第三节 HER2与乳腺癌的关系
一、HER2基因发现及靶向药物初探
1981年，Shih从被化学诱导形成的胚胎大鼠的神经母细胞瘤模型中克隆出一种新的癌基因，命名为neu。1984年，Genentech科学家Ullrich Alex科研小组首次从人cDNA文库中分离出了neu基因的人类同源基因，因其与先前发现的人表皮生长因子受体HER1的基因高度同源，于是命名为HER2。随后的序列分析和染色体谱分析发现neu和HER2其实是一个基因，定位于染色体17q21，编码分子量185kD的跨膜糖蛋白，因此又被称为p185。
1986年，加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家Slamon通过基因泰克公司赠送的HER2-DNA探针，开始了对癌症患者手术标本的测试，很快他发现在部分乳腺癌患者标本中存在高度扩增，部分乳腺癌没有扩增。随着对HER2阳性和HER2阴性肿瘤的生物学表现的探索，发现HER2基因扩增的乳腺癌往往侵袭性更强，更容易转移，临床预后差，随后这一结果发表在1987年的Science杂志上。
为了验证HER2基因与乳腺癌之间的关系，科学家们还进行了多个动物实验，将HER2表达细胞植入小鼠，在小鼠体内形成了肿瘤，模拟了人体内HER2肿瘤的形成过程。
能否通过阻断HER2信号，抑制癌细胞生长？研究人员将研发针对HER2的新药目标锁定在抗体上，通过免疫系统合成抗体以结合并杀死细菌和病毒等特定目标。
1988年，基因泰克公司的免疫学家成功地生产了HER2鼠源性抗体；1990年，完全人源化的HER2抗体被生产出来并应用于临床试验，该抗体已经是一个潜在的治疗药物，并被命名为曲妥珠单抗。1992年，Slamon等开始了曲妥珠单抗的临床试验；1995年，基因泰克公司发起了三项Ⅲ期临床研究以验证曲妥珠单抗的临床疗效，其中最为关键的是H0648g研究；1998年，美国临床肿瘤学年会（ASCO）上Slamon报告了曲妥珠单抗的临床数据，469例复发转移性乳腺癌患者，随机分配到接受曲妥珠单抗联合标准化疗组或标准化疗组（多柔比星联合环磷酰胺或紫杉醇）。一线曲妥珠单抗联合治疗结果显示：联合曲妥珠单抗比单独化疗获得更显著疗效，总缓解率由32%增加到50%，中位生存期由20.3个月延长至25.1个月。基于此项临床研究，1998年9月25日美国食品药品监督管理局（FDA）批准了曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性复发转移性乳腺癌，实现了从癌症到靶标再到药物上市三个阶段的跨越。
2002年，多项大型的国际多中心临床试验研究启动，以观察曲妥珠单抗对于早期HER2阳性乳腺癌患者术后辅助治疗的疗效，这标志着曲妥珠单抗治疗从解救走向预防。2005年，曲妥珠单抗对于HER2阳性乳腺癌辅助治疗的适应证获批，实现了靶向药物从晚期到辅助的跨越，从此开启了一个在日后改变乳腺癌疾病预后特征的重磅药物研发的大门。
二、HER2的生物学特点
HER2是人表皮生长因子受体（EGFR）家族中的第2个成员，该家族包括四个密切相关的成员，分别为EGFR/HER1/ErbB1、HER2/ErbB2/Neu、HER3/ErbB3及HER4/ErbB4，它们均位于细胞膜上，在结构上具有同源性。
原癌基因HER2是具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体，其分子结构包括胞外结合区（ECD）、亲脂的跨膜区（TM）和带有调节羧基末端片段的胞内区（ICD）三个部分组成。HER2的ECD包括四个亚结构域，亚结构域Ⅰ和Ⅲ是配体结合域（RLD），介导受体配体结合；亚结构域Ⅱ和Ⅳ，富含半胱氨酸，在形成受体二聚体过程中起着重要作用。胞内区是HER2的功能区，具有酪氨酸激酶的活性和ATP的结合位点，能结合ATP在受体激活后催化底物酪氨酸磷酸化并直接参与胞内信号转导，而未被激活时以单体形式存在。迄今为止，尚未发现与HER2高亲和力的特异性配体。
HER2受体介导的信号通路是一个复杂的网络系统，包括输入层（配体或生长因子）活化、信息加工层（受体、SH2蛋白和转录因子）和输出层（细胞生长、分化和转移）。配体介导受体的二聚化是关键，形成二聚体才能产生活化信号。HER2在没有特异性配体的情况下，其激活需要依靠与其他EGFR家族受体发生异源二聚化，过表达的HER2聚集形成同源二聚体也可以导致其组成性激活并参与信号转导。
基于HER2不能与配体直接结合，会一直处于伸展状态，其胞外结构域一直处于一种开放的构象且其蛋白结构域Ⅱ处于伸展状态，使其二聚体功能臂暴露在外，子域Ⅰ和Ⅲ紧密结合在一起，导致子域Ⅱ和Ⅳ之间形成外展二聚化环构象，便于形成同源二聚体或与活化的其他EGFR家族受体形成异源二聚体，任何其他EGFR家族受体在配体的刺激下即能与HER2形成异源二聚体。HER2更趋向与HER3形成异源二聚体，HER2-HER3复合物是最普遍的EGFR家族异源二聚体，它也是调节细胞生长和转化的最有力的信号通路之一。在各种二聚体组合中，以HER1、HER3或HER4与HER2之间形成的异源二聚体最为常见，信号转导也较其他不含HER2的同源或异源二聚体更强。当细胞用EGF处理后，HER2和EGFR在功能上相关，起反式激活作用。EGF与EGFR/HER2异源二聚体结合比与EGFR同源二聚体结合具有更高的亲和力。同时，异源二聚体比相应的同源二聚体对正常细胞和肿瘤细胞都有更大的刺激生长活性。
当形成二聚体受体构象发生改变后，胞内区内在的酪氨酸激酶被激活，羧基末端特异的酪氨酸残基随之被自磷酸化或交叉磷酸化。磷酸化的酪氨酸成为带有SH2或PTB结构域的信号连接蛋白分子（如Grb2、PI3K或PLC-7等）的结合位点，进而激活下游Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt等多条信号转导途径，引发瀑布式连锁反应。信号转导经细胞膜和细胞间质、细胞核激活基因，使核内早期反应基因如c-fos、c-jun等转录水平增加，促进有丝分裂等，最终影响基因表达，调控肿瘤细胞的增殖、转移、存活以及新生血管生成。
目前研究较为清楚的HER2胞内信号转导通路主要有两条，即Ras/Raf/MAPK和PI3K/Akt通路，其他还包括Src激酶通路和STAT通路等（图1-3-1）。
Ras/Raf/MAPK通路是HER2一条主要的下游信号通路。HER2激活后胞内的蛋白酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）磷酸化，然后GRB2/SOS复合物连接蛋白直接或间接地通过Shc连接蛋白与细胞内的EGFR特异性结合位点相结合。这种蛋白-受体间的相互作用使得SOS的3D结构发生改变，从而吸引Ras-GDP紧接着导致Ras的活化形成Ras-GTP，致使RAF1、MAPK1和MAPK2的激活。激活的MAPK磷酸化而调节核内特异的转录因子而最终导致细胞的增殖和迁移。
HER2的激活可以活化三磷酸肌醇激酶（PI3K），进而激活Akt；Akt激活后很快从质膜内侧解离并重新迅速进入核内。活化的Akt使双微体丝氨酸磷酸化，双微体磷酸化后即可进入细胞内，进而与p300及p53结合形成复合物，导致p53的降解。活化的Akt还作用于其他底物（如Caspase-9、p21、ER等）达到缩短细胞周期，增强DNA修复能力的作用，直至最终出现抗凋亡。活化Akt的还可以通过激活蛋白激酶C（PKC）转导至核内，激活核因子κB（NF-κB）使得转录加快。活化Akt/NF-κB抗凋亡级联效应使癌细胞能抵抗肿瘤坏死因子α（TNF-α），从而降低机体抗肿瘤的能力。
虽然Src激酶多年前已被证实与癌症的发生和进展有关联，但人们仍未能完全了解其在癌症中的具体作用。有研究发现HER2通过Ral-GTPase间接使酪氨酸激酶Src活化，能与PI3K通路交联，Src-HER2相互作用能增强导致HER2信号通路，从而促使肿瘤发生，另一方面其还与靶向HER2的耐药机制相关。
Ras/Raf/MAPK通路、PI3K/Akt通路和Src激酶通路信号转导并不是独立存在的，各个信号通路之间存在着交联，使细胞的最终效应受到多种因素的综合调控。比如Ras/Raf/MAPK通路中的Erk在不同配体刺激下活化可影响PI3K/Akt通路，而前述Src激酶通路中的c-Src能与PI3K/Akt通路交联。另外，三条通路中的某些信号分子也可能同时发生于某个信号通路中。总之，随着探索的深入和研究的增多，HER2信号通路的各下游信号通路之间的交界点将越来越多地被发现，从而对细胞骨架的重建、细胞运动、细胞间黏附、蛋白酶表达与激活产生多效性影响。
三、HER2与乳腺癌的关系
HER2是EGFR家族受体中与乳腺癌的关系研究最多也是最重要的受体。1987年，Slamon等首次发现HER2基因扩增或蛋白过表达与乳腺癌的发生、发展和预后有关。Slamon的研究发现，HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结、受体状态的乳腺癌重要预后因子，且为肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子。乳腺癌患者中，HER2阳性患者的中位生存期为3年，而HER2阴性患者的中位生存期为6～7年。Slamon的这一发现开创了乳腺癌与HER2关系研究的先河，也使得靶向HER2的治疗成为近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域，也是乳腺癌精准医疗的典范。
HER2基因主要在人体胚胎发育时期胎盘及胚胎上皮组织表达，参与多种组织器官的生长发育，而在成人正常组织中此基因常以单拷贝形式存在，表达为阴性或微量水平。乳腺良性病变和正常乳腺组织中不存在HER2过表达，而在许多上皮来源的肿瘤（如乳腺癌、卵巢癌和胃癌等）细胞中HER2基因常异常扩增或过表达。乳腺癌患者中20%～30% HER2过表达，而HER2的过表达与乳腺癌的发生、发展及预后有密切关系。HER2参与肿瘤血管的生成，促进肿瘤细胞的增殖和转移。HER2阳性乳腺癌与HER2阴性乳腺癌相比，通常侵袭力更强、组织学分化差、临床分期更晚、更易发生淋巴结浸润且复发转移率更高（更多的内脏转移）和预后更差。
HER2基因扩增与增加细胞分化、迁移、肿瘤侵袭、局部及远处转移、加速血管形成和减少细胞凋亡密切相关。体外细胞培养研究表明HER2过表达促进肿瘤的发生、发展和恶性转化。HER2促进细胞增长和恶性转化的机制可能与以下几个方面相关：一方面HER2可抑制C-Cbl调节的HER1内吞降解作用，使HER1从细胞膜内吞后不降解，重新回到细胞膜，以HER2/HER1二聚体形式反复发挥信号转导作用。另一方面没有特异配体的HER2受体与其他受体相结合形成亲和力更强的异源二聚体，表现出更强的信号转导能力。如上所述，通过MAPK途径活化多种早期核转录因子c-myc、c-fos及c-jun的转录，导致细胞增殖、转化；通过PI3K/Akt激酶途径降解p53，激活NF-κB使得转录加快。此外，HER2原癌基因可以逃脱细胞M期的负调节，在整个细胞周期中保持活性，可以增强肿瘤细胞新生血管生成的能力，还可以诱导肿瘤细胞对TNF-α的抗性，降低机体抗肿瘤的能力。在乳腺导管原位癌（DCIS）患者中约60%有HER2过度表达，但小叶原位癌HER2表达相当低，因此HER2可能与导管内癌的早期浸润相关。
另外，越来越多的基础研究证实HER2参与了肿瘤的多药耐药机制，它与多药耐药基因1（MDR1）有着密切的关联，但其具体机制尚不十分清楚。许多体外实验证明抑制HER2表达能显著增加乳腺癌细胞的凋亡。因此HER2靶点是HER2阳性乳腺癌重要的治疗靶标。现已有四个抗HER2靶向药物在临床上广泛应用于HER2阳性乳腺癌患者。在过去的二十年里，经典抗HER2靶向药物曲妥珠单抗明显改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，也被看做是乳腺癌靶向治疗史上的一个里程碑。
大量研究表明，HER2在乳腺癌组织中基因扩增或过度表达，是乳腺癌独立的不良预后因素。早在1987年Slamon等在Science杂志上就已撰文指出，HER2基因扩增与乳腺癌患者无病生存期和总体生存期显著缩短相关。随后的研究结果显示：HER2基因扩增或蛋白过表达是乳腺癌中除了淋巴结及激素受体状态外的重要预后因子，且为肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子。2007年St.Gallen指南已经将HER2作为乳腺癌术后复发风险的重要评估指标。
乳腺癌是一种具有生物学异质性的肿瘤，目前将乳腺癌分为腔面型A（Luminal-A）、Luminal-B（HER2阴 性）、Luminal-B（HER2阳 性）、HER2过 表 达 型（HER2 overexpression subtype）和三阴性（导管癌）5种分子亚型。由于分子水平的异质性不同，其临床结局也不尽相同。HER2作为与细胞增殖有关的癌基因，其蛋白表达往往与肿瘤体积较大、高组织学分级（75%）、较多的淋巴结转移、ER和PR阴性、高S期分数、p53突变（40%）等肿瘤恶性程度高、激素受体表达水平低、预后差有关，在没有HER2靶向治疗前，HER2过表达型乳腺癌患者的预后往往很差。尽管HER2在正常细胞的基因型中呈单拷贝存在，但在HER2阳性乳腺癌细胞内，HER2基因可扩增4～50倍，导致HER2蛋白过度表达至正常水平的30～45倍。持续的HER2蛋白过表达，引起细胞生长分裂失控、浸润性生长。由于HER2基因在肿瘤细胞中的显著高扩增，以及HER2蛋白位于细胞表面，易被抗体接近，因此HER2蛋白成为乳腺癌理想的靶向治疗的作用靶点。
在淋巴结阳性患者中，HER2过表达是公认的预后不良指标。Hynes等关于淋巴结阳性的乳腺癌患者的研究表明：HER2基因≥3个拷贝数的患者无病生存率明显低于HER2基因<3个拷贝数的患者，两者存在显著差异（P=0.001）。而在淋巴结阴性患者中，HER2过表达的预后意义存在一定的争议，但大部分数据倾向预后不良。对淋巴结阴性乳腺癌患者的研究显示：HER2基因扩增（>10个拷贝数）的患者累积生存率明显低于HER2无基因扩增的患者，两者差异有显著性（P<0.001）。临床资料分析显示：对于乳腺癌术后腋窝淋巴结阴性的患者，HER2过表达组的10年生存率明显低于HER2阴性组（P<0.001）；而腋窝淋巴结阳性组，HER2过表达则预后更差（P=0.001）；另一项包含2026例淋巴结阴性乳腺癌患者的回顾性研究中，其中705例患者未接受辅助性治疗，与HER2阴性患者对比，HER2过表达者10年无复发生存率更差（76%vs.66%）。在这项研究中，大约90%的肿瘤超过1cm。此项研究为曲妥珠单抗在淋巴结阴性、肿瘤大小>1cm患者中的应用提供了可靠的依据。
即使在≤1cm且淋巴结阴性的小肿瘤患者中，HER2阳性同样是肿瘤复发转移的独立危险因素。美国MD安德森癌症中心2009年发表的数据显示：965例T1a、T1bN0M0乳腺癌患者均未行化疗或靶向治疗，中位随访74个月，其中98例HER2阳性患者无复发生存率（RFS）为77.1%，无远处复发生存率（DRFS）为86.4%；而867例HER2阴性患者RFS为93.7%，DRFS为97.2%。同样是≤1cm且淋巴结阴性前提下，与HER2阴性患者相比，HER2阳性者其5年的复发风险高5.09倍（95%CI：2.56～10.14；P<0.0001），远处转移风险高7.81倍（95%CI：3.17～19.22；P<0.0001）。另一项2000～2006年间的16 975例患者数据库中确认了234例HER2阳性、肿瘤分期为T1a/T1bN0M0的乳腺癌患者，其中171例未接受过曲妥珠单抗辅助治疗或化疗。随访结果分析显示：T1a和T1b患者5年RFS分别为97.0%和91.9%；5年DRFS分别为99.0%和97.0%；其中肿瘤直径0.6～1.0cm的T1b期患者占整个T1a/T1b人群的24%，但占所有远处转移的75%，T1bN0M0 HER2阳性远处复发风险高于T1a的患者。
此外，大约30%的转移性乳腺癌患者存在血清HER2胞外域（ECD）水平的升高，并且这一高水平表达与较差的预后相关。在早期乳腺癌中，升高的血清HER2 ECD水平同样标志着更高的复发转移风险。但由于ECD水平直接取决于肿瘤负荷量的大小，并且缺乏足够的证据表明其预后价值，血清HER2 ECD水平并不作为临床实践中的推荐检测项目。
总的来说，HER2是乳腺癌的重要预后因子，HER2基因扩增或过度表达的乳腺癌倾向于早期复发、病情进展迅速、化疗缓解期短、内分泌治疗效果差、患者预后差、较短的无病生存期和总生存期等特点，但随着临床上抗HER2治疗的广泛使用以及抗HER2靶向治疗的进展，这一状况已经得到了很大的改观。已有研究显示，对于HER2阳性乳腺癌患者，如能使用抗HER2治疗药物，其预后并不差于HER2阴性患者。
随着曲妥珠单抗等靶向药物的应用，晚期HER2阳性乳腺癌的生存期不断改善。然而，近年来几项非随机回顾性研究提示，在曲妥珠单抗治疗晚期HER2阳性乳腺癌随访中，脑转移的发生率高达30%～50%，其具体作用机制仍然不清楚，可能的原因包括：①曲妥珠单抗是大分子的单克隆抗体，不易通过血-脑屏障，故脑脊液中的药物浓度相对较低；②曲妥珠单抗治疗疗效好，患者生存期较长，脑转移的几率相对增多；③HER2阳性乳腺癌本身具有容易发生脑转移的生物特性。一项研究回顾性分析了251例HER2阳性乳腺癌患者，分接受曲妥珠单抗治疗组和未接受曲妥珠单抗治疗组，两组发生脑转移的几率分别为37.8%和25.0%（P=0.028），中位发生脑转移的时间分别为15个月和10个月（P=0.035），中位从脑转移至死亡的时间分别为14.9个月和4.0个月（P=0.0005）。该研究是一项回顾性研究，其结论还有待大样本临床研究或前瞻性研究的证实。
鉴于HER2阳性晚期乳腺癌脑转移发生几率较高，而该领域的研究相对较少，目前还没有用于脑转移的系统治疗通过审批，2014年ASCO颁布了针对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的首个临床实践指南，为HER2阳性乳腺癌脑转移患者的局部和系统治疗提供了一致性推荐，本书第四章第四节有详细的内容，此处不赘述。
肿瘤分子靶向治疗是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点，最大程度杀死肿瘤细胞而对正常细胞杀伤较小的治疗模式。通过靶向治疗对抗恶性肿瘤有着划时代的意义。在众多分子靶点中，HER2脱颖而出，成为乳腺癌明确的靶向药物治疗靶点，还可指导化疗和内分泌治疗方案的选择。第一个靶向HER2的人源化单克隆抗体——曲妥珠单抗的问世，改变了HER2阳性乳腺癌患者的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重大突破。曲妥珠单抗可以与多种化疗药物联合，目前已被应用于乳腺癌从晚期到辅助治疗及新辅助治疗的各个阶段，同时长达10余年、超过40万例患者的用药经验也证明了其临床应用的安全性和卓越性。
HER2过表达对于抗HER2靶向药物（如曲妥珠单抗等）具有重要的预测价值。曲妥珠单抗作用靶点是HER2基因调控的细胞表面HER2蛋白，其作用机制是该抗体与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号转导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖，在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。在晚期HER2阳性乳腺癌中，两项关键性研究H0648g和M77001奠定了曲妥珠单抗联合紫杉类药物作为一线治疗方案的地位，以M77001临床试验数据说明HER2过表达对于曲妥珠单抗的预测疗效作用。M77001研究比较了曲妥珠单抗联合多西他赛和单用多西他赛治疗的疗效和安全性，186例HER2阳性乳腺癌患者随机分组，92例接受曲妥珠单抗联合多西他赛，94例多西他赛单药治疗。结果显示：加用曲妥珠单抗能改善ORR（61% vs.34%，P=0.0002）、TTP（11.7个月 vs.6.1个月，P=0.0001） 及OS（31.2个月vs.22.7个月，P=0.03）。需要说明的是，单用多西他赛组患者中有53例后续交叉使用了曲妥珠单抗，这些患者比41例没有交叉使用曲妥珠单抗的患者生存期更长（30.3个月 vs.16.6个月）。一项纳入2091例晚期乳腺癌患者分析研究中118例（5.6%）HER2阳性患者未接受曲妥珠单抗治疗，191例（9.1%）HER2阳性患者接受曲妥珠单抗治疗，其余85.3%为HER2阴性患者。中位随访16.9个月后，上述三组1年生存率分别为70.2%、86.6%和75.1%。HER2阳性接受曲妥珠单抗治疗的患者与HER2阴性患者相比死亡风险降低了44%（HR=0.56；95% CI：0.45～0.69；P<0.0001）；HR的改善在前24个月有统计学意义，24个月以后不再有意义。HER2阳性晚期乳腺癌患者的24个月内的预后明显改善，预后甚至比HER2阴性患者的预后还要好，提示针对HER2的曲妥珠单抗治疗已经改变了HER2阳性乳腺癌的病程。
HER2阳性可以预测化疗疗效。大量研究及临床实践提示，HER2阳性乳腺癌患者易对化疗药物产生耐药。HER2过表达所高度激活的某些信号可持续通过HER2信号转导通路进行转导，导致细胞周期蛋白D、细胞周期蛋白依赖激酶复合物活性增加，细胞周期紊乱，逃避细胞凋亡，从而引起HER2依赖乳腺癌的化疗耐受性。HER2阳性乳腺癌对于含蒽环类的化疗方案，相比CMF化疗方案更为敏感。有学者曾对306例乳腺癌患者进行以CMF方案作为术后辅助化疗的随机研究，结果显示存在HER2基因扩增或过度表达的患者对CMF的疗效降低。大量临床研究显示，含蒽环类药物的化疗方案会对HER2阳性乳腺癌患者带来更好的治疗反应。HER2阳性乳腺癌常伴拓扑异构酶-2（topoisomeraseⅡ，TOP-2）基因的扩增。TOP-2是蒽环类药物的作用靶点，蒽环类药物非特异性地导致DNA分子局部解螺旋，并干扰TOP-2重新连接断裂的DNA双链，从而阻碍DNA和RNA的生物合成，起到抗肿瘤的作用。而TOP-2基因和HER2基因位于17号染色体相邻位点，HER2阳性乳腺癌患者中有25%～35%患者伴随TOP-2扩增。但是，最近发表的荟萃分析选择比较蒽环类药物方案与CMF方案的辅助治疗临床试验，用FISH方法确认HER2状态（分为扩增和未扩增两组）和TOP-2状态（分为扩增、缺失和阴性3组）。研究共分析了3452例乳腺癌患者的HER2和3102例患者的TOP-2A状态。无事件生存HER2未扩增组的HR=0.89（95%CI：0.79～1.01）；HER2扩增组的HR=0.71（95%CI：0.58～0.86）；交互影响P=0.04。总生存HER2未扩增组的HR=0.91（95%CI：0.79～1.05），HER2扩增组的HR=0.73（95%CI：0.59～0.89），交互影响P=0.07。无事件生存TOP-2A正常组的HR=0.88（95%CI：0.78～1.0），TOP-2A缺失组的HR=0.63（95%CI：0.46～0.87），TOP-2A扩增组的HR=0.62（95%CI：0.43～0.90），交互影响P=0.05。总生存TOP-2A正常组的HR=0.89（95%CI：0.78～1.03），TOP-2A缺 失 组 的HR=0.68（95%CI：0.49～0.95），TOP-2A扩增组的HR=0.67（95%CI：0.46～0.98），交互影响P=0.16。提示尽管HER2扩增联合TOP-2扩增或缺失可能提示对蒽环类药物较为敏感。但是，目前证据不支持仅在HER2扩增或TOP-2异常的患者中使用蒽环类药物。至于HER2状态能否预测肿瘤对紫杉类药物的反应，目前尚无定论。在动物模型和临床试验中，紫杉醇联合可干扰HER2功能的其他制剂用于治疗HER2阳性患者已得到肯定的结果。NSABP-11研究提示，对于HER2阳性患者含多西他赛的化疗能够提高DFS和OS。因对化疗药物耐药，所以选择化疗联合能有效抑制HER2信号激活路的方法，成为HER2阳性乳腺癌治疗和改善预后的重要方法。
目前针对HER2在内分泌治疗疗效预测中的作用存在着一定的争议。临床和临床前研究均发现HER2和ER之间存在双向交联。某些研究显示HER2过表达与乳腺癌患者的内分泌治疗耐药密切关联，HER2状态影响着肿瘤对激素治疗的反应，对他莫昔芬耐药的ER阳性的乳腺癌细胞株，MCF-7中HER2的表达强于未耐药细胞株。他莫昔芬属于无活性的雌激素类似物，当其与ER结合时形成无活性的二聚体，从而阻断了ER通路。而在HER2阳性的乳腺癌细胞中存在HER2信号转导通路，该转导通路的下游产物MEKK1可使他莫昔芬与ER结合形成的无活性二聚体磷酸化，转变为具有活性的二聚体，从而导致他莫昔芬治疗失败。研究表明，HER2过度表达使激素受体阳性乳腺癌患者对他莫昔芬的反应性从48%下降到20%，激素受体阴性者的反应性从27%下降至0。更多的研究表明HER2阳性提示内分泌治疗耐药。后续关于HER2状态与芳香化酶抑制剂的疗效分析同样显示，HER2阳性的患者对芳香化酶抑制剂的疗效也低于HER2阴性的患者，这都提示HER2过度表达可能与内分泌治疗耐药相关。
总之，HER2是预测某些治疗反应的生物学指标，HER2基因扩增或过度表达提示肿瘤对内分泌治疗和CMF方案化疗反应差，而对蒽环类药物化疗敏感性高。当然，HER2状态对于抗HER2靶向治疗有着直接的指导意义，存在HER2基因扩增或过度表达的患者才是抗HER2靶向治疗的适应人群。
需要强调的是，已知HER2的状态对乳腺癌患者的个体化精准治疗非常关键，HER2阳性的乳腺癌其生物学行为、临床特点、判断预后及预测靶向药物治疗疗效等自成体系。十年前选择术后辅助方案按照淋巴结状态进行区分，针对淋巴结状态推荐不同的辅助化疗方案；而从2006年开始美国国家癌症综合治疗联盟（NCCN）乳腺癌临床实践指南对于乳腺癌术后辅助治疗选择修改为按照HER2状态进行区分，HER2阳性和HER2阴性两大类分别列出治疗策略。所以，临床医师选择合适的治疗前提是病理科医师准确规范的组织病理报告尤其是关于HER2状态的判断。病理科医师应根据美国临床肿瘤学会/美国病理医师学院（ASCO/CAP）联合发布的乳腺癌HER2检测指南共识以及中国乳腺癌HER2检测指南，对病理明确诊断为浸润性乳腺癌应检测免疫组化HER2蛋白或基因扩增状态。
（撰写 王中华 审稿 乔友林）