跃性淋巴结转移，即使术后病理检查为pN0的患者，也有约40%的患者发生淋巴结微转移。因此辅助治疗作为手术治疗的补充，其重要性越来越受到重视。目前食管癌姑息术（R1或R2切除）后需要行术后辅助治疗已成为共识，但切除R0术后是否需要辅助治疗，观点不一。2018年NCCN指南建议：①对于食管鳞癌患者，无论术前是否行新辅助治疗，只要R0切除，均无需术后治疗；②对于食管腺癌患者，如果术前未行新辅助治疗，则应根据术后病理情况决定术后辅助治疗，Tis及T1/N0、R0切除术后无需辅助治疗，T2N0的患者如果存在高危因素（低分化、淋巴管/神经受侵、年龄<50岁）可以考虑术后同步化放疗，≥T3或者N+的患者推荐术后行氟尿嘧啶为基础的同步化放疗，新增术后可单纯行辅助化疗；③对于接受新辅助治疗的食管腺癌患者，R0切除术后无论淋巴结状况均应行术后化疗。目前认为术后辅助治疗能有效降低复发风险，但是能否带来生存获益尚不明确。
2.1 术后辅助放疗
术后放疗多项随机对照研究结果显示，术后放疗提高局部区域性控制率，但在提高总生存方面是微弱或是不确定的。近年来一些新的临床资料似乎对食管癌术后是否要进行辅助放疗提供了新的诠释。来自于中国医学科学院肿瘤医院的资料一项随机对照的前瞻性研究中，单纯手术组与术后放疗组5年生存率分别为37.1%和41%。术后转移性淋巴结阳性者5年生存率分别为14.7%和29.2%。TNM分期为Ⅲ期者5年生存率术后放疗组明显高于单纯手术组。分别为35.1%和13.1%。虽然从全组患者上看，术后放疗并未提高患者的生存，但从亚组分析时发现临床分期为Ⅲ期或区域淋巴结有转移特别是淋巴结数目在3个及以上情况下，术后放疗能显著提高患者的总生存疗效。来自美国SEER数据库资料也显示：对于Ⅲ期无论鳞癌还是腺癌，术后放疗均能提高生存疗效。
近年的几项回顾性分析也得出了相同的结论。Chen等于2010年回顾性分析了1715例接受食管癌切除术+三野淋巴结清扫术的食管鳞癌患者术后辅助放疗的情况，亚组分析发现T4N0（P=0.045）、TanyN+（P=0.001）、病理阳性淋巴结个数≥3（P=0.001）及Ⅲ期（P<0.001）的患者术后行辅助放疗明显获益。
2.2 术后辅助化疗
食管鳞状细胞癌和腺癌的术后治疗策略存在很大不同。对于食管下段腺癌和食管胃结合部腺癌患者，已有研究证实围手术期化疗或辅助化疗可改善患者OS和PFS。其中英国的MAGIC研究、法国的FNCLCC/FFCD研究等确定了围手术期化疗作为腺癌标准治疗之一的地位。
食管鳞癌术后是否需要辅助化疗目前仍缺乏大样本前瞻性研究的临床数据。日本临床肿瘤研究组（JCOG）先后进行过2项关于食管鳞癌根治术后辅助化疗的随机对照研究。提示食管鳞癌术后化疗无明确获益，顺铂联合氟尿嘧啶辅助化疗也只是提高了有淋巴结转移的食管鳞癌患者的术后DFS，而并不改善患者的OS。也有几项临床研究支持食管鳞癌术后的辅助化疗。Lee等于2006年对接受根治性切除的N+食管鳞癌患者进行了术后化疗的前瞻性研究，其3年无病生存率分别为47.6%和35.6%（47.66% vs 35.6%，P=0.049），表明术后化疗可能会延长根治性切除的淋巴结阳性的食管癌患者的无病生存期。
近年来自国内的临床回顾性分析均支持术后病理为淋巴结有转移的患者，术后辅助化疗是需要的。其中Lyu等2014年回顾性分析了349例R0切除术后N+食管鳞癌患者术后辅助治疗情况，结果显示辅助化疗组的DFS优于单纯手术组（P=0.015）和辅助放疗组（P=0.037），OS亦优于单纯手术组（P=0.031）和辅助放疗组（P=0.013），3年生存率为47.7% vs 44.0% vs 58.9%，多因素分析显示术后辅助化疗有显著的生存预测价值。
2.3 术后辅助化放疗
国外关于术后辅助化放疗的研究主要集中在胃食管结合部腺癌或胃癌，对我国食管癌术后治疗的指导意义有限。近几年一些前瞻性研究试图探讨术后放化疗食管鳞癌患者的作用。Lv J等于2010年报道了一项围手术期化放疗（CRT）治疗局部晚期胸段食管鳞癌（ESCC）前瞻性随机对照研究。术前CRT、术后CRT和单纯手术组（S）的中位PFS（48个月vs 61个月vs 39.5个月，P=0.0331）和中位OS（56.5个月vs 72个月vs 41.5个月，P=0.0153），虽然术后CRT组更显优势，但术前CRT与术后CRT组OS，PFS差异无统计学意义（P>0.05）。曹秀峰等报道了一项Ⅱ-Ⅲ期食管鳞癌术后同步放化疗的前瞻性随机对照研究，结果显示术后同步放化疗降低了局部复发率和远处转移率，同时提高了DFS和OS，两组中位OS分别为53.5个月和37个月（P<0.05）。
在2017年另一项大规模非随机对照研究中，Hsu PK等比较了来自中国数据库的食管癌患者单独手术组和术后化放疗组（CRT）的生存情况。辅助CRT组和单纯手术组的3年OS为50% vs 38%，中位OS为36.5个月vs 22.8个月（P=0.006）。3年DFS为46% vs 36%（P=0.006）。中位DFS为30.6个月vs 17.3个月（P=0.006），2年局部无复发率为87% vs 77%（P=0.003）。提示与单独手术相比，食管切除术联合术后化放疗可以带来更长的生存和更低的局部复发率。
从现有临床研究看，食管癌术后辅助治疗仅对特定亚组有获益。对于术前未行新辅助治疗的患者，局部分期较晚（PⅢ期）、病理淋巴结阳性（N+）、局部浸润较深（pT4）及淋巴结转移较多（≥3枚）的患者可行术后辅助放疗或同步化放疗，但在选择适当的辅助治疗模式之前，应充分评估患者的耐受情况。辅助化疗在提高DFS方面是有循证医学证据支持的，但OS能否获益尚需进一步证实。
3 根治性放化疗
3.1 根治性放化疗的疗效
很多随机对照研究已经比较根治性放化疗和单纯放疗治疗局部晚期食管癌的疗效，总体显示，同步放化疗较单纯放疗可改善局部控制率，降低复发率，改善总生存。在对比放化疗与单纯放疗的临床研究中，RTOG 8501试验是唯一一项应用足够放疗剂量以及现代化疗方案的随机对照试验，结果显示：同期放化疗5年生存率明显优于单纯放疗，达到26%与0，两组局部复发率分别为26%（CRT）与37%（RT），但同期放化疗组毒副反应率较单纯放疗组高（10% vs 2%），随着治疗时间持续至90天后，二者毒性反应发生率便无差异。
3.2 根治性放化疗与手术、新辅助放化疗的比较
PhiliP等进行的多中心前瞻性随机临床试验比较了标准食管癌切除术与同期放化疗的疗效，结果显示放化组和手术组的2年生存率分别为58.3%、54.5%（P=0.45），无统计学差异，提示同步放化疗与手术的治疗疗效相当。但Motoori等进行的关于T1bN0M0胸段食管鳞癌回顾性研究提出，根治性放化疗后出现局部复发和淋巴结复发的发生率显著高于单纯手术组。因此，对于放化疗是否可以取代手术作为食管癌的标准治疗，仍需要进一步进行随机对照临床研究。
目前，缺少大型随机试验比较新辅助放化疗联合手术、单纯手术和同期放化疗者3种治疗的疗效。英国的一项前瞻性研究的结果显示，根治性放化疗、手术及新辅助放化疗三组的2年生存率分别为44.3%，56.2%，42，4%（P=0.442），三组间无明显差异。3组中位生存也无区别，为22个月（dCRT）与30个月（S）与22个月（C+S）。在不同分期亚组分析中，Ⅰ～Ⅲ期3组无区别，Ⅳa期根治性放化疗优于手术或术前放化疗+手术。局部晚期食管鳞癌的最佳治疗方案仍具有很大争议，需要更多的前瞻性研究在确定不同病理类型、分期和部位的治疗方案。
4 转化治疗
食管鳞癌在接受同步放化疗后仍有40%～60%患者出现局部复发，只有根治性手术才有可能治愈，随着化学药物、分子靶向药物和放疗技术的进步，如初始不可切除患者从前期放疗和/或化疗中获益，“转化”为可切除病变，则有可能赢得根治性切除的机会。
针对不可切除局部晚期食管癌，目前尚缺乏随机对照研究，比较在不可切除食管鳞癌中，放疗和/或化疗后接受或不接受手术的疗效和安全性。仅有两项研究初步提示放化疗后手术可能获益，纳入人群主要为T3N0-1M0食管鳞癌，只有少部分T4，两项研究均认为手术的加入可增加局部控制率，但两组人群的2年生存率均相似，手术未能带来生存期的延长。随着可切除食管鳞癌术前治疗经验的积累，围手术期安全性的可控度近年来得到提高，诱导化疗获益的不可切除局部进展期食管鳞癌中，后续有无可能施行根治性手术仍需开展前瞻性研究进行验证。
5 总结和展望
目前手术仍然是局部进展期食管癌的主要治疗手段，手术联合围手术期治疗的综合治疗模式在提高手术效果及患者总生存方面已显示出优势。食管癌新辅助治疗的国内外临床试验研究结果不尽相同，可能与病例选择、治疗方案、样本大小、手术方式等方面的差异有关。新辅助化疗对食管腺癌及食管胃结合部癌更有益，食管鳞癌患者获益不明显。新辅助化放疗对腺癌和鳞癌均有益，且鳞癌患者获益更明显。辅助放疗可能使Ⅲ期（T3N+T4N±）及病理阳性淋巴结个数超过3枚以上的患者群体获益；而辅助化放疗或辅助化疗在高风险食管腺癌患者中推荐应用，但其在食管鳞癌患者中的可行性和有效性证据有限，术后治疗标准模式仍缺少大样本高证据水平的临床研究证实。此外，如何寻找预测新辅助治疗疗效的生物标记物以甄别新辅助治疗的合适人群，分子靶向药物能否用于新辅助治疗，术后放化/放疗后序贯化疗能否带来更好的生存获益，术后放疗剂量及靶区、化疗方案及时限等问题仍值得我们进一步思考和研究。
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