第五节　原发性肝癌诊疗放射治疗

【概述】

原发性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）是严重危害人类身体健康的恶性肿瘤，我国是肝癌高发区，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤的前三位。由于起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，进展迅速，确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移，治疗困难，预后很差。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌（ICC）和肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型等不同病理类型，在其发病机制、生物学行为、组织学形态、临床表现、治疗方法以及预后等方面均有明显的不同；其中HCC最多见，占到90%以上。

放疗是恶性肿瘤的基本治疗手段之一，自1956年Ariel应用外照射治疗肝癌至今已50多年历史，但在20世纪90年代以前，由于肝脏放射生物学研究的落后，人们对HCC的放疗敏感性缺乏足够的认识，而我国的肝癌患者多半合并有病毒性肝炎，在此基础上肝脏肿瘤的放疗可能引起较严重的放射性肝损伤，放疗的效果较差，因此对HCC患者较少进行放疗。90年代中期之后，现代精确放疗技术发展迅速，包括三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）、调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）和立体定向放疗（stereotactic radiotherapy，SBRT）等日益成熟和广泛应用，为采用放疗手段治疗肝癌提供了新的机会。放射治疗技术也经历了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射等不同的过程。放射生物学的进步及先进技术的应用，国内、外学者已经陆续报告采用现代精确放疗技术治疗不能手术切除的HCC取得了较好的疗效，放疗后3年生存率可达25%～30%。

【肝癌的放疗指征】

（1）一般情况好，如KPS≥70分，肝功能Child-Pugh A级，单个病灶；如果为多个病灶，必须保证有足够的正常肝脏不受照射。

（2）手术后有残留病灶者；

（3）需要肝脏局部肿瘤处理，否则会产生严重的并发症，如肝门的梗阻，门静脉和肝静脉的瘤栓；

（4）远处转移灶的姑息治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移时，可以减轻患者的症状，改善生活质量。

①局限于肝内HCC：放疗联合肝动脉介入治疗，可以显著提高有效率和生存率；②HCC伴癌栓：放疗可针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓（包括下腔静脉癌栓），可以延长患者生存期C级；③HCC伴淋巴结转移：放疗可显著改善淋巴结转移的HCC患者的生存期；④HCC肾上腺转移：放疗可缓解肾上腺转移灶出现的症状，但尚无证据说明放疗可以延长生存期；⑤HCC骨转移：放射治疗的目标为缓解症状从而提高患者生存质量，但无证据说明能够延长患者生存期；⑥ICC：放疗可延长切除术后切缘阳性和不能切除的ICC患者的生存期。上述对肝癌的放疗，大多是属于姑息性手段，疗效较差，即使能延长生存期，也比较短，尚不能取代肝癌的传统治疗；但是针对上述临床情况的其他疗法，也未能显示有更好的疗效和更强的循证医学证据，因此，目前放疗仍然是可供选择的重要治疗方法之一，特别是针对肝外的转移病灶。

【肝脏放疗的耐受性】

一些研究结果表明肝癌不是放射抗拒，而是放射敏感的肿瘤，Zeng等从放射生物学角度验证了HCC的放射敏感性几乎等同于鼻咽低分化鳞癌，肝癌放疗剂量达到50～60Gy，肿瘤有效率达到76%。淋巴结转移达到54Gy就可以达到90%以上部分或完全缓解，如达到60Gy则完全缓解。随着放疗技术的进步，肝癌的耐受剂量可以达到很高。受照体积越小，耐受剂量就越高，当受照射的只是小部分肝体积时可高达90Gy。

当然肝脏放疗的影响因素很多，肝脏对放疗的耐受性，与受照体积、单次照射剂量、化疗药物的影响及肝脏是否合并慢性肝炎、肝硬化等密切相关，在具体的放疗中还应综合分析。

【肝癌放疗的技术】

现在研究发现，肝脏的耐受性和单次分割剂量也密切相关：单次照射剂量为200cGy，全肝照射30～35Gy，RILD的发生率为5%，单次剂量增加，全肝照射耐受性下降，单次剂量达到350cGy，全肝照射剂量大28Gy时，RILD的发生率达5/25。现在研究发现肝细胞癌的α/β值大于11Gy，而正常肝细胞的α/β值为1～2Gy，低剂量分割对肝癌的放疗是不合适的。究竟哪种分割方法更好，视患者的受照体积、基础疾病等因素决定；由于肝脏属于晚反应组织，为减少放射性肝损伤的发生，可以采用常规分割模式，但是对需要在短期缓解临床症状的患者，更适用于大分割放疗，因为肿瘤的退缩较快，症状改善明显。

肝脏的放疗剂量多少为好，Taehyunkim等提出V30（30Gy照射剂量的体积）是一重要参数，为防止2级或更严重的放射引起的肝损伤，建议V30≤全肝体积的60%。Michigan大学的指导原则为：（常规分割）无肿瘤肝V50%<33%，33%～66%和>66%时病灶区照射总量分别可达66～72.6Gy，48～52.8Gy和36Gy；RILD的发生率分别为13.6%、11.3%和20%。用肝平均剂量（mean liver dose）来预测RILD发生的研究结果：①肝平均剂量的阈值为30Gy，照射剂量低于30Gy未见RILD的发生；②肝原发肿瘤患者产生5%RILD的肝平均剂量为30Gy（1.5Gy，每日2次的等效剂量）；产生50%RILD肝平均剂量为39.8Gy。Park等分析158例原发性肝细胞癌患者接受三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy，3-DCRT）后的剂量-效应关系，结果显示靶区照射剂量<40Gy、40～50Gy、>50Gy的有效率分别为29.2%、68.6%和77.1%，随着剂量增加，有效率明显提高，而肝脏毒性反应发生率分别为4.2%、5.9%和8.4%，胃肠道并发症发生率分别为4.2%、9.9%和13.2%，证实平均剂量大于（50.1±6.6）Gy时治疗有效，而平均剂量<（44.3±9）Gy时疗效很差，提示患者的近期疗效随照射剂量的增加而改善，同时放射性肝损伤和胃肠道反应的发生率亦随放疗剂量的加大而增高，但均在可耐受范围之内。Mornex等研究发现，平均放疗剂量为66Gy，肿瘤反应率为91%，肝脏毒性反应发生率为15%。多变量分析表明，照射剂量是影响有效率的主要因素，肝癌的放疗剂量与局控率、生存率呈显著正相关。我们建议如果计划允许，放疗剂量达到根治剂量60Gy及以上。

3D CRT技术因为依靠CT、MRI或PET等影像学技术及先进的计算机三维治疗计划系统，通过共面或非共面高能射线束入射形状的调整，形成与靶区三维空间形状相符合的剂量分布，可以使放射线在体内的高剂量分布与肿瘤的形状在三维空间上一致，从而可以提高肿瘤区的照射剂量，使周围的正常组织受到较小的照射，现在在肝癌的放疗中得到广泛的应用。目前该技术在PHC中的应用已逐步得到认可，已被多家肿瘤中心证实是安全、有效的治疗方法。Kim等对70例无法手术切除、TACE无效或无法行TACE治疗的HCC患者施行了3D-CRT治疗，结果显示HCC患者的有效率为54.3%，中位生存期为18个月；合并门脉癌栓患者的有效率为39%，中位生存期为20.1个月。与3DCRT比较，虽然IMRT放疗的靶区剂量适形性更好，且正常肝脏的受照剂量减小。但是由于肝脏是唯一一个可以再生的器官，全肝的耐受性较低，很多时候，为了保护正常的肝组织，我们情愿牺牲靶区剂量的均匀性，也要保证有足够的肝脏组织免于照射，所以，在肝脏放疗中，无论3D CRT还是IMRT，均需要保证尽量少的产生正常肝组织的低剂量区，这有利于正常肝脏细胞的代偿性再生。因此，在优化放疗计划时，使正常的肝脏免于照射更加重要，务必保留一部分正常肝组织不受照射，而不必刻意追求射野内剂量分布均匀。呼吸门控（active breath coordinator，ABC）、4D-CT等新技术也可以应用减少正常肝组织的照射剂量。

建议采用CT和MRI图像融合技术，结合TACE后的碘油沉积来确定肝癌大体肿瘤的范围（GTV）。临床肿瘤体积（CTV）为GTV外加5～10mm，计划体积（PTV）在使用ABC装置条件下为CTV外加6mm左右。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸动度来确定，一般外扩1.5～2.5cm。

目前，有些学者主张在实施放疗前先进行2～3次TACE，间歇3～6周后，再重新评估是否需要进一步放射治疗。这种方案可能具有以下好处：①介入后肿瘤缩小，减少肿瘤负荷，从而减少放疗体积，使肿瘤放疗剂量提高，达到更高的控制率；②可以发现和治疗一般影像学难以发现的小的肝癌病灶；③碘油的沉积，有利于肿瘤靶区的认定，也有利于在靶区的验证；④有可能推迟肝内的局部播散，延缓肝内出现播散的时间；⑤碘油阻断动脉血供，乏氧细胞死亡或肿瘤体积缩小，原乏氧细胞得到再氧供（re-oxygenation），类似抗肿瘤血管生成的效果，可能使肿瘤细胞对射线更加敏感。

【放疗的并发症】

放疗后患者的主要并发症还是放射诱发的肝病（radiation induced liver disease，RILD），急性期（放疗期间）毒副作用主要有：①厌食、恶心、呕吐，较严重的有上消化道出血，特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和胃的患者；②急性肝功能损害：表现为胆红素上升，血清ALT上升；③骨髓抑制，特别是在大体积的肝脏受照的患者，或伴脾功能亢进的患者，放疗的后期的损伤主要有两种类型：①经典的RILD，临床表现为无黄疸性的碱性磷酸酶增高（超过正常值2倍以上），伴有非肿瘤性腹水；②非经典型RILD，主要表现为转氨酶增高，超过正常值或疗前水平的5倍或更高。放疗的并发症包括急性期（放疗期间）毒副作用及放疗后期（4个月内）的肝损伤。

RILD是一种严重的放射并发症，急性肝损伤往往可逆、易修复；而后期肝损伤常常不可逆，是严重的放射性损伤，一旦发生，死亡率高达80%。主要诱因包括肝脏基础病变重（Child B级或C级）、正常肝组织照射体积过大、剂量过大等。主要是对症治疗，包括使用肾上腺糖皮质激素和利尿剂，同时给予积极的保护肝脏的药物和支持疗法。避免RILD发生关键的是在设计放疗计划时，把正常肝脏受照剂量限制在能够耐受的范围内。我国肝癌患者肝脏的放射耐受剂量显著低于国外的报告，因为我国的肝癌多数合并肝炎或具有肝硬化的基础。

（袁双虎　赵 伟）

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