第二节　肝硬化腹水

肝硬化腹水是指在肝硬化的基础上，由于多种病理因素，如门脉高压、低蛋白血症、水钠潴留等引起腹腔内积液的临床综合征。许多肝脏疾病均可导致肝硬化，肝硬化腹水不是一个单独的疾病，而是许多肝脏疾病终末期（失代偿期）的共同临床表现之一。引起肝硬化腹水常见的疾病包括乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝病、血吸虫病、遗传代谢性疾病如肝豆状核变性、心源性肝硬化等。肝脏疾病一旦发展至肝硬化腹水阶段，常常提示肝硬化已经达到失代偿期，如不进行积极干预治疗，预后差。

【形成机制】

腹水是肝硬化最突出的临床表现，失代偿期患者75%以上有腹水，腹水形成的机制为钠、水的过量潴留，与下列原因有关：①肝硬化患者因肝脏对抗利尿激素的灭活作用大大减退，其含量升高，而使排尿减少，引起水肿和腹水；②肝硬化患者肝脏不能将胃肠道消化吸收的营养物质合成白蛋白，血清白蛋白的降低，血管内胶体渗透压下降，血浆成分外渗，形成腹水；③肝硬化时，由于肝小叶结构破坏，导致肝内血管床受压迫、扭曲、狭窄，肝输出通道减少，导致大量流入肝脏的血液淤积在门静脉内，造成门静脉内压力增高及毛细管静脉压增高，久而久之，胃肠道、肠系膜、腹膜等血液回流受阻，血管通透性升高，血液中的血浆成分外漏，形成腹水；④人体的淋巴循环又称第三循环，指位于动脉、静脉、毛细血管以外的一个循环系统。肝硬化不但使门静脉压力升高，也使淋巴管压力升高，管腔扩张，淋巴回流障碍，使淋巴液外溢，成为肝硬化腹水形成的又一个机制。

【诊断与鉴别诊断】

有肝硬化或引起肝硬化的病史，临床有肝硬化并有腹水的表现，查体见腹部膨隆或腹部移动性浊音阳性，影像学检查提示腹水。血清-腹水白蛋白梯度（Serum ascites albumin gradient，SAAG，指血清白蛋白与同日内检测的腹水白蛋白之间的差值）≥11g/L有助于诊断门脉高压性腹水，准确性97%，患有门静脉高压同时有引起腹水的其他病因SAAG同样≥11g/L。

出现下述四条之一即可诊断：①出现发热、腹痛、腹部压痛、反跳痛等腹膜刺激征；②腹水不易消除，出现腹痛、腹部压痛或反跳痛；③腹水常规检查白细胞>200×10⁶/L，中性粒细胞>25%；④腹水检查为渗出液。

有时并有下腔静脉阻塞，为血栓形成所致。多为继发，常由栓塞性静脉炎、肝脏周围炎、肝癌或肝硬化压迫或侵蚀所致。可分为急性及慢性两型，急性表现为剧烈腹痛，进行性肝肿大及腹水。慢性除腹痛和肝肿大外，腹水呈进行性增多，蛋白量含量高为漏出液，治疗效果差。上腹部及下胸部出现明显静脉曲张。如果并有下腔静脉阻塞，下腹部静脉亦呈曲张，血流方向自下而上。下腔静脉造影可显示阻塞部位。

前者有颈静脉怒张、奇脉、脉压减小，心电图异常，放射学检查可见心脏边缘有钙质沉着等。后者无奇脉，常有房室瓣关闭不全的体征，心电图有左心室增大及左束支传导阻滞，以及右心房-左心房压力梯度升高等。

90%腹膜间皮瘤病例伴有腹水，腹部可触及肿块，腹腔镜及腹膜活检可确诊。原发性肝癌并发腹水者很常见，由于门静脉受压或转移所致，可为漏出液或渗出液，血性者不少。

特点是①腹部膨大，但两侧不对称；②患者仰卧位，肠被挤压向腹后部与两侧，因此前腹部叩诊呈浊音，腰腹部呈鼓音；③如为卵巢囊肿，脐下腹围大于脐部或脐上腹围，脐上移；④放射学钡餐透视，发现胃肠随肿物而移位，胃肠运动不受影响。

腹水内蛋白量很高，血清内胆固醇水平增高，致有胆固醇结晶析出。

为急性胰腺炎并发腹膜炎，腹水淀粉酶可高达800～3200单位，有人认为超过300单位即有诊断价值，但也有淀粉酶不增高者。

【顽固性腹水】

EASL指南的顽固性腹水定义与ICA共识相同，即药物治疗无效或腹水短期内复发。顽固性腹水分为两型：一种是利尿剂抵抗性腹水，即患者对限钠和利尿剂治疗无应答；另一种是利尿剂不耐受性腹水，即因患者出现利尿剂相关并发症而无法接受有效剂量利尿剂的治疗。

顽固性腹水的原因复杂，有些不是十分明显。所以，临床医生应该详细了解患者的病情、生活习惯和诊疗经过，尽可能发现顽固性腹水的原因，以便采取相应的措施。顽固性腹水常见的原因有严重低蛋白血症、钠摄入过量、自发性细菌性腹膜炎、胃肠出血、肝病、肝炎、中毒、肾疾病、梗阻、非甾体抗炎药（NSAIDS）、近曲小管钠重吸收增强、张力性腹水对心肾功能的负性影响等。

【治疗】

肝硬化形成的原因甚多，腹水只是肝硬化晚期的临床表现之一。所以，肝硬化腹水的治疗关键是去除肝硬化的病因。在我国乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒是引起肝硬化的主要原因，尽早采取有效的抗病毒治疗对于改善肝硬化腹水患者的预后、改善患者生存质量和延长患者的生存时间至关重要。对乙肝肝硬化腹水患者，只要血清HBV DNA检测为阳性，都应该尽早给予口服核苷（酸）类药物抗病毒治疗，优先选择可快速抑制病毒且病毒耐药率低的药物如恩替卡韦（ETV）或替诺夫韦（TDF）。对丙肝肝硬化腹水患者，要按照丙型肝炎防治指南采用适当抗病毒治疗方法。对于其他原因引起的肝硬化，只要病因明确就要采取相应的措施，肝损害与酒精有关的腹水患者应戒酒，可服用巴氯芬（Baclofen）减轻酒瘾和减少饮酒。

卧床休息，限制水、钠摄入。限钠饮食（88mmol/L，相当于每天5.1g氯化钠，2g钠），血钠<120～125mmol/L的患者，应限制液体的摄入。对于腹水的治疗，单纯限钠策略的效果会因患者的依从性差而下降。

醛固酮拮抗剂（螺内酯）的疗效优于袢利尿剂（呋塞米）。首次发生腹水的肝硬化患者，可采用螺内酯单药治疗，对于再次发生腹水患者，推荐进行联合治疗，常用螺内酯和呋塞米，二者比例为100mg∶40mg。开始用螺内酯40～100mg/d，呋塞米20～40mg/d。如果体重减轻或尿量增加的速度不足，可每3～5天按照100mg∶40mg的比例增加利尿剂的剂量。口服螺内酯最大剂量为400mg/d，口服呋塞米最大剂量为160mg/d。利尿剂清晨顿服可提高患者的依从性。利尿治疗以每天减轻体重不超过0.5kg为宜，以免诱发肝性脑病、肝肾综合征。腹水渐消退者，可将利尿剂逐渐减量。

肝硬化患者的正常容量性低钠血症和高容量性低钠血症，口服药物托伐普坦（tolvaptan）可增加治疗前<130mmol/L血钠患者的水平。在患者无法耐受醛固酮拮抗剂时，可以给予作用于肾集合管的阿米洛利（amiloride）进行治疗。

EASL指南和国际腹水俱乐部（ICA）共识对利尿剂的禁忌证进行了较详细的阐述，认为如果有严重低钠血症（血清钠水平低120mmol/L）、进展性肾衰竭、肝性脑病恶化或利尿剂相关的肌肉抽搐时，应停用一切利尿剂，当血钾水平低于3mmol/L时，应停用呋塞米，如血钾高于6mmol/L，应停用醛固酮拮抗剂。

美国肝病研究学会（AASLD）指南指出，在联合螺内酯与呋塞米的基础上，如果再加用氢氯噻嗪，会快速导致患者出现低钠血症。新一代选择性醛固酮拮抗剂依普利酮（eplerenone）已经在心衰中使用，但还没有在肝硬化腹水中使用的报道。

对于血浆白蛋白低的患者可给予静脉输注人血白蛋白。

一旦查明顽固性腹水形成的原因，就应该尽早采取相应的措施。EASL指南和AASLD指南认为反复腹腔穿刺放液是安全有效的。尽管尚无直接的对照研究证据证实输入白蛋白的必要性，但这两个学会都建议，在大量放腹水时应进行补充白蛋白的治疗。每抽取1L腹水输白蛋白6～8g。对于顽固性腹水患者，尽管在进行穿刺大量放液后应用利尿剂治疗，短期内腹水的复发率达90%，但仍建议只要患者未发生利尿剂相关并发症，或在接受利尿剂治疗的情况下，尿钠仍低于30mmol/d，就应该继续对其使用利尿剂进行治疗。

经颈静脉肝内门体分流术（TIPs）是一种减轻门脉压力的分流技术，TIPs可通过降低肝窦压力，增加肝中央静脉血容量，从而降低近端小管钠吸收，达到长期控制腹水的作用，避免了反复腹腔穿刺放腹水引起的低血容量及肾功损害。有研究表明，TIPs治疗后门脉压降低，门静脉、脾静脉内径缩小，门脉血流速度增快，血浆血管内皮素浓度、肾素、血管紧张素Ⅱ浓度减低，腹水明显减少。最近的荟萃分析研究结果显示，与反复穿刺放腹水治疗相比，TIPs可提高顽固性腹水患者的生存率。目前，德国已将TIPs治疗作为一线治疗。

患者一旦出现顽固性腹水，其中位生存期仅约6个月。因此，EASL指南建议，该类患者应接受肝移植治疗。

患者应当行腹腔穿刺检查。有症状、体征或实验室检查提示腹腔感染的患者（如腹痛、肌紧张、发热、肝性脑病、肾衰竭、酸中毒或外周血白细胞升高），应再次腹穿以明确诊断。对于社区获得性的近期未接触过β内酰胺抗菌药物的患者，腹水中性粒细胞计数≥250/μl，应进行经验性抗菌药物治疗，如静脉注射第三代头孢菌素，推荐头孢噻肟2g，每8小时1次。对于医院获得性和（或）近期接触过β内酰胺抗菌药物的患者，腹水中性粒细胞计数≥250/μl，应根据当地肝硬化患者细菌药敏谱进行经验性抗菌药物治疗。对于之前未接触过喹诺酮类药物，且无呕吐、休克、2级以上肝性脑病或血清肌酐>3mg/dl的患者，口服氧氟沙星（400mg，bid）是替代静脉注射头孢噻肟的治疗选择。腹水中性粒细胞计数<250/μl但有感染的症状和体征（体温>37.8℃或腹痛或肌紧张）的患者，应在腹水培养报告前行经验性的抗菌药物治疗，如静脉注射头孢噻肟2g，每8小时1次。腹水中性粒细胞计数≥250/μl且高度怀疑继发性腹膜炎的肝硬化患者，应测定腹水中蛋白、乳酸脱氢酶、葡萄糖、革兰染色、癌胚抗原和碱性磷酸酶，同时行腹部CT检查，以帮助鉴别SBP与继发性腹膜炎。若腹水中性粒细胞计数≥250/μl，且为医院获得性和（或）近期接触过β内酰胺抗菌药物的患者，培养出非典型病原体或对临床治疗的反应不典型，需在治疗48小时后再次腹穿，评估中性粒细胞计数与腹水培养。腹水中性粒细胞计数≥250/μl且临床怀疑SBP的患者，如果血清肌酐>1mg/dl、尿素氮>30mg/dl或总胆红素>4mg/dl，应在发现后的6小时内大量静滴白蛋白（1.5g/kg），连续2天，第3天输注1g/kg白蛋白。

对于肝硬化合并消化道出血的患者，应静滴头孢曲松（每日1次）或口服诺氟沙星（每日两次）共7天。实用的治疗方案是有活动性出血时静脉用药，而血止后口服用药，总疗程7天。曾有SBP的肝硬化腹水患者应接受长期的预防性诺氟沙星（每天1次）或增效磺胺甲唑治疗。肝硬化腹水患者如果腹水白蛋白<15g/L并出现肾功能损害（血肌酐≥1.2mg/dl，尿素氮≥25mg/dl，血钠≤130mmol/L），或出现肝衰竭（Child-Pugh评分≥9分，且总胆红素≥3mg/dl），应接受长期口服诺氟沙星或增效磺胺甲唑治疗。每日使用抗菌药物的预防效果优于间断用药，因后者易产生细菌耐药性，因此推荐每天给予抗菌药物。

（董格峰）

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