第二章　黄　疸

第一节　黄疸的分类和发生机制

黄疸（jaundice）是由于血清中胆红素升高致皮肤、黏膜和巩膜发黄的症状和体征。正常血清胆红素为1.7～17.1μmol/L（0.1～1mg/dl）。胆红素为 17.1～34.2μmol/L（1～2mg/dl），临床不易察觉，称为隐性黄疸，超过34.2μmol/L（2mg/dl）时临床可出现肉眼所见的黄疸。引起黄疸的疾病很多，发生机制各异。通常根据梗阻的部位，又将黄疸分为肝前性黄疸，肝性黄疸和肝后性黄疸。理解黄疸分类及其发生机制对黄疸的鉴别以及治疗有重要意义。

一、肝前性黄疸

胆红素未进入肝脏前代谢障碍引起的黄疸，主要是红细胞破坏增加所致。血中增高的胆红素是未经肝细胞处理的未结合胆红素。主要可分为溶血性黄疸以及旁路性黄疸。前者多提示红细胞本身存在缺陷，以致脆性增加而易于裂解，多见于细胞形态异常或者酶异常。由于红细胞破坏过多，当产生的胆红素量为正常时的5～15倍时，肝细胞来不及处理，导致血中的胆红素增加。多见于先天性和后天性各种溶血性贫血、Rh因子溶血、阵发性夜间血红蛋白尿、错误输血以后、药物性溶血、蚕豆病、疟疾及败血症等。而因未成熟的红细胞破坏或红细胞生成过程中的 “副产品”而产生的旁路性黄疸（“shunt”hyperbilirubinemia）是很少见的。此种情况往往提示胆红素有红细胞以外的起源，以间接胆红素生产过剩为主，以上这种病例血浆胆红素水平很少超过51.3～85.5μmol/L（3～5mg/dl），除非它同时合并肝脏的损害。

肝前性黄疸特点：除旁路性黄疸外均伴有贫血，肝细胞功能一般正常，尿中不排出胆红素，凡登白试验间接反应阳性。而旁路性黄疸其特征为以间接胆红素增加为主，用铬51标志的红细胞寿命正常，但粪便中尿胆素元增加。

二、肝性黄疸

由各种原因引起的肝细胞对胆红素的摄取、结合及排泌的障碍。

（一）摄取障碍

可能由于胆红素不易与白蛋白分离或胞质内Y、Z蛋白接受功能差。实际是胆红素运输发生了障碍，肝细胞不能摄取胆红素，滞留于血液中形成黄疸。如新生儿因肝细胞缺乏Y、Z蛋白的生理性黄疸、轻型Gilbert（间接性体质性黄疸）及肝炎后胆红素增多症等。

特点：血中间接胆红素升高，尿胆红素阴性，尿胆原不增多，无溶血反应，肝功能多属正常，以131I标记的胆影葡胺试验证明肝细胞摄取功能差。

（二）结合障碍

多见于胆红素结合所需酶谱活性被抑制、破坏或合成障碍。葡萄糖醛酸转换酶和微粒体催化酶为胆红素结合的重要酶谱，当肝细胞内有大量非结合性胆红素沉积时，则可抑制酶的活性；若有大块或亚大块肝组织坏死。则可破坏酶的活性或使酶合成减少，而发生胆红素结合障碍。新生儿黄疸亦可因葡萄糖醛酰转移酶活力不足引起。婴儿在哺乳期间产生黄疸称之为哺乳黄疸，改服牛奶或断乳后即可消失。推测在乳汁中可能含有抑制物质，有抑制转移酶的作用，影响间接胆红素的结合。

目前研究也发现激素应用后反可使部分患者黄疸加深。其可能机制为：激素能促进肝细胞摄取非结合性胆红素，但不能促进胆红素的结合；胆红素结合需要ATP供给能量，激素通过抑制微粒体呼吸链中的电子转移而使ATP合成减少；胆红素代谢需要细胞色素P450，激素代谢消耗大量P450，以上均可导致胆红素结合障碍。

新生儿暂时性家族性高胆红素血症，亦称Lucey-Driscoll综合征或家族性一时性黄疸。婴儿出生后即发生黄疸，血中胆红素可升至 242～684μmol/L（20～40mg/dl），可发生核黄疸病、惊厥、昏迷。不及时进行换血治疗常导致死亡。推测患儿和母亲血液中含有大量的抑制肝细胞葡萄糖醛酰转移酶的物质，可能是一种类固醇。

先天性非溶血性黄疸（Grigler-Najjar病）：系由肝细胞缺乏葡萄糖醛酸转移膜，致非结合胆红素不能形成结合胆红素，导致血中非结合胆红素升高，故产生胆红素脑病（bilirubin encephalopathy）。多数在生后第2天即出现黄疸，分为重（Ⅰ型）和轻（Ⅱ型）两个类型，是常见染色体遗传病。重型患儿血中胆红素可高达427.5～769.5μmol/L（25～45mg/dl），致使中枢神经系统损伤，应用巴比妥治疗无效，预后不良，常造成早死。轻型患儿血中胆红素小于342μmol/L（20mg/dl），是胆红素葡萄糖醛酸转移酶部分缺乏，应用巴比妥治疗有效。

慢性家族性非溶血性黄疸（Gilbert病）：系由干细胞摄取非结合胆红素功能障碍及微粒体内葡萄糖醛酸转移酶不足，致血中非结合胆红素增高而出现黄疸。可发生任何年龄，多在15～20岁左右出现症状。黄疸是中度或间断发作，病程很长，多数无进行性肝功能损害，为功能性障碍。

胆红素摄取结合障碍也可发生于各类肝炎，如药物、感染等。新霉素、利福平可抑制酶的活性，黄绵马酸抑制Y、Z蛋白，均可引起间接胆红素升高。

以上几种黄疸共同特点是血中间接胆红素升高，尿胆红素阴性，尿胆原不增加，无贫血，肝功能正常。可以用以下试验作为诊断参考。

1.胆红素排泄试验

给病人注射直接胆红素可排泄到胆管，如注射间接胆红素则不能排泄。

2.薄荷试验

正常人服薄荷后，尿中可检出薄荷葡萄糖醛酸酯，上述病人则无。

3.肝活组织试验

将间接胆红素加在上述病人肝活组织中孵育，不能证实有直接胆红素生成。

4.苯巴比妥酶的诱导剂

如病人在8天之内服完1mg，多数病人胆红素明显下降，甚至降至正常水平，如Griger-Najjar病系缺乏酶引起的黄疸，故无效。

（三）排泌障碍

肝细胞胆汁排泌器病变，结合胆红素不能排泌到毛细胆管和胆道，可发生在从肝细胞到大胆管的任何部位。

肝内淤积（intrahepatic cholestasis）：主要病理改变是结合胆红素淤积在肝细胞、肝毛细胆管和小叶间胆管内，临床表现和化验室检查都和机械性胆管梗阻相同。但是一般不伴有胆管感染和疼痛，肝脏通常不扩大，没有胆管扩张和胆汁淤积性肝坏死。

1.引起肝内淤积性黄疸的因素有以下几种：

（1）药物：如氯丙嗪、甲巯咪唑、红霉素、异烟肼、秋水仙碱、激素（甲睾酮及雌激素）、肝炎病毒、酒精等均可致细胞发生变化，毛细胆管微绒毛变平或消失，失去支架及促进胆汁流动作用，管腔扩张，胆汁淤滞。

（2）由于代谢障碍，肝细胞膜内沉着的胆固醇高于正常7倍，使其流动性通透性减低，影响了胆汁的排泌。

（3）肝细胞的紧密联结是防止毛细胆管内胆汁外溢的重要结构，一旦联结部 “松弛”，胆汁即易于进入血窦。

（4）线粒体是合成胆盐的场所，如胆盐合成减低，胆盐依赖性胆汁排泌减少，影响了胆红素的排泌。

（5）血栓素B2（TXB2）增加：因肝内胆管黏膜含有丰富的前列腺素，当其受损时产生大量TXB2，对此我们曾以大量动物实验证明：先用α-萘异硫氰酸酯及胆总管结扎造成肝内、外胆汁淤积，再取出胆管黏膜测定TXB2，共含量超过正常10倍以上，并且与黄疸深度有平行关系。TXB2为强烈的胆管收缩剂故，TXB2增加是胆汁排泄障碍的重要因素。

（6）毛细胆管通透性改变：任何导致胆管损伤的因素，均可改变毛细胆管膜及其上皮细胞的通透性。通透性改变使胆汁分泌全过程，尤其是排泄过程严重受损。

（7）其他因素如微丝损失，毛细胆管管腔堵塞，胆汁反流，胆汁黏稠等均可以对胆汁排泄产生不利因素。

以上病理变化和药物、毒素等剂量的大小无关，主要是敏感作用。一般可以完全恢复，偶尔也可发展为肝硬化或因肝衰竭而死亡。

2.常见的肝内淤滞性黄疸有以下几种：

（1）病毒性肝炎：

起病多有食欲不振、恶心、倦怠，肝可触及并有压病，SGPT明显升高。若系乙型肝炎HBsAg可为阳性。一般3周内自觉症状好转，逐渐恢复。

（2）慢性特发性黄疸（Dubin-Johnson病、直接性体质型黄疸Ⅰ型）：

系由肝细胞对结合胆红素及某些阴离子（如靛青绿、X线造影剂）向毛细胆管排泄发生障碍，致血清结合胆红素增高而发生的黄疸。本病可呈家族性，自幼发病，黄疸呈持续性和间歇性发作，不伴有胆汁酸潴留，无瘙痒，症状轻，肝脾偶尔可肿大。肝活检肝细胞内有黑褐色颗粒，系为去甲肾上腺素代谢产物排泄障碍所致，血中胆红素常在 85.5～102.6μmol/L（5～6mg/dl），直接胆红素在50%以上，尿胆红素阳性，粪胆原可减少或正常。肝功能正常，唯BSP排泌试验45分钟滞留为10%～20%，120分钟滞留量反而高于45分钟为本病特点。

Rotor综合征：系由肝细胞对摄取非结合胆红素和排泄结合胆红素存在先天性缺陷致血中胆红素增高而出现黄疸。临床中少见，与Dubin-Johnson病略同，口服胆囊造影剂显影，肝活检肝组织内无色素颗粒，BSP虽有滞留但120分钟无再升现象。

（3）药物性黄疸：

有服药史，停药后可以恢复，再用药可再复发。以氯丙嗪为代表的含有卤素的环状化合物药物引起的药物性黄疸，肝组织除小叶内淤胆外，伴有肝细胞灶性损害及汇管区炎症反应，是药物中毒性细胞器损害及过敏反应性混合型病变。临床表现为梗阻性黄疸与肝细胞损害并存。可有发热，嗜酸性粒细胞增多，BSP潴留等。睾酮的衍化物及某些口服避孕药长期服用亦可引起黄疸，主要是肝细胞对胆红素排泄作用发生异常，是肝细胞的胆汁分泌器及毛细胆管膜发生障碍，一般没有发热和嗜酸性粒细胞增多。

（4）妊娠黄疸：

多发生在妊娠后半期，分娩后7～14天内黄疸即可消失。下次妊娠时可再发。其病因可能是敏感体质的妇女，对妊娠后期正常的类固醇激素所引的过强反应，造成肝细胞排泌胆汁障碍所致。常常是轻度黄疸，皮痒，SGPT正常或略高，碱性磷酸酶和胆固醇均升高，预后好。

（5）酒精性肝炎：

慢性酒精中毒可因肝细胞脂肪变性，影响胆汁排泄功能，阻塞毛细胆管的胆汁，偶尔发生肝内胆汁淤积引起黄疸，亦可引起肝炎出现黄疸症状。急性病例突然出现较深的黄疸，伴有发热、食欲不振、恶心、呕吐、上腹痛及肝大。电子显微镜下可见肝细胞微细胆管周围空泡数目增多，空泡内含有颗粒物质，微细胆管微突萎缩等现象。

（6）原发性胆汁性肝硬化：

叶间肝胆管周围炎症反应引起肝内胆汁滞留，最终引起门静脉周围纤维化和胆汁性肝硬化。线粒体免疫荧光试验（mitochondrial immunofluorescence test）原发性胆汁性肝硬化85%病人为阳性，而大肝胆管机械性梗阻引起的黄疸病人仅少数为阳性。一般病程6年左右，最终死亡。

三、肝后性黄疸

主要大胆管梗阻引起的滞留性黄疸，亦名机械性黄疸或梗阻性黄疸，又称外科性黄疸。当肝外胆道系统发生完全或不完全阻塞时，整个胆道系统内压就因胆汁淤积而显著增高，胆红素因而反流入血。胆红素反流的原因之一是因为胆道内压增高时，接连毛细胆管与细胆管的闰管发生机械性破裂，胆红素便得以直接进入淋巴。胆道内压增高同样也可使肝细胞的胆汁排泄障碍，故胆红素也可通过肝细胞的窦面质膜或紧密连接反流入血。这类黄疸常见的原因是胆管结石和恶性肿瘤。恶性肿瘤可原发于肝外胆管、胆囊、Vater壶腹或十二指肠。胰头癌、消化道癌的肝门淋巴结转移、原发性和继发性肝癌亦可因压迫胆管而出现梗阻性黄疸，称为恶性梗阻性黄疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）。

良性胆道狭窄，Vater壶腹狭窄，化脓性胆管炎伴有狭窄和结石，先天性畸形，手术和外伤性胆管狭窄，寄生虫等亦是机械性梗阻性黄疸的常见原因。

另外，还有胆管周围炎症、白血症、结核或梅毒等引起的肿大淋巴结，溃疡周围炎、慢性胰腺炎、胰腺囊肿和脓肿等，都可压迫胆管造成机械性梗阻性黄疸。

梗阻性黄疸特点：血中直接胆红素升高，凡登白试验呈直接反应。若为不全梗阻，血中直接胆红素轻度升高，凡登白试验呈双相反应。如梗阻持续时间长，肝细胞亦可受损，肝功能检查不正常。

黄疸的临床分类见表2-1-1。

（张金卷　王军）