三、危险因素

慢阻肺的发生、发展有多种危险因素参与，吸烟是最被熟知的、公认的危险因素，同时还有其他多种遗传和环境因素参与，如基因易感性、年龄、肺发育、颗粒暴露、社会经济地位、哮喘/支气管高反应性、感染等。各种遗传因素与环境因素相互影响，协同促进，引起慢阻肺的发生，例如随着年龄增大在环境中颗粒暴露机会增加，而社会经济地位低更容易引起胎儿出生低体重，影响婴幼儿肺发育。

1.遗传易感性

α1抗胰蛋白酶缺乏是一种遗传性疾病，发病率为1/5000～1/2000，可导致全小叶型肺气肿。α1抗胰蛋白酶对肺有保护作用，可使其避免受到弹性蛋白酶蛋白水解作用引起的肺泡结构破坏。SERPINA1基因突变主要为Z型等位基因突变，会引起α1抗胰蛋白酶在肝内与自身肽链结合，进而形成不可逆的异常聚合物，血清α1抗胰蛋白酶水平降低至保护阈值（11μmol/L）以下，使肺气肿发生风险显著升高。除α1抗胰蛋白酶缺乏以外，还有其他遗传因素参与慢阻肺发生。在一项对非α1抗胰蛋白酶缺乏的严重慢阻肺同胞患者研究中发现，同胞患慢阻肺的概率远高于无慢阻肺家族史对照组，吸烟史在30包年以下的同胞患慢阻肺风险为对照组的5.39倍。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-12由巨噬细胞产生。动物试验提示，MMP-12在烟草暴露引起的肺气肿中具有重要作用。单核苷酸多态性分析发现，MMP-12基因启动子区域（rs2276109）的次要等位基因（A→G）与慢阻肺风险降低相关。如果按患者吸烟情况进行分组，可以发现AA基因型（主要等位基因纯合子）吸烟人群慢阻肺发病率最高，AG/GG基因型吸烟人群次之，AA基因型既往吸烟或不吸烟人群再次之，AG/GG基因型既往吸烟或不吸烟人群慢阻肺发病率最低。但目前关于遗传因素对慢阻肺影响的结论主要来源于流行病学研究，其在慢阻肺发生机制中的具体分子机制以及不同基因型对于慢阻肺表型的影响是否会进一步影响疾病的预后及治疗反应还需要进一步研究阐释。

2.肺发育受损

宫内发育迟滞会引起出生低体重和气道发育受损，而出生低体重本身也会引起气道发育受损，进一步导致成年肺功能受损，增加发生慢性阻塞性气道疾病的风险。一项包括8篇文献中7695名成年人的荟萃分析结果显示，在对年龄、吸烟状况和身高进行校正以后，出生体重与FEV1显著相关，出生体重每增加1kg，FEV1增加0.048L。在研究婴儿肺功能情况对成年影响时需要获得婴儿时期肺功能指标，但鉴于婴儿无法自主配合肺功能检查，因此功能残气量最大呼气流速（maximal expiratory flows at functional residual capacity，V'maxFRC）可作为反映婴儿肺功能情况的指标。V'maxFRC可通过胸部压迫法进行测定（将镇静状态下婴儿的胸部和腹部绑上连接压力的塑料包，口鼻面罩连接呼吸速度描记器，在婴儿吸气末快速对塑料包用特定压力充气，以压迫婴儿胸腔进行呼气，通过流量容积曲线得到呼气流速，上述操作多次进行，每次充气压力增加5～10cmH2O，当呼气流速不再增加时，即可得到V'maxFRC）。Stern等对123名2月龄婴儿进行V'maxFRC测定，随后测定其11岁、16岁、22岁时的肺功能，发现V'maxFRC低的婴儿在成年时FEV1/FVC、FEV1、排出25%～75%肺活量的用力呼气流量（forced midexpiratory flow rate，FEF25%～75%）均降低。

3.幼年呼吸道感染

婴儿时期呼吸道感染会引起婴儿期低体重和呼吸道发育受损，导致肺功能下降。儿童期呼吸道感染同样也会增加慢阻肺发生风险。儿童时期患肺炎不仅与FEV1、FVC、FEV1/FVC等肺功能指标下降相关，还与胸部CT见气道壁增厚相关。儿童期肺炎引起的气道结构异常及肺发育异常可能在慢阻肺发病中起重要作用。

4.吸烟

吸烟是引起慢阻肺最重要的危险因素之一，包括主动吸烟和被动吸烟。肺发育成熟女性比男性早，随着年龄增长，肺功能会有缓慢下降，但下降并不显著。然而吸烟人群，不管是男性还是女性，肺功能下降速度加快，在任何时候戒烟都可以减慢肺功能下降速度，并且越早戒烟获益越大。不同吸烟人群出现气流受限的易感性不同，基线水平存在呼吸道症状或在随访时被诊断为呼吸系统疾病患者更容易出现气流受限。12个城市的BOLD流行病学研究数据也证实吸烟是慢阻肺的重要危险因素，其中女性吸烟者患慢阻肺发生的风险为不吸烟者1.28倍，男性吸烟者患慢阻肺的风险为不吸烟者1.16倍。14个城市的BOLD流行病学研究数据表明，与不吸烟人群相比，吸烟人群中GOLD 3级和4级慢阻肺患者明显增多。

除主动吸烟外，被动吸烟也在慢阻肺的发生中起重要作用。美国一项针对2113名55～75岁成年人进行的环境烟草暴露研究发现，家庭和工作场所中烟草暴露均可增加慢阻肺发生风险；若妊娠母亲吸烟，胎儿出生后罹患慢阻肺的风险显著增高；在家庭中被动吸烟超过42年或在工作场所被动吸烟超过23年，慢阻肺的发生风险显著增高。另一项研究提示，妊娠期间母亲吸烟比出生后烟草暴露对于肺功能的影响更大。该研究对159名婴幼儿用氦稀释法测定功能残气量（functional residual capacity，FRC），经胸部压迫法测定V'maxFRC，发现与母亲不吸烟的婴幼儿相比，妊娠期间母亲吸烟婴幼儿的FRC下降9.4ml±4.3ml，V'maxFRC下降33ml/s±12.3ml/s。Hollams等研究发现，不管本人是否吸烟，与母亲不吸烟人群相比，母亲吸烟人群肺功能显著降低。

5.职业暴露

慢阻肺职业暴露包括有机和无机粉尘、化学制剂、有害烟雾等。多项流行病学研究均发现，具有上述职业暴露人群慢阻肺发生风险明显增高。Trupin等对2061名55～75岁美国居民进行电话采访，发现工作中暴露于有害气体、粉尘或烟雾人群发生慢阻肺风险为非暴露人群的2倍，20%的慢阻肺由职业暴露引起。Mathson等发现，暴露于职业生物粉尘人群慢阻肺风险为未暴露人群的2.7倍，女性风险更高。

6.家庭暴露

全球每天有30亿人暴露于家庭污染物，包括生物燃料和煤，其中生物燃料包括木材、木炭、农作物梗以及动物粪便，主要用于烹饪及取暖。燃料燃烧不完全造成一氧化碳、颗粒物等物质排放增加，从而增加慢阻肺发生风险。研究发现，贫穷国家和地区因家庭污染物死亡人数更多，家庭污染物与慢阻肺、呼吸系统感染及肿瘤均有关系。Orozco-Levi等对120名女性进行病例对照研究发现，在对年龄和吸烟情况进行校正后，暴露于木材或木炭烟雾均与慢阻肺发病显著相关，而且暴露时间越长，发生慢阻肺的风险越大，同时暴露于木材和木炭烟雾人群慢阻肺风险最高，为未暴露人群的4.5倍。

7.年龄

高龄本身是慢阻肺发生风险增加的危险因素，另外高龄人群对于有毒气体和颗粒暴露时间延长也是慢阻肺发生率增加的重要因素。BOLD研究数据表明，年龄每增加10岁，女性患慢阻肺风险增加1倍，男性患慢阻肺风险增加0.93倍，总体风险增加0.94倍。因此，慢阻肺常在40岁以上人群中发病，这可与支气管哮喘更常于青少年时期发病相鉴别。

8.社会经济地位低

低收入人群暴露于颗粒物及有毒气体的机会较多，并由于营养状况差、易发生呼吸道感染而导致幼年肺发育受损的概率较大；另一方面，这些人群不能接受良好的医疗服务，可能导致慢阻肺无法得到规范诊断和治疗，患者依从性更差，从而造成慢阻肺发生和进展概率增加。BOLD研究在22个城市的统计数据表明，低收入与肺功能受限（FVC小于正常低限）相关，当人均收入低于15 000美元/年时，肺功能受限的比例急剧升高。另一项针对14 233人的研究发现，教育程度和收入与FEV1及FVC独立相关，并且与慢阻肺患者的住院率相关。中等社会经济地位女性及男性因慢阻肺住院相对风险分别为低社会经济地位人群的74%及47%，高社会经济地位女性及男性因慢阻肺住院相对风险分别为低社会经济地位人群的21%及35%。

9.支气管哮喘

虽然支气管哮喘和慢阻肺是两种独立的疾病，并且临床过程不同，但两种疾病也有着一些相似的病理生理特征。两种疾病患者均可以出现肺功能下降和气道高反应性，部分重度支气管哮喘患者也会出现不可逆的气流受限，而慢阻肺和支气管哮喘也可以重叠存在。现在已经有证据表明，支气管哮喘也是发生慢阻肺的危险因素。一项针对3099人的前瞻性观察性研究发现，活动性哮喘患者发生慢阻肺风险为非哮喘患者的12.5倍。气道高反应是支气管哮喘的重要特征。一项欧洲研究提示，气道高反应性是仅次于吸烟的第二位慢阻肺危险因素，占新发患者归因比例的15%。

10.结核

结核病本身可引起气流受限，也与生长发育不良、社会经济地位低等其他慢阻肺危险因素相关，因此也是慢阻肺发生的重要危险因素。拉丁美洲研究发现，既往有结核病史者更容易罹患慢阻肺，校正后既往有结核病史的男性及女性慢阻肺发生风险分别为无结核病史者的3.99倍及1.71倍。我国针对8066人的研究也发现，在校正了年龄、性别、主动及被动吸烟、生物燃料及粉尘暴露以后，既往结核病史仍是气流受限（FEV1/FVC＜正常下限）的独立危险因素。