第二章 闭经
病例一 高促性腺激素性闭经：单纯性性腺发育不全
病历摘要
患者胡××，23岁，未婚，因无自主月经来潮于2010年5月6日来我院门诊就诊。
患者一直无月经来潮，3年前因原发性闭经在当地医院就诊，查B超提示：考虑先天性无子宫可能；进行染色体检查，提示46 XY；间断行人工周期治疗，服药时有月经来潮，量少，停药后闭经，无周期性血尿和下腹痛，2010年4月1日在我院复查MRI提示子宫体积小，考虑幼稚子宫，盆腔未见睾丸和卵巢信号，入我科进一步治疗，近期患者精神饮食睡眠二便正常。
既往史：无高血压、糖尿病、心脏病史，无甲状腺疾病史。
家族史：母亲月经正常，家族中无类似疾病患者。
身高165cm，体重41kg，BMI 15.06kg/m2，P 86次/分，血压109/66mmHg，乳房Ⅰ级，乳晕苍白，乳头小，双乳无溢乳，无腋毛，双侧腹股沟区未触及睾丸。
外阴幼稚无阴毛，阴道口与尿道口分开，大小阴唇和阴蒂发育正常，可见阴道口和处女膜，肛诊：盆腔空虚。
1.盆腔超声提示经腹部及会阴扫查，子宫25mm×11mm×16mm，形态尚正常，较小，内膜1.8mm，宫颈相对较长，宫体和宫颈之比小于1。考虑幼稚子宫，双侧卵巢及睾丸未显示。
2.查性激素六项示FSH 150.52IU/L，LH 66.20IU/L，E2 17pg/ml，P 0.33ng/L，T 0.10ng/L，PRL 20.52ng/L。
3.甲状腺功能提示正常。
4.MRI提示：子宫体积小，大小约13.6mm×24.9mm×16.2mm，内膜1mm，可见阴道，双侧附件区未见明显异常信号灶，未见明确占位性病变，未见明确的卵巢信号；盆腔及双侧腹股沟区未见明确睾丸结构影及肿大淋巴结影，盆腔未见明显积液征象。增强后未见明显异常强化灶。考虑幼稚子宫，盆腔未见睾丸和卵巢信号。
5.染色体46 XY。
1.原发性闭经。
2.单纯性性腺发育不全（46 XY）。
入院后完善各项检查，无手术禁忌证，于2010年5月11日在全麻下腹腔镜术，术中探查见：子宫大小约30mm×15mm×10mm，呈幼稚型，左侧卵巢大小30mm×10mm×5mm，白色，表面光滑，右侧卵巢呈条索状，长约30mm，双侧输卵管细长条索状，未发育型。未探及睾丸样组织。取少许双侧卵巢组织送冰冻，病理：双侧卵巢滤泡膜细胞。考虑①患者雌激素及雄激素水平低，促性腺激素水平高，双侧卵巢基本无功能；②患者双侧卵巢发育差，有潜在恶变的可能。与家属商量后，要求切除双侧附件。术后病理回报：左侧卵巢组织，缺乏各级卵泡。右侧卵巢组织无卵泡，见个别囊状中肾管残件，符合单纯性性腺发育不全。
术后给予人工周期替代。对患者SRY基因进行扩增及测序，结果发现患者SRY基因扩增为阳性，测序发现SRY基因出现多态性（c.561C-->T）。
单纯性性腺发育不全（46 XY）。
问题与思考
本例患者的主要病例特点：①原发闭经，无躯体畸形、身高正常、生殖器与第二性征不发育；②雌激素水平低下，促性腺激素水平升高；③B超和MRI均考虑幼稚子宫，双侧卵巢及睾丸未显示。④染色体46 XY；⑤术中发现条索状性腺。
根据上述病情特点，考虑本患者的主要诊断为：46 XY单纯性腺发育不全或Swyer综合征，根据现在的分类标准，属于46 XY性腺发育障碍，由于术中未发现睾丸，该患者应该长期随访追踪是否有肿瘤性疾病发生。术后建议进行人工周期、补充激素治疗。
根据2011年中华医学会妇产科学分会内分泌学组制定的《闭经诊断与治疗指南（试行）》”。闭经分为：①原发性闭经：年龄>14岁，第二性征未发育；或者年龄>16岁，第二性征已发育，月经还未来潮。②继发性闭经：正常月经周期建立后，月经停止6个月以上，或按自身原有月经周期停止3个周期以上。
按生殖轴病变和功能失调的部位分为下丘脑性闭经、垂体性闭经、卵巢性闭经、子宫性闭经以及下生殖道发育异常性闭经。WHO将闭经归纳为3种类型，Ⅰ型无内源性雌激素产生，卵泡刺激素（FSH）水平正常或低下，催乳素（PRL）水平正常，无下丘脑-垂体器质性病变的证据；Ⅱ型有内源性雌激素产生，FSH及PRL水平正常；Ⅲ型为FSH水平升高，提示卵巢功能衰竭。
包括月经史、婚育史、服药史、子宫手术史、家族史以及发病的可能起因和伴随症状，如环境变化、精神心理创伤、情感应激、运动性职业或过强运动、营养状况及有无头痛、溢乳等；对原发性闭经者应了解青春期生长和发育进程。
1.有性生活史的妇女出现闭经，必须首先排除妊娠。评估雌激素水平以确定闭经程度。
孕激素试验：
有撤药出血
体内有一定内源性E2影响
无撤退出血
①内源性E2低下
②子宫病变
雌孕激素试验：
有撤药出血
排除子宫性闭经
无撤退出血
确定子宫性闭经
2.激素水平测定 建议停用雌、孕激素类药物至少两周后行FSH、LH、PRL、促甲状腺激素（TSH）等激素水平测定，以协助诊断。
（1）TSH升高
甲状腺功能减退；PRL升高
高PRL血症。
（2）FSH、LH
FSH>40U/L（相隔1个月，两次以上测定）
提示卵巢功能衰竭；
FSH >25U/L
提示卵巢功能减退；
LH <5U/L或者正常范围
提示病变环节在下丘脑或者垂体。
（3）其他激素的测定：胰岛素、雄激素（T、DHEAS）、孕酮和17-羟孕酮。
3.染色体检查 高Gn性闭经及性分化异常者应进行染色体检查。
4.其他辅助检查
（1）超声检查 盆腔内有无占位性病变、子宫大小、子宫内膜厚度、卵巢大小、卵泡数目及有无卵巢肿瘤。
（2）基础体温测定 了解卵巢排卵功能。
（3）宫腔镜检查 排除宫腔粘连等。
（4）影像学检查 头痛、溢乳或高PRL血症患者应进行头颅和（或）蝶鞍的MRI或CT检查，以确定是否存在颅内肿瘤及空蝶鞍综合征等；有明显男性化体征者，还应进行卵巢和肾上腺超声或MRI检查，以排除肿瘤。
原发性及继发性闭经的诊断流程及鉴别诊断见图2-1、图2-2。
1.病因治疗
部分患者去除病因后可恢复月经。如神经、精神应激起因的患者应进行有效的心理疏导；低体质量或因过度节食、消瘦所致闭经者应调整饮食、加强营养；运动性闭经者应适当减少运动量及训练强度；对于下丘脑（颅咽管肿瘤）、垂体肿瘤（不包括分泌PRL的肿瘤）及卵巢肿瘤引起的闭经，应手术去除肿瘤：含Y染色体的高Gn性闭经，其性腺具恶性潜能，应尽快行性腺切除术；因生殖道畸形经血引流障碍而引起的闭经，应手术矫正使经血流出畅通。
2.雌激素和（或）孕激素治疗
成人低雌激素血症闭经者则先采用17β-雌二醇或戊酸雌二醇1~2mg/d或结合雌激素0.625mg/d，以促进和维持全身健康和性征发育，待子宫发育后，同样需根据子宫内膜增殖程度定期加用孕激素或采用雌、孕激素序贯周期疗法。青春期女性的周期疗法建议选用天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮或微粒化黄体酮，有利于生殖轴功能的恢复；有雄激素过多体征的患者，可采用含抗雄激素作用的孕激素配方制剂，如口服避孕药炔雌醇环丙孕酮；对有一定水平的内源性雌激素的闭经患者，则应定期采用孕激素治疗，使子宫内膜定期脱落。
3.针对疾病病理、生理紊乱的内分泌情况，采用有针对性的内分泌药物治疗以纠正体内紊乱的激素水平，从而达到治疗目的。如对CAH患者应采用糖皮质激素长期治疗；对有明显高雄激素血症体征的PCOS患者，可采用雌、孕激素联合的口服避孕药治疗；对合并胰岛素抵抗的PCOS患者，可选用胰岛素增敏剂治疗；上述治疗可使患者恢复月经，部分患者可恢复排卵。
4.诱发排卵
对于低促性腺激素（gonadotropin，Gn）性闭经者，在采用雌激素治疗促进生殖器官发育，子宫内膜已获得对雌、孕激素的反应后，可采用尿促性素（hMG）联合hCG治疗，促进卵泡发育及诱发排卵，由于可能导致卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS），故使用Gn诱发排卵时必须由有经验的医师在有B超和激素水平监测的条件下用药；对于FSH和PRL水平正常的闭经患者，由于患者体内有一定水平的内源性雌激素，可首选枸橼酸氯米芬作为促排卵药物；如果选用来曲唑促排卵，要有患者的知情同意。对于FSH水平升高的闭经患者，由于其卵巢功能衰竭，不建议采用促排卵药物治疗。
5.辅助生育治疗
对于有生育要求，诱发排卵后未成功妊娠，或合并输卵管问题的闭经患者，或男方因素不孕者可采用辅助生殖技术治疗。
由于某些因素的影响，性腺在胚胎不同时期发生不同程度的发育不全或退化，个体虽含Y染色体，但睾丸未发育，不能分泌睾丸酮，中肾管未能发育成男性生殖器官，副中肾管未被抑制而发育为输卵管、子宫与部分阴道。
此类患者临床表现内外生殖器均为女性，出生后均按女性生活，生长及智力发育均正常。体型似男性者，主要表现为身材高大，上肢长，指距大于身高，手脚较粗，体毛少，青春期乳房及第二性征不发育，阴毛、腋毛无或稀少，内外生殖器发育不良，有阴道、子宫和输卵管，但发育不良。
（1）染色体为46 XY。
（2）雌激素水平低下，FSH和LH水平升高。
（3）腹腔镜观测到双侧条索状性腺。
社会性别为女性，染色体核型为46 XY，给予激素补充治疗。因为发育不良或位置异常的睾丸发生肿瘤的可能性很大。肿瘤的类型以生殖细胞瘤（无性细胞瘤与精原细胞瘤），性母细胞瘤及支持细胞腺瘤为多见，其他恶性肿瘤如内胚窦瘤、胚胎癌及绒癌等均少见。应尽早切除原始性腺组织。但如有无性细胞瘤或其他恶性肿瘤时，需要更彻底的手术。
总结与指导
根据中华医学会妇产科学分会内分泌学组在2011年制定的《闭经诊断与治疗指南（试行）》，闭经的诊断要求进行病因的诊断，详细询问病史，包括月经史、婚育史、服药史、子宫手术史、家族史以及发病的可能起因和伴随症状，如环境变化、精神心理创伤、情感应激、运动性职业或过强运动、营养状况及有无头痛、溢乳等；对原发性闭经者应了解青春期生长和发育进程。有性生活史的妇女出现闭经，必须首先排除妊娠，用孕激素试验及雌孕激素试验评估雌激素水平以确定闭经程度，检测激素，染色体等检查。治疗包括病因治疗，雌激素和（或）孕激素治疗，针对疾病病理、生理紊乱的内分泌情况采用有针对性的内分泌药物治疗以纠正体内紊乱的激素水平，从而达到治疗目的。
46 XY单纯性性腺发育不全是由于某些因素的影响，性腺在胚胎不同时期发生不同程度的发育不全或退化，个体虽含Y染色体，但睾丸未发育，不能分泌睾丸酮，中肾管未能发育成男性生殖器官，副中肾管未被抑制而发育为输卵管、子宫与部分阴道。此类患者临床表现内外生殖器均为女性，出生后均按女性生活。生长及智力发育均正常。体型似男性者，主要表现为身材高大，上肢长，指距大于身高，手脚较粗，体毛少，青春期乳房及第二性征不发育，阴毛、腋毛无或稀少，内外生殖器发育不良，有阴道、子宫和输卵管，但发育不良。雌激素水平低下，FSH和LH水平升高，腹腔镜观测到双侧条索状性腺。社会性别为女性，染色体核型为46 XY，给予激素补充治疗。因为发育不良或位置异常的睾丸发生肿瘤的可能性很大。肿瘤的类型以生殖细胞瘤（无性细胞瘤与精原细胞瘤），性母细胞瘤及支持细胞腺瘤为多见，其他恶性肿瘤如内胚窦瘤、胚胎癌及绒癌等均少见。应尽早切除原始性腺组织。但如有无性细胞瘤或其他恶性肿瘤时，需要更彻底的手术。
病例二 特纳综合征
病历摘要
患者翁××，18岁，未婚，因身材矮小，18岁尚未月经来潮于2015年12月3日来我院门诊就诊。
18岁 尚无月经来潮，从无头痛头晕、恶心呕吐，视野正常，嗅觉正常，无泌乳、无减肥史。母亲孕期及分娩经过正常，足月顺产，出生时评分好，无窒息抢救史。生后至今身高增长较同年龄同性别儿童明显缓慢，年身高增长不详，学习成绩一般。生后至今乳房一直未发育，无阴毛、腋毛。
既往史：无甲状腺、糖尿病等病史，无高血压心脏病史。
家族史：父母健康，出生时母亲20岁，父亲24岁，父母身高分别为167cm和158cm。父母非近亲结婚。
身高140cm，体重42kg，BMI 21.43kg/m2，下颌短而内缩，颈短、耳大、胸廓近似盾状，双侧乳房未发育，乳间距增宽为21cm，无腋毛及阴毛，双肘外翻，双侧第4、5掌骨短。
外阴呈幼稚型，肛诊触及宫体如黄豆大小。
1.盆腔超声提示经腹部及会阴扫查：子宫28mm×27mm×19mm，形态尚正常，内膜2mm。考虑幼稚子宫，双侧卵巢未显示。
2.查性激素六项示FSH 124.61IU/L，LH 58.15IU/L，E2 5.8pg/ml，P 0.20ng/L，T 0.36ng/L，PRL 6.51μg/L。
3.甲状腺功能三项：（-）。
4.骨龄提示女性14岁水平。
5.染色体45，X[75]/46，X，inv（x）（q12q26）[25]。
特纳综合征嵌合型45，X[75]/46，X，inv（x）（q12q26）[25]。
1.考虑患者骨骺基本闭合，未对患者进行生长激素治疗，对患者及其家长进行病情告知及心理疏导，进行人工月经周期等治疗。
2.替勃龙1/2＃口服，每日1次。1年后复查骨龄15.5岁，身高增至145cm，子宫内膜呈线状，予戊酸雌二醇片2mg，每日1次，待内膜至5mm，加服地屈孕酮10mg，每日1次×10天，撤血后雌-孕激素序贯治疗。
特纳综合征嵌合型45，X[75]/46，X，inv（x）（q12 q26）[25]。
问题与思考
①原发性闭经和身材矮小；体格检查有躯体发育异常和性幼稚；②雌激素水平低下，促性腺激素水平升高；③超声幼稚子宫，双侧卵巢未显示；④骨龄：女性14岁水平；⑤染色体检查：45，X[75]/46，X，inv（x）（q12q26）[25]。
根据临床表现及实验室检查、B超检查，染色体检查诊断提示特纳综合征嵌合型45，X[75]/46，X，inv（x）（q12q26）[25]。建议进行人工月经周期，补充激素治疗。
特纳综合征（turner syndrome，TS）又称先天性卵巢发育不全综合征或女性性腺发育不全综合征。
典型的特纳综合征目前认为其发生与母亲年龄无关，是由于父亲生殖细胞在减数分裂过程中或早期合子分裂期性染色体不分离所致，且多为精子形成过程异常所致。当含缺失X的异常配子与含X的正常配子受精后形成X单体的合子。45X单体自然流产率高达75%。
特纳嵌合体形成的原因可能是由于受精卵卵裂时，有丝分裂后期染色单体的羁留，本应向子细胞移动的X染色体未能与其他染色体一起移动进入子细胞，导致X随机丢失。嵌合体中46 XX所占比例越高，患者越趋于正常，智力也愈趋于正常人。存活患儿中嵌合型占有极大比例。
45，X[75]/46，X，inv（x）（q12q26）[25]，嵌合体核型组成的2种核型均为异常核型，其中主导核型为45X，是特纳综合征的典型核型；46X inv（X），其形成可能是在第1次卵裂中发生一条X染色体的“击中”事件，X染色体发生两处断裂，中间部分旋转180°再连接，由于断裂可能致基因微小缺失或重复，或断裂部位基因突变等。
特纳综合征典型的表型特征之一为身材矮小，成人身高较女性人群平均低20cm左右。60%~90%的患者性腺发育不全，卵巢被条索状纤维组织所取代。其余特征各异，包括手或脚的水肿，蹼状颈，后发际线较低，指甲凸，下颌骨小，多色素痣，特殊面容，盾胸，肘外翻，第4掌骨短小，高腭弓等。然而，对健康影响最严重的是心脏异常，最常见的畸形为二叶式主动脉瓣和主动脉缩窄，发生于50%的患者。1/3患者存在肾脏异常，如马蹄肾，双或多裂口肾盂等。桥本氏甲状腺炎和甲状腺功能低下的发病风险也增加，特别是存在等臂X染色体时。大部分患者智力发育正常，有时也存在不同程度的智力低下。
特纳综合征嵌合体核型患者的临床症状不但与各种核型比例、体细胞镶嵌体相关，而且与X染色体失活也有一定关系，如不同核型的特纳综合征患者由于遗传物质丢失不同，其表型与核型存在依赖性，临床表现可不一致，特纳综合征嵌合体患者多数具有特纳综合征特征，即生长发育迟滞、生殖系统发育不良等，患者可能出现子宫、卵巢的不发育或发育不良，因此多数会影响生育能力，导致不孕，然而少数患者在正常染色体占绝大多数比例时，可能会出现性腺发育正常，具有正常的生育能力，而无明显特纳综合征的临床表现，这些病例在国外也同样有报道，虽然这部分患者可能生育，但其可能将嵌合体核型中占小比例的异常核型遗传给胎儿，导致出生缺陷胎儿的概率增加，出现自然流产或胎儿生长发育不良、先天性心脏病、泌尿生殖系统发育不良，因此，对特纳综合征嵌合体患者，即使异常核型只占极少比例或患者没有明显临床症状，仍然需要进行生育指导和产前诊断，及时筛查出生缺陷患儿。
青春期前的患儿，年龄较小，性器官仍未发育，临床表现常不明显，身材矮小可能是此期的唯一表现。故对于青春期生长落后的女性患儿，应常规进行染色体核型分析，以排除染色体异常，从而早期明确诊断。
临床医生在诊断特纳综合征时存在很大差别。儿科医生、小儿内分泌专家和小儿遗传学家侧重于患者的身材矮小伴有或无躯体的异常，如淋巴水肿、水囊状淋巴管瘤、蹼状颈、肘外翻、桶状胸等；而妇科医生或生殖内分泌专家更关注青少年第二性征的发育是否正常，虽然所有患者都会出现身材矮小。
传统的方法依靠B超及羊水染色体核型分析。B超显示水囊状淋巴管瘤的胎儿大多数可能为TS，其余异常B超发现有颈背透明层增宽、主动脉缩窄、肾脏畸形、短头（畸形）、羊水过多或过少和宫内发育迟缓等。
除了传统的外周血染色体核型分析，近年来人们开始应用不同的分子方法（如PCR、PCR-限制性片段长度多态性等）早期筛查诊断TS。
研究发现，在X染色体的假常染色体区（PAR1）的SHOX基因对儿童期纵向生长和骨骼发育起作用，SHOX基因的单倍剂量不足可导致身材矮小及骨骼的特殊异常，如肘外翻、膝外翻、第4掌骨短小。由于SHOX基因定位于X染色体短臂末端，因此大多数TS患儿具有不同程度的SHOX基因单倍剂量不足。不同X染色体短臂缺失程度的TS患儿的身高标准差分值有显著差异，提示SHOX基因单倍剂量不足可能在TS患儿身材矮小上起重要作用。此外，GH/IGF-1轴对TS患儿身材矮小起重要作用，GH对靶细胞发挥效应，可以是直接的，亦可由其他激素介导，这其中最重要的就是IGF-1。GH作用于肝脏增加IGF-1的合成和释放，从而刺激软骨细胞和成骨细胞的分化和增殖。已有研究发现，TS患儿GH脉冲减少，同时昼夜节律不规则。
rhGH可使TS患儿身高明显改善，但rhGH治疗对不同核型TS患儿的影响及其治疗后GH/IGF-1轴的变化仍需进一步研究。
对青春期性幼稚所致的闭经，应采用雌激素治疗。用药原则如下：对青春期性幼稚患者，在身高尚未达到预期高度时，治疗起始应从小剂量开始，戊酸雌二醇0.5mg每日1次或结合雌激素0.3mg每日1次；在身高达到预期高度后，可增加剂量，如戊酸雌二醇1~2mg每日1次或结合雌激素0.625~1.25mg每日1次，促进性征进一步发育，待子宫发育后，可根据子宫内膜增殖程度定期加用孕激素或采用雌、孕激素序贯周期疗法。青春期女性的周期疗法建议选用天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮和微粒化黄体酮，有利于生殖轴功能的恢复。
总结与指导
特纳综合征是一种复杂的生殖发育障碍疾病。表型特征的差异取决于确诊的时间，产后确诊的患者表型通常比产前严重。虽然单纯的45X核型的患者比46XX/47XXX核型的患者青春期延迟，但是整套染色体不能准确的预测临床特征。大多数TS患者是嵌合体，虽然几乎所有的TS的胎儿早期妊娠时核型都是单一的45X。Y细胞系的缺失，将会增加性腺母细胞瘤和生殖细胞肿瘤的风险。TS准确的遗传病因尚未阐明，但是X染色体短臂的缺失确实可以导致TS的发生。
由于TS患者临床表现的多样性，表型特征之一为身材矮小，成人身高较女性人群平均低20cm左右。60%~90%的患者性腺发育不全，卵巢被条索状纤维组织所取代。其余特征各异，包括手或脚的水肿，蹼状颈，后发际线较低，指甲凸，下颌骨小，多色素痣，特殊面容，盾胸，肘外翻，第4掌骨短小，高腭弓等。所以需要研究大量患者及克隆相关基因以明确与表型相关的遗传学基础及发病机制。医生要根据具体核型、基因型、亲代来源及标记染色体等等，进行快速准确的产前诊断，估计胎儿的存活率，防止表型严重的患儿出生。临床医生对出生后的TS患儿，如果出现身材矮小、骨质疏松、甲状腺疾病等症状，应进行早期干预；对于心血管疾病、性腺肿瘤等危及患者生命的表型进行监测并制订长期的诊疗计划，预测TS患者使用生长激素、性激素等治疗效果；对于性腺发育不全的女孩，因为有一个促性腺激素分泌的双相模式，可以在其婴儿期使促性腺激素水平的明显升高，所以可以研究此期的雌激素和雄激素的作用，为研究TS患者的治疗方案提供客观依据。相信随着分子生物学技术的不断进步，会给特纳综合征（TS）患者带来福音，最终可以做到优生优育、提高人口素质，改善生存质量。
病例三 Sheehan综合征
病历摘要
患者刘××，29岁，已婚，因产后无自主月经2年，怕冷、乏力1年于2015年7月20日来我院门诊就诊。
14岁 初潮，平素月经规律，3~4天/30天，量中。LMP 2013—？（自然行经）；2014年7月因足月妊娠，死胎在当地医院分娩，出现产后大出血，有产后输血（具体不详），产后一直无自主月经。近1年出现怕冷、乏力，腋毛、阴毛脱落，2015年8月曾在外院服补佳乐＋地屈孕酮治疗，有撤退性出血2天。
既往史：既往体健，无肝炎、结核、甲亢、甲低病史。
家族史：无特殊。
月经婚育史：已婚，G2P1A1。
全身情况血压95/65mmHg，身高158cm，体重55kg，BMI 22.03kg/m2，轻度贫血貌，头发稀疏，眉毛外1/3脱落；甲状腺无肿大；乳腺Ⅴ级，乳晕色泽浅淡，无溢液，无腋毛。
外阴无阴毛，阴道通畅；宫颈轻度糜烂；宫体前体，萎缩，质中，活动，无压痛；双侧附件未及包块，无压痛。
1.血常规：Hb 93g/L。
2.查性激素六项示FSH 5.28IU/L，LH 2.45IU/L，E2 5pg/ml，P 0.10ng/L，T 0.03ng/L，PRL 4.5ng/L。
3.甲状腺功能提示TSH 4.67IU/L↑，FT3 1.35pg/ml↓，FT4 1.58ng/dl↓。
4.ACTH 0.22pmol/L（1.6~13.9pmol/L）。
5.盆腔超声提示子宫大小40mm×27mm×29mm，内膜厚3mm，肌层回声均匀，LOV：23mm×18mm，ROV：27mm×15mm。
6.垂体MRI提示垂体形态变薄，线样覆盖于鞍底，边界清晰。
7.心电图提示T波低平。
1.Sheehan综合征。
2.垂体性闭经。
3.轻度贫血。
1.一般治疗。
2.加强营养，适当运动，补充复合维生素1片/d，钙尔奇D1片/d。
3.药物治疗
（1）肾上腺皮质激素口服泼尼松5mg每日1次。
（2）甲状腺素片，优甲乐50μg每日1次。
（3）性激素人工周期补佳乐2mg每日1次，连服21天，地屈孕酮10mg每日1次，连服21天。
1.Sheehan综合征。
2.垂体性闭经。
3.轻度贫血。
问题与思考
①病史：育龄期女性，有产后大出血，输血病史，产后无自主月经2年，怕冷、乏力1年。②体征：头发稀疏，眉毛外1/3脱落；甲状腺无肿大；乳腺V级，乳晕色泽浅淡，无溢液，无腋毛，外阴无阴毛。③辅助检查：提示腺垂体激素分泌不足或缺乏，如卵泡刺激素、黄体生成素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素水平低下，盆腔超声子宫缩小，垂体MRI垂体形态变薄，线样覆盖于鞍底。④诊断：Sheehan综合征；垂体性闭经；轻度贫血。⑤鉴别诊断：容易误诊为原发性甲状腺功能减退症、月经不调、精神障碍性疾病等。⑥治疗：通过补充靶腺激素替代治疗。
垂体性闭经是由于垂体病变致使Gn分泌降低而引起的闭经。表现为FSH、LH、E2、激素水平低下。垂体性闭经常见的原因有垂体肿瘤、空蝶鞍综合征、Sheehan综合征、先天性垂体病变。
Sheehan综合征是指分娩时大出血、休克等引起垂体缺血坏死而导致的垂体功能减退性疾病。妊娠期腺垂体血运丰富，呈生理性肥大，对缺血、缺氧很敏感，如分娩时出现大出血、休克等引起血容量锐减，则腺垂体的血供明显减少，如不能及时恢复血液供应，则会造成垂体的缺血坏死。一般认为，腺垂体组织毁坏达75%~90%以上时会有不同程度的垂体功能减退表现，当残存组织不足3%时会出现严重的腺垂体功能减退表现。因腺垂体机能减退的表现通常出现的较晚且症状不明显，可能15~20年才诊断为Sheehan综合征。
腺垂体功能减退症指腺垂体激素分泌减少，可以是单种激素缺乏或多种相关激素均缺乏。相关研究结果显示，妊娠期女性于围生期因大出血而导致的垂体前叶功能减退往往所有垂体激素均缺乏，即全垂体功能减退，促性腺激素、生长激素（GH）和泌乳素（PRL）缺乏往往为最早表现；促甲状腺激素（TSH）缺乏次之；然后可伴有促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏。垂体前叶有较强的功能代偿能力，垂体组织坏死程度与功能损害相关分级为：①重度：垂体前叶组织破坏程度达≥95%，临床症状往往较为严重；②中度：垂体前叶组织破坏程度达≥75%，临床症状往往较为明显；③轻度：垂体前叶组织破坏程度达≥60%时，临床症状相对轻微；④垂体前叶组织破坏程度达约≤50%时；一般情况下患者临床症状不明显。Sheehan综合征的主要表现是腺垂体的靶腺-性腺、甲状腺和肾上腺皮质功能的减退，生长激素（GH）和泌乳素（PRL）的分泌不足常不为临床注意。Sheehan综合征危象的发生往往是腺垂体功能减退较严重的病例。症状表现为闭经、无乳、性欲减退、子宫和阴道萎缩、阴毛、腋毛脱落、乏力、食欲缺乏、情绪低落、皮肤干燥、便秘、水肿、抵抗力差等。其临床表现隐匿，易误诊、漏诊。
目前Sheehan综合征的治疗主要采用相应靶激素替代治疗。治疗过程中应先补充糖皮质激素，然后补充甲状腺激素，以防肾上腺危象发生。除儿童垂体性侏儒症外，生长激素一般不予应用。育龄期女性可给予性激素替代治疗。
身心愉悦，生活作息规律，高蛋白、维生素、热量的膳食，避免情绪过于激动、过度劳累，慎用镇静安眠药，避免感染等严重应激情况，是Sheehan综合征患者治疗的良好前提。贫血严重的患者，可给予患者输血或补充白蛋白等相应治疗。
Sheehan综合征患者为垂体前叶功能减退，故治疗上主要以靶腺激素替代治疗，激素替代治疗的选择原则为“缺什么补什么”，可依据实验室相关检测结果及垂体和靶腺激素测定水平，给予相应激素替代治疗，Sheehan综合征患者往往为全垂体功能减退，故临床上大多应用腺垂体、靶腺激素联合替代治疗，治疗剂量以模拟正常机体生理分泌量为度。
Sheehan综合征患者肾上腺皮质功能减退继发于腺垂体促肾上腺皮质激素分泌不足，临床上选用泼尼松替代治疗较为合适，依据正常机体分泌肾上腺皮质激素晨高午后低的昼夜节律变化特点、患者病情轻重程度，来分配、调整替代激素的剂量。以泼尼松（生理剂量5~7.5mg每日1次）为例，食欲、体力、血压、脉率均好及病情轻微的患者可给予小剂量泼尼松2.5~5mg补充，早晨8 : 00可一次性服用；如给予7.5mg每日1次中等替代剂量治疗，可于早晨8 : 00服用5mg，下午4 : 00给予2.5mg；如发生感染、发热等应激情况，在治疗感染等的同时剂量应增至10~15mg每日1次服用，可于晚餐后6 : 00加服1次小剂量。如果已出现恶心、呕吐等症状时，需静脉给予氢化可的松治疗，通常症状很快缓解，待能进食后，再行口服皮质激素治疗。但需注意的是，当患者泼尼松服用量大于7.5mg每日1次时，患者可出现不同程度的皮质激素过量反应，如程度不等的精神、情绪改变，如欣快、失眠等。故患者病情稳定后，需及时调整激素使用剂量，以寻找最佳维持剂量。
口服甲状腺片（内含T3、T4，生理剂量为40~120μg/d）及L-甲状腺素片（内含LT4，生理剂量为50~150μg/d）均可，宜从小剂量开始，每2~4周递增1次，直到血中T3、T4（或同时FT3、FT4）恢复正常水平时的剂量为维持量，治疗过程中甲状腺功能已不能由促甲状腺激素水平正确反映。甲状腺激素初始剂量不易过大或药量递增速度不宜过快。甲状腺激素补充过量可引起医源性甲状腺功能亢进，其可增加心脏负担，影响心脏系统，尤其是诱发房颤，同时也可造成骨密度下降。多数Sheehan综合征患者往往为全垂体功能减退，故往往为多种激素同时替代治疗，但应注意的是，如患者甲状腺激素及肾上腺皮质激素均需补充时，往往肾上腺皮质激素优先补充，或两种药物同时补充，因为甲状腺激素可使机体基础代谢率提高，加重肾上腺皮质功能不全，故此时单用甲状腺激替代治疗，严重者可导致垂体危象。
育龄期女性患者可采用人工周期疗法，可改善Sheehan综合征患者的生活质量，对心血管疾病、骨质疏松的预防均有一定益处，可改善育龄期女性的第二性征和性功能；同时下丘脑-垂体轴可被小剂量的雌激素兴奋，使促性腺激素分泌增加，但对于患者排卵及生育功能的恢复作用甚微。对于有强烈再孕需求的垂体功能损伤较轻的育龄期女性；可考虑先后给予促性腺激素及人绒毛膜促性腺激素，促进卵泡发育，以增加受孕率。雄性激素的适当补充同样重要，因其可促进蛋白质合成，增强机体体力，故女性患者也可应用雄激素作用较弱的蛋白同化激素。
Sheehan综合征患者很少应用，生长激素考虑与其价格昂贵及人们对其作用认识不足有关。生长激素可促进骨骼、肌肉生长，使体内脂肪含量减少。最近研究报道指出，针对生长激素缺乏的Sheehan综合征患者给予适量生长激素，可改善患者血脂代谢，提高患者生活质量，但应防止肿瘤生长。
对于Sheehan综合征再次妊娠的患者，需要特殊的激素替代治疗方案。人体正常生理情况下，在妊娠期间皮质醇结合蛋白、游离皮质醇的浓度逐渐增高，尤其于妊娠晚期，肾上腺皮质激素的替代剂量较非妊娠状态下的替代剂量应提高50%，甲状腺激素剂量也应升高大约30%，同时分娩前后应给予应激剂量。故对于再次妊娠的Sheehan综合征患者，需要特殊的激素替代治疗方案。
总结与指导
垂体性闭经是由于垂体病变致使Gn分泌降低而引起的闭经。表现为FSH、LH、E2、激素水平低下。垂体性闭经常见的原因有垂体肿瘤、空蝶鞍综合征、Sheehan综合征、先天性垂体病变。
Sheehan综合征是由于产后出血和休克导致的腺垂体急性梗死和坏死，可引起腺垂体功能低下，从而出现低血压、畏寒、嗜睡、食欲减退、贫血、消瘦、产后无泌乳、脱发及低Gn性闭经。目前Sheehan综合征的治疗主要采用相应靶激素替代治疗。治疗过程中应先补充糖皮质激素，然后补充甲状腺激素。育龄期女性可给予性激素替代治疗。
产后大出血为Sheehan综合征的常见病因，以靶腺激素缺失为主要临床表现，临床表现隐匿，易误诊、漏诊，重症患者可发生垂体前叶功能减退危象。治疗上应积极应用相应激素替代治疗。
病例四 卡尔曼综合征
病历摘要
患者黄××，女，17岁，因无月经初潮于2014年11月5日来我院门诊就诊。
患者15岁，因无月经初潮就诊于A医院，彩超检查提示子宫发育异常，考虑始基子宫可能性大，建议查性激素六项，患者拒绝，未再就诊；2年后再次因无月经初潮就诊。患者起病以来精神、食欲、睡眠可，诉平时嗅觉异常，学习困难，无其他不适，二便如常。
未婚，否认性生活史；既往史、个人史、家族史无特殊。
无第二性征发育，身高166cm，体重55kg，BMI 19.96kg/m2，女性体态，体毛较粗长，乳房发育TannerⅡ级。
外阴女型，阴毛稀疏；阴道畅，棉签探查深8cm；肛查：腹股沟未扪及包块，盆腔扪及小子宫，无压痛，双附件未及明显包块。
1.查性激素六项示FSH 0.5IU/L，LH 0.29IU/L，E2 19.02pg/ml，P 0.75ng/L，T 33.3ng/L，PRL 4.95ng/L，TSH 0.703IU/L。
2.染色体显示46XX，G显带染色体核型分析未见异常。
3.外院彩超提示始基子宫，大小17mm×17mm×13mm，双侧卵巢显示不清，拒绝我院复查彩超。
卡尔曼综合征。
予戊酸雌二醇环丙孕酮片每日1片治疗21天，停药后少量阴道流血，持续3天干净；继续予每次月经第5天开始戊酸雌二醇环丙孕酮片每日1片，每月21天，治疗1+年。
1.2016年6月16日查性激素六项示FSH 0.23IU/L，LH 0.15IU/L，E2 30pg/ml，P 0.43ng/L，T 24.97ng/L，PRL 4.31ng/L。
2.2016年6月23日我院彩超：子宫大小31mm×28mm×13mm，内膜线居中，内膜厚2.5mm，右侧卵巢大小16mm×10mm×8mm，左侧卵巢大小20mm×9mm×7mm。
卡尔曼综合征。
问题与思考
①青春期女性患者，17岁未初潮，无第二性征发育，生殖器发育幼稚，伴有明显嗅觉障碍；②实验室检查提示促性腺激素（FSH和LH）及雌孕激素低下，染色体46XX；③治疗前B超提示幼稚子宫，双侧卵巢显示不清，经1+年多激素补充治疗，有月经来潮，子宫和卵巢有所发育。
根据以上特点，诊断卡尔曼综合征。治疗上应及时予激素替代治疗，以促进青春期启动，促使性器官与第二性征正常发育，以期获得生育能力。
该疾病多有典型症状及体征，根据病史、症状、体征及辅助检查诊断不困难，但需与以下疾病相鉴别：特发性低促性腺激素性性腺功能减退：嗅觉正常的不明原因的性腺功能减退。
女孩15岁未见初潮，或13岁未启动性发育，有家族性史，身材矮小伴性腺功能减退，需与KS鉴别。CDP青春期启动时间比正常人晚，但最终可自然获得正常的性成熟。
临床表现原发性闭经，身材矮小，性幼稚与KS相似，但特纳综合征是染色体异常，常见核型为45，X0。
由以下的首字母命名：眼缺损（coloboma），心脏畸形（heart anomalies），后鼻孔闭锁（choanal atresia），生长和/或发育迟缓（retardation of growth and/or development），外生殖器畸形（genital anomalies）及耳畸形（ear anomalies）。CHARGE的诊断如下：眼缺损和后鼻孔闭锁为主要诊断标准，其余4项为次要诊断标准，符合4条诊断标准（至少1条主要诊断标准）即可诊断。因为大部分CHARGE综合征的患者也存在着嗅球不发育或发育不全和性腺功能减退症，故当临床上诊断KS时，要和CHARGE鉴别。
KS是由于下丘脑原因导致促性腺激素水平低下，性腺发育及功能障碍，同时合并嗅觉障碍的综合征，是一种与遗传有关的疾病，其发生机制尚未完全明确。临床上，女性KS患者主要表现为低促性腺激素分泌不足导致的性腺功能低下，第二性征不明显，如青春期无乳房发育，无月经来潮，并伴有嗅觉缺失或减退，不同程度的身体发育不全。血清性激素表现为LH及FSH低下，血清雌激素水平下降，其余无异常。多在青春后期或青春期后才能被诊断。治疗的关键是进行激素替代治疗，早诊断早治疗可能获得正常的性功能和第二性征，部分可获得正常的生育。而嗅觉障碍无特殊治疗方法。要注意青春期保健及早治疗。
总结与指导
KS是一种以原发性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）合成与释放不足，性腺发育不良、性腺功能减退，合并嗅觉障碍为主要临床表现的综合征。发病率男性为1/10 000，女性为男性的1/5。KS的发病可呈家族性，也可散发。其遗传方式具有X染色体隐性遗传、常染色体显性及隐性遗传等多种遗传方式。
KS发病机制尚未完全明确，研究的较多的是KAL基因。KS患者由于KAL基因突变，影响GnRH神经细胞迁移及嗅球、嗅束形成，故此病患者出现低促性腺激素与嗅觉障碍。由于下丘脑神经内分泌通路于临产前开始建立，至产后3~4周逐渐形成，因而影响下丘脑神经内分泌通路的多种先天、后天性因素均可导致KS的发生。
KS的主要临床特点为：促性腺激素分泌不足导致的性腺功能减退，嗅觉缺失或减退，身体发育不全，第二性征不明显。女性患者主要表现为：青春期无乳房发育，无月经来潮，嗅觉缺失或嗅觉减退，还可伴有不同各种各样的躯体异常，包括先天性眼睑下垂，唇裂、腭裂，掌骨短及肾脏发育异常等。神经系统的表现包括听力障碍，上肢的镜像运动（联带运动），眼球运动异常及小脑共济失调，牙齿发育不良、色盲、第4掌骨短小以及其他骨骼畸形等。实验室检查主要表现为血清FSH和LH降低，女性雌二醇水平明显降低，其他如甲状腺素、生长激素等水平正常；无排卵；GnRH兴奋试验显示LH和FSH反应延迟。骨龄落后；染色体核型正常。MRI显示嗅球、嗅束发育不良或未发育。有学者认为，只要明确继发于下丘脑的促性腺激素分泌不足导致的性腺功能减退伴嗅觉缺失或减退即可诊断。
KS的治疗关键是进行激素替代治疗，应早诊断早治疗，以维持体内正常的性激素水平，避免性腺长期废用性萎缩，正常启动青春发育，保存成年后生育功能，嗅觉障碍无特殊治疗。常用的治疗措施：①性激素治疗：女性性激素治疗一般从13岁开始，初始治疗建议先用雌激素6个月，以期达到乳房最优发育。其后应加用孕激素以对抗子宫内膜增生。雌孕激素可以周期性序贯治疗或者连续联合治疗。未治疗的KS患者有骨质疏松的风险，因此，雌孕激素替代治疗除了维持患者的性功能和第二性征外，还有增加骨量，降低骨折风险的作用。②GnRH治疗和促性腺激素治疗：GnRH治疗针对KS患者原发缺乏GnRH，故符合生理需要，是理想的治疗方法。常采用GnRH脉冲泵治疗，模拟下丘脑脉冲式释放GnRH；促性腺激素治疗是采用HCG和FSH或HMG治疗。这两种治疗方法目的是促进青春期启动，促使性器官与第二性征正常发育，以期获得生育能力。
对KS患者需要长期管理，初始治疗一般从13岁开始，每月在妇科内分泌门诊随访，注意观察患者第二性征发育情况及月经情况，每2~3月复查性激素。有生育需求时可监测排卵情况，指导受孕。
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