六
三十七、家族性矮小身材-瓣膜心脏病-特殊面容综合征 familial short stature special face valvular heart disease syndrome
【同义名】
Collins-Pasting综合征。
【溯源与发展】
1980年首先由Collins和Pasting发现，经10年定期随访，于1990年首次报道一家系3人同患矮小身材、瓣膜性心脏病及特殊面容，而命名为一个新的综合征。国内仅见3例报道。
【遗传学特点】
Collins等报道一家系二代母女3人同患此综合征。多数有些学者认为其遗传方式属AD，3人做染色体检查显示正常女性核型。
【发病机制】
不详。可能为基因突变而导致的多发性畸形而代代相传。
【临床表现】
面容特殊，呈双睑下垂，高腭弓，牙齿排列拥挤，低体重，智力正常，不成比例的矮小身材，指距短于身高，下肢短于上肢，小手指（趾）弯曲，小骨盆，能引起难产。骨龄小于实际年龄2～4岁。没有骨骺发育不良或软骨生长低下表现，生长延迟。
心血管损害：2例为肺动脉瓣狭窄，1例为二尖瓣脱垂伴二尖瓣黏液样改变（图1-1-37）。
图1-1-37 家族性矮小身材-瓣膜心脏病-特殊面容综合征
超声表现：右室内径扩大，右室壁增厚，左心内径正常，室间隔与左室后壁厚度正常，室壁运动正常，收缩增厚率正常，房室间隔连续完整，主肺动脉内径偏窄，肺动脉瓣叶增厚，回声增强，开放受限，主肺动脉呈窄后扩张，余瓣膜形态、结构、启闭未见异常。大动脉关系及发育未见明显异常；CDFI：肺动脉瓣前向血流增快，收缩期三尖瓣口探及少量反流
超声提示：①先天性心脏病，提示肺动脉瓣狭窄；②Doppler：肺动脉瓣前向血流增快，三尖瓣少量反流；③左室功能大致正常
【诊断】
具有家族史及临床三大特征，矮小身材、心脏瓣膜病变及特殊面容，即可诊断。
【治疗】
对症治疗，分娩时需做剖宫产。
（张开滋 陶贵周 王江 孟庆华）
参考文献
1.李清，梅春雪.一个新综合征：家族性矮小身材，瓣膜性心脏病及特殊面容.心血管病学进展，1991，1：56-57
2.肖传实，张开滋，刘权章，等.临床心血管综合征学.北京：科学技术文献出版社，2006，100-101
三十八、下唇凹陷-唇裂和(或）腭裂综合征 lower lippit-cleft palate/lip syndrome
【同义名】
Demarquay综合征、Demarquay-Richet综合征、VanderWoude综合征、唇-腭裂综合征。
【溯源与发展】
1845年首次由法国医生Demarquay报道，此后Richet、Woude等都详加描述而得名。本征不同于单独的唇裂或唇-腭裂，而后者为常见的先天性畸形，属多因子遗传，而本征为罕见病征，发病率低，在1/100 000～1/75 000以下。其特点为呈常染色体显性遗传，有高达80%以上的外显率，其主要病损为下唇凹陷-唇裂和（或）腭裂更为常见为特征的综合征。
【遗传学特点】
经系谱分析，其遗传方式属AD。外显率高，致病基因尚未确定。
【发病机制】
发病机制未明。一般认为是致病基因导致的，但有人认为在妊娠早期受各种致畸原作用而导致基因突变所致。
病理：在瘘管周围出现复层鳞状上皮细胞增大，但核仁变少，可有浆液腺泡和黏液腺泡。
【临床表现】
两性均可罹患。下唇的瘘管表现为在唇红部有多个窝凹或突起，常与中线等距，偶呈不等距，凹陷程度不一，常无症状或分泌少量唾液，并有各种唇和（或）腭裂（图1-1-38A、图1-1-38B）。家族中成员可仅有双下唇，伴有四肢异常、翼状胬肉、泌尿生殖系统畸形等。
心血管损害：发生率低，多为复合畸形，如房/室间隔缺损、大动脉转位、动脉导管未闭、肺动脉瓣闭锁、主动脉缩窄、二叶式主动脉瓣等（图1-1-38C）。
【诊断】
根据特征性临床表现和家族史，可明确诊断。
【治疗】
手术矫正唇裂或腭裂。对心脏畸形的并发症要积极处理。
图1-1-38A 唇裂
a.左侧Ⅲ度唇裂；b.双侧Ⅲ度唇裂
图1-1-38B 唇裂/腭裂
a.右侧单纯性Ⅱ度唇裂伴腭裂；b.Ⅱ度唇裂伴Ⅲ度腭裂，在硬腭缺损部位为一根鼻饲用喂养管
图1-1-38C 下唇凹隐-唇裂和（或）腭裂综合征超声心动图
超声表现：右心房室内径增大，室间运动异常，与左室后壁呈同向运动，右室内探及两条血管回声，位于右侧较宽并探及冠状动脉开口，似主动脉，位于左侧可见回声较强管腔极细远端探及分叉，为肺动脉，右室流出道狭窄，主肺动脉、肺动脉瓣显示不清，三尖瓣瓣叶发育欠佳，瓣叶细长，且开放幅度减低，房间隔中央处探及回声脱失，缺口12mm；CDFI：房问隔中部探及双向分流，左→右0.94nm/s，右→左1.49m/s。肺动脉处未见明显血流束通过
超声提示：①先天性心脏病，复杂畸形，右室双出口，大动脉转位（不完全性），三尖瓣发育不良，提示肺动脉闭锁，房间隔缺损（中央型）；②彩色多普勒：房水平探及双向分流，肺动脉未探及血流信号
（田野 张开滋 王江 刘晓媛）
参考文献
1.肖传实，张开滋，刘权章，等.临床心血管综合征学.北京：科学技术文献出版社，2009，104-105
2.Manjegowda DS，Prasad M，Veerappa AM，et al.Genome-wide copy number scan identifies IRF6 involvement in Van der Woude syndrome in an Indian family.Genet Res（Camb），2014，96：12
三十九、鳃裂-眼-面综合征 branchio-oculo-facial syndrome（MIM：113620）
【同义名】
鳃裂伴特征性脸容、鳃-眼-面综合征、生长迟缓、鼻泪管闭锁和早老症、血管瘤性鳃裂-假性唇裂综合征、假性唇裂-血管瘤性鳃裂囊肿综合征。
【溯源与发展】
1982年首次由Lee等报道，其后逐渐有所报道，至今未有详细报道例数。
【遗传学特点】
经系谱分析，其遗传方式属AD。
【临床表现】
25%有智力低下，27%有出生前生长缺陷，50%有出生后生长缺陷，生长发育迟缓；窦状或瘘管的鳃裂，90%有上唇异常，如唇裂，先天性斜颈，鼻泪管堵塞，鼻尖宽，上唇异常（假性唇裂），腭弓高。皮肤发育不良，有瘢疤。肾发育不良，多指（趾）。其他：鼻梁宽，鲤鱼嘴，头发灰色（图1-1-39）。
心血管损害：36%有血管瘤。
【预后与防治】
预后较好，智力、寿命一般正常。
图1-1-39 鳃裂-眼-面综合征
8岁龄男婴，生长发育迟缓。前额隆凸，先天性斜颈，颈部双侧有鳃裂残迹。鼻根低平，鼻尖宽，鼻泪管堵塞。假性唇裂，鲤鱼嘴。颈短，多指（趾）
（刘权章 张开滋）
参考文献
1.刘权章.临床遗传学彩色图谱.北京：人民卫生出版社，2006，522
2.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，268-269
3.Garcia FJB，Escamilla OCE，Martinez MHR，et al.New oral manifestations of Branchio-oculo-facial syndrome：Case report.Arch Argent Pediatr，2015，113（1）：14-16
4.Titheradge HL，Patel C，Ragge NK.Branchio-oculo-facial syndrome：a three generational family with markedly variable phenotype including neonatal lethality.Clin Dysmorphol，2015，24（1）：13-16
四十、睑缘粘连-外胚层缺陷-唇、腭裂综合征 ankyloblepharon-ectodermal defect-cleft lip and palate syndrome
【同义名】
Hay-Wells综合征（MIM 126260）、AEC综合征。
【溯源与发展】
1976年由Hay和Wells首次报道，1985年Speigel和Colton报道一家母子发病的家系，提示为一种AD遗传病。
【遗传学特点】
家族性发病的经系谱分析，其遗传方式属AD。致病基因定位于3q27，为P63基因突变。
【发病机制】
胚胎期（第9周）由于外胚层发育异常而引起的系列病损。
【临床表现】
先天性外胚层发育不全，卵圆形脸，线性睑缘粘连。鼻梁宽，唇裂，腭裂，上颌骨发育不良。牙齿发育不良（部分缺牙，锥形齿，牙间隙宽）。毛发稀疏、粗糙、发硬。汗腺发育不良，部分患者无汗。掌跖皮肤角化，指（趾）甲缺如或营养不良，皮肤色素深。部分患者泪导管闭锁，耳聋，软组织并指（趾）（图1-1-40）。
心血管损害：发生率低，多为室间隔缺损、动脉导管未闭。
图1-1-40 睑缘粘连-外胚层缺陷-唇腭裂综合征
a、c.外胚层发育不良伴有头皮毛囊炎，眼睑粘连和腭裂
【诊断】
依据睑缘粘连及外胚层发育不全的各种表现可作出诊断。
【治疗】
对症治疗，在新生儿早期切开粘连的睑缘，应适时进行心脏畸形、唇裂、腭裂修补术，可改善临床症状，预后较好。
（刘权章）
参考文献
1.Payne AS，Yan AC，Ilyas E，等.与睑缘粘连、外胚层缺陷及唇腭裂综合征相关的2个新TP63突变：一种皮肤脆性表型.世界核心医学期刊文摘（皮肤病学分册），2006，3：27-28
2.张开滋，肖传实，邢福泰，等.临床心血管遗传病学.北京：科学技术文献出版社，2011，144-145
3.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，327-328
4.Nagaveni NB，Umashankara KV.Hay-Wells syndrome of ectodermal dysplasia：a rare autosomal dominant disorder.Indian J Hum Genet，2011，17（3）：245-246
5.Mohan D，Sugathan DK，Railey M，et al.Renal failure in Hay-Wells syndrome.Saudi J Kidney Dis Transpl，2013，24（6）：1214-1216
6.Tonolli VM，Stolf HO，Tonello CS，et al.Syndrome in question.Hay-Wells syndrome.An Bras Dermatol，2014，89（2）：363-364
四十一、缺指(趾）-外胚层发育不良-唇腭裂综合征 ectrodactyly-ectodermal-dysplasia-clefting syndrome，EECS
【同义名】
EEC综合征
【溯源与发展】
1970年Rudger发现了外胚发育不良，将人们很早注意到的缺指（趾）和唇裂两项畸形的内在关系阐明，并将这类疾病称为EECS。其后Bixle等进行了综合分析和总结。至今报道已超过300例。
【遗传学特点】
家族性发病的，经系谱分析，其遗传方式属AD。其表型不同，包括缺指（趾）和唇腭裂，目前基因位点已确立，可分为三型，Ⅰ型定位于7q11.2-q21.3；Ⅱ型定位于9号染色体；Ⅲ型定位于3q27。
【发病机制】
目前已知位于3q27的p63的基因突变是导致本征发病。多数为DNA结合区的氨基酸转换所引起。
p63基因是肿瘤抑制基因p53同源基因，目前认为EECS与恶性肿瘤有关，现已检测出p63基因。
【临床表现】
临床表型差异较大。皮肤浅薄，轻度角化，毛发稀疏、坚硬；无齿、小齿；蓝色虹膜，睑裂狭小，50%泪道缺陷；上颌骨、颧骨轻度发育不良，68%唇裂或唇、腭裂；手足中部缺陷，84%并指（趾）到缺指（趾）；52%患有生殖泌尿系统缺陷。其他尚有智力低下、传导性耳聋等（图1-1-41）。
心血管损害：发生率低，以房、室间隔缺损为多。
【诊断与鉴别诊断】
依据缺指（趾）、唇腭裂和其他外胚层发育不良表现，可提示诊断。
主要与眼缘粘连-外胚层发育不良-唇腭裂综合征鉴别，前者有缺指（趾），后者有眼缘粘连，可资鉴别。
【治疗】
为避免形成慢性泪囊炎，应在专业的眼科进行治疗。
手术矫正唇裂或唇腭裂，必要时进行肢体手术。配装义齿等。
图1-1-41 缺指（趾）-外胚层发育不良-唇腭裂综合征
a～c.13岁男孩和成年女性，都有薄、干燥的浅色皮肤，稀疏的细发，修补过的唇裂及缺指（趾）症，成人患有结膜炎及畏光症；d～f.示缺指（趾）症的不同表现及部分缺牙、牙齿过小的特征表现
（张开滋）
参考文献
1.张景霞，郝杰兵，金辉喜，等.先天缺指（趾）-外胚叶发育不良-唇/腭裂综合征的病例研究.口腔医学研究，2007，1：73-75
2.宋宇鹏，杨庆华，蒋海越，等.先天性缺指（趾）-外胚层发育不良-唇/腭裂综合征的临床研究.中国优生与遗传杂志，2010，11：94-97
3.代礼，李艳华，邓莹，等.围产儿先天性缺指（趾）的流行病学分析.现代预防医学，2011，2：243-245
4.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，324-326
5.Akahoshi K.EEC syndrome type 3 with a heterozygous germline mutation in the P63 gene ang B cell lymphoma.Am J Med Genet，2003，120：370-371
6.Koul M，Dwivedi R，Upadhyay V.Ectrodactyly-ectodermal dysplasia clefting syndrome（EEC syndrome）.J Oral Biol Craniofac Res，2014，4（2）：135-139
7.Elmann S，Hanson SA，Bunce CN，et al.Ectrodactyly ectodermal dysplasia clefting（EEC）syndrome：a rare cause of congenital lacrimal anomalies.Ophthal Plast Reconstr Surg，2015，31（2）：35-37
四十二、尺骨-乳房综合征 ulna-breast syndrome
【同义名】
ulnar-mammary综合征、Gilly-Bamshad综合征。
【溯源与发展】
1882年首由Gilly报道1例乳房发育不全的女患，无泌乳功能，第3～5指及尺骨缺如。此后Bamshad作了临床表型的分子特性详细描述。目前已有60余例报道。
【遗传学特点】
家族发病的，经系谱分析，其遗传方式属AD。分子遗传学特征是TBX3基因突变，它是T-Box基因家族成员之一，定位于12q23-q24.1。此区域还包括与Holt-Oram syndrome有关的TBX5基因。
【发病机制】
目前认为是致病基因导致发病的。
【临床表现】
尺骨发育不良，桡骨、第3～5掌骨发育不良或缺如，第5手指指骨发育不良，第5手指部分或全部融合伴指间皱褶消失，第3～5指缺失等；乳头、乳晕的乳房发育不良，伴有色素沉着不足，无泌乳功能；腋毛和排汗减少或缺失；其他尚有男性骨骼成熟延迟、外生殖器异常，幽门狭窄、腹股沟疝等（图1-1-42）。
心血管损害：发生率低度～中度，主要为动脉导管未闭、二尖瓣脱垂。
图1-1-42 尺骨-乳房综合征
示尺骨缺失，桡骨短小，3～5掌骨缺乏，腋毛减少，乳房发育不全
【诊断】
依据尺骨发育不全、乳房发育不全两大主征，再有其他发育异常表现，即可诊断。
【治疗】
无特效治疗。可手术矫正畸形，保证其生活功能，对乳房可行填充术，必要时行人工再造术等，穿衣时可使体型美观优雅。
（张开滋 田野 刘权章）
参考文献
1.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，336-337
2.Loyal J，Laub DR.Ulnar-mammary syndrome：clinical presentation，genetic underpinnings，diagnosis，and treatment.Eplasty，2014，14：27-35
3.Ramirez RN，Kozin SH.Ulnar mammary syndrome.J Hand Surg Am，2014，39（4）：803-805
四十三、肛门-耳-肢体畸形综合征 anal-ear-limb deformity syndrome
【同义名】
Townes-Brocks综合征（MIM：157480）、Townes综合征。
【溯源与发展】
1972年首次由Townes以肛门闭锁，伴手、足、耳异常的遗传性综合征做了报道。其后Brocks作了详加报道。继之1976年Reid、1978年Kumit做了散发病例报道。嗣后，1984年Monteiro和1986年Herih等报道的病例中有房间隔缺损，此综合征渐被人们认识和重视。目前国内尚未有报道。其特点为肛门、耳及肢体畸形，伴有听力丧失为特征的综合征。
【遗传学特点】
Townes等报道的一家系其父亲及5名后代均受累，系谱分析其遗传方式属AD，表现度有差异。其他5篇文献报道的5名患者均为散发病例，其致病基因具有多效性，尚有不同的表现度。致病基因定位于16q12.1。
【发病机制】
致病基因导致的多系统发育异常。
【临床表现】
主要表现为肛门闭锁，耳廓畸形，可有耳前皮赘，感觉性、神经性耳聋，甚至听力丧失。肢体畸形包括手、足骨骼的多种异常，如三角形拇指、杵状指（趾）、扁平足等。此外，可有面部缺损，长人中、唇宽、尿道下裂、肾脏畸形等（图1-1-43）。
心血管损害：发生率低。在报道的11例中有2例有房间隔缺损。
图1-1-43 肛门-耳-肢体畸形综合征
a.新生女婴，一侧脸小，耳大，耳低位，畸形。轴前多指，第5指弯曲；b.示耳前皮赘；c.示肛门闭锁
【诊断】
根据典型的肛门闭锁、耳畸形、肢体异常伴听力丧失的临床表现，可确诊。
【鉴别诊断】
应与VACTERL联合畸形相鉴别。本征以肛门、耳、肢体畸形为特征伴听力丧失，可有心肾异常，属AD方式遗传。而VACTERL以脊柱、肛门、心脏、气管、食管、肾、肢体畸形为特征，可有耳畸形、唇裂、生殖系统及神经管缺损，多为散发病例，可资区别。
【治疗】
手术治疗为主，以矫正畸形。
（张开滋 刘权章 王江 汤亚明）
参考文献
1.肖传实，张开滋，刘权章.临床心血管综合征学.北京：科学技术文献出版社，2006，96-97
2.Lawrence C，Hong-McAtee I，Hall B，et al.Endocrine abnormalities in Townes-Brocks syndrome.Am J Med Genet A，2013，161（9）：2266-2273
3.Miller EM，Hopkin R，Bao L，et al.Implications for genotype-phenotype predictions in Townes-Brocks syndrome：case report of a novel SALL1 deletion and review of the literature.Am J Med Genet A，2012，158（3）：533-540
四十四、股骨发育不全-罕见颜面综合征 femoral hypoplasia-a rare facial syndrome
【同义名】
femoral hypoplasia-unusual facies综合征。
【溯源与发展】
1961年首次由FranZ、O′Rahilly报道，继有1961年Kuera等报道1例后，报道渐多。1975年Daentl等发现了4例，进行了详细描述，并提出了股骨发育不全-罕见颜面综合征的命名。
【遗传学特点】
有家族发病的，经系谱分析，其遗传方式属AD。大多数病例为散发，至今尚未明确致病基因。
【发病机制】
一般认为是致病基因导致发病的。
【临床表现】
智力正常；短鼻、鼻翼发育不全，人中长、下唇薄；小颌，腭裂；眼裂上斜，耳廓形成不良，耳低位，形成“罕见颜面”。四肢发育短小，为双侧且不对称；胫腓骨、肱骨、股骨发育不全，先天性翼状肩胛，马蹄足。骨盆各骨发育不全，椎体缺失或半缺失，腰椎-骶骨融合，脊柱侧弯；泌尿生殖系统发育异常（图1-1-44）。
心血管损害：室间隔缺损，肺动脉狭窄。
【诊断】
依据短鼻、人中长、腭裂、小下颌骨等罕见颜面，股骨发育不全，可资诊断。
【治疗】
无特殊治疗法，一般为对症治疗。
图1-1-44 股骨发育不全-罕见颜面综合征
a、b、c.图为一21个月大的女孩，示短鼻、小下颌骨，股骨和肱骨不对称性发育不全，肘不能完全伸展
（傅松滨 田野）
参考文献
1.蔡富强，于红，刘树慧，等.股骨发育不良-特殊面容综合征一例.中华医学遗传学杂志，1997，14（3）：193
2.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，2013，344-345
3.Kang MH，Lee JM，Lim KJ，et al.Anesthetic experience in a child with femoral hypoplasia-unusual facies syndrome.Korean J Anesthesiol，2013，65：89-90
4.Aksoy HT，Eras Z，Simşek GK，et al.Femoral hypoplasia-unusual facies syndrome with renal agenesis and patent ductus arteriosus.Genet Couns，2013，24（3）：351-355
四十五、致死性骨发育不良综合征 thanatophoric dysplasia syndrome（OMIM：187600，187601）
【同义名】
致死性骨发育不良。
【溯源与发展】
1967年首次由Maroteax报道，因患儿通常生后不久死亡，而用thanatophoric（希腊语“致死的”），强调说明本征的严重性，嗣后，逐有报道。
【遗传学特点】
家族发病的，经系谱分析，其遗传方式属AD。
多数病例为基因突变；非新生突变的病例大多为成纤维细胞生长因子受体（FGFR3）基因突变所致。其中Lys65Glu替换的病例常见股骨平直，颅缝早闭和分叶状颅等症状（TDⅡ）；其他种类突变可致股骨弓形弯曲，分叶状颅不常见（TDⅠ）。
【发病机制】
一般认为是致病基因导致发病的。
【临床表现】
中枢神经系统严重异常，颞叶发育不全；其他尚有塌鼻梁、巨颅、脑积水、脑干发育不全，上橄榄核、小脑齿状核发育异常；肌张力减退；一些幸存者有严重的发育迟缓，生长缺陷，身高平均仅为40cm，颅大、囟门大，颅围平均为37cm，肩胛骨小呈方形，四肢短小，弓形长骨伴杯状骨刺；腓骨较胫骨短；胸廓狭窄，短肋，脊柱短平，椎间盘间距增宽，骨盆小而呈直角，还有其他骨骼畸形等。
分型：Ⅰ型（TDⅠ）最常见，其特点是长骨弯曲，尤其股骨最明显，椎体极其扁平≤35%腰椎有椎间盘（图1-1-45A）。Ⅱ型（TD（Ⅱ型），其特点是股骨直，椎体高，几乎是所有出现分叶颅的致死性骨发育不良患者（图1-1-45B）。
图1-1-45A 致死性骨发育不良Ⅰ型综合征
a.示颅大，前额饱满，鼻梁塌陷，四肢短小，胸腔狭窄；b.示股骨弯曲，椎体极其扁平
图1-1-45B 致死性骨发育不良Ⅱ型综合征
心血管损害：动脉导管未闭，房间隔缺损。
【诊断】
依据塌鼻梁、颅大，四肢短小、股骨弯曲等骨发育不良表现，即可诊断。
【治疗与预后】
无特效治疗。多数患儿因胎儿活动微弱和羊水过多，或因胸腔狭窄和呼吸衰竭死亡。新生儿期活动极为罕见，均因严重发育延迟，依靠辅助呼吸维持生存。
（傅松滨 张开滋 田野）
参考文献
1.傅松滨.人类先天性畸形图谱.第6版.北京：人民卫生出版社，1997，376-377
2.陈永露，陈敏，宋亭，等.胎儿致死性成骨发育不全1例.中国实用妇科与产科杂志，2014，30（8）：652-653
3.Baker KM.Long-term survival in typical thanatophoric dysplasia type 1.Am J Med Genet，1997，70：427-428
4.Korday CS，Sharma RK，Paradhi S，et al.Lethal short limb dwarfism：thanatophoric dysplasia-type I.J Clin Diagn Res，2014，8（11）：1-2
四十六、淀粉样变心肌病Ⅰ型综合征 amyloid cardiomyopathyⅠsyndrome
【同义名】
淀粉样变性Ⅰ型综合征、丹麦淀粉样变心肌病（Denmark amyloid cardiomyopathy）、心脏淀粉样变性病Ⅰ型、Frederiksen综合征。
【概述】
淀粉样变性（amyloid disease）是一种较少见的代谢病，由于淀粉样物质沉着于血管壁及组织中，主要累及心、肾、肝、脾、胃肠、肌肉及皮肤组织，引起全身性的局限性疾病。淀粉样变性心脏病，是指淀粉样物质在心脏中沉积、浸润所致，是全身淀粉样变性的一部分。多见于中老年人，当病变广泛时，以及组织受压萎缩和破坏，引起心功能障碍，为一种限制型心肌病，临床上少见，但预后不良。有人报道，一旦出现心力衰竭，70%的患者一年内死亡。因此，应引起临床医师足够的重视。本征系以家族性原发性淀粉样变性累及心脏为主的综合病征。WHO心肌病专家组将此归类为特异性限制性心肌病一类。
【溯源与发展】
淀粉样的研究历史可追溯到1700年前，当时Bonet等报道2例脾脏有类淀粉样物质的沉积，以后陆续有此病例的报道，但未阐明其本质。19世纪早期病理学家发现有些脏器呈蜡样或脂样肿大，1842年Rokitahsky认为病理组织的脂质浸润与慢性消耗有关。1854年Virehow根据这些物质对碘呋酸的特异染色认定类脂沉积物的化学性质是类淀粉物。1859年Schmider证实了淀粉样物质有类似白蛋白的性质。由于刚果红染色及其独特光学特性认为类淀粉样物质沉积的原因可能是免疫失常。
1962年首先由Frederiksen描述，故称Frederiksen综合征，之后陆续有报道，尤其是在丹麦发现最为著名。
【遗传学特点】
有民族或地区分布特点，心脏受损的主要有三型：①葡萄牙型（FAP-Ⅰ型）：葡萄牙、西班牙、意大利、丹麦、塞浦路斯、日本九州、东南亚、美籍华裔、北欧、犹太人、亚美尼亚人；②印第安纳型（FAP-Ⅱ型）：美国印第安纳州、瑞士后裔，法国、德国、意大利；③亚伯拉罕型：美国北部。
系谱分析，其遗传方式属AD。外显不完全。心肌淀粉样变性占心肌病变的5%～10%。
【发病机制】
遗传缺陷引起的细胞外淀粉样物质，它并非蛋白或碳水化合物，通过生化分析，其含有一种前白蛋白，称为转甲蛋白（TTr），系来自血清和组织中的蛋白成分，含有127个氨基酸残基，其氨基酸顺序列在不同位置上出现异常的碱基替换，即产生各种变异型，由于各变异型分布地区、民族不同，形成多种临床类型。
也可能与T淋巴细胞功能低下，免疫系统功能低下或不稳定有关。其特征为淀粉样物质广泛沉积于体内各器官和组织引起多种病变的全身性疾病。淀粉样物质并非淀粉，而是微纤维蛋白质，包括免疫球蛋白（Ig-轻链）和非免疫性蛋白质A两种。首先沉积于毛细血管和小动脑管壁，后逐渐扩展至细胞间，随着积聚增多，乃至压迫组织，引起器官功能障碍及器质性病损甚至萎缩。
一般心脏正常大小，可有中度心房扩张。心室壁可呈坚实、富于韧性和均一增厚，切面呈现橘红色。淀粉样纤维沉积于心肌之间，且多见于乳头肌、血管周围和瓣膜（图1-1-46A）。心肌坚硬呈橡胶样，切面上呈灰红褐色，晦暗而无光泽，纹理不清，室壁增厚，室腔不扩大，心房可轻至中度扩大；镜下见淀粉样物质呈均质状，广泛沉积于心肌、心瓣膜、心内外膜及壁间冠状动脉分支组织间质，在心肌多沿着网状纤维支架沉积，在冠脉病变较重时，可致明显管腔狭窄，该血管灌注区心肌萎缩、纤维化。光镜下可见心肌细胞发生萎缩，被淀粉样物取代、于心肌周围沉积，刚果红染色呈现粉红色，偏光显微镜可见绿色荧光。电镜可见心肌细胞和血管周围有淀粉样蛋白质纤维的沉着，松散地分布在细胞外间质中。淀粉样物质在电镜下观察主要有两种不同形式的成分：一种是小纤维成分，约10nm宽、无分支、薄而硬；另一种是五角形物质，是由5个球蛋白亚单位围绕一中心腔形成炸面团样的结构。两者均呈β折叠构形，从而解释刚果红染色下淀粉样变沉积所致的绿色双折射特征。
图1-1-46A 淀粉样变心肌病的组织学改变
心肌纤维排列整齐，心肌间质可见大量淀粉样物质
【临床表现】
发病年龄多在35岁以后，男性多于女性。
1.全身表现
（1）发绀、蜡样皮肤丘疹、脱发、硬皮病变浸润、淋巴结淀粉样物质沉积。
（2）巨舌、言语不清。
（3）关节肿胀、坚硬感。
（4）胃肠道病变引起的吞咽困难、腹胀、腹泻、吸收不良或消化道出血。
（5）肾脏病变引起的水肿、蛋白尿、高胆固醇血症、低蛋白血症。
（6）特发性周围神经病变。
（7）特发性腕管综合征。
（8）X因子缺乏的出血倾向。
2.心血管表现
（1）50%以上患者以心力衰竭为首发症状，发病年龄在39～74岁，第三心音缺如为本病心力衰竭特点。
（2）主要表现为限制型心肌病征象。
（3）50%合并心包积液，酷似缩窄性心包炎，可有静脉压升高，但很少出现心脏压塞。
（4）瓣膜受累，在心尖部或主动脉瓣区可出现杂音，有轻度至中度二尖瓣关闭不全，类似于老年性退行性心瓣膜病改变。
（5）血压低、脉压小是本病特征之一，尤其是原有高血压病患者出现自发性血压下降者。
（6）30%患者有心绞痛，少数患者可猝死。
（7）心律失常较多见，30%患者可发生心房颤动、室上性心动过速及频发室性期前收缩；50%～85%患者可有束支传导阻滞；30%以上患者可有发作性窦性静止、室性心动过速、心室颤动。
【辅助检查】
1.心电图 示左心室大，各种心律失常。可有QRS低电压，病理性Q波或过渡区R波递增不良。
2.X线片 示心影增大，可有肺瘀血征象。
3.超声心动图 示类似限制型心肌病改变，可表现为右房室增大，右室心尖闭塞，而左心室不增大，室间隔和室壁呈对称性增厚，乳头肌肥大增粗，可并有二、三尖瓣关闭不全，50%以上有少至中量心包积液。
4.MRI 示受累器官信号明显增高而皮下脂肪则明显减少。在全身淀粉样变时诊断价值较高。
5.心导管检查 心室舒张压升高，压力曲线在舒张早期下降继而突然升高，并保持平台状、呈平方根号形图形。
6.免疫荧光法 可鉴定轻链亚型。
7.凝溶蛋白 可协助诊断轻链。
8.胰蛋白酶或高锰酸钾盐消除A蛋白（轻链不被消化），可有利于鉴别。
9.皮肤、肌肉、齿龈、直肠黏膜或心肌活检有淀粉样物质，为确定诊断的金指标。心肌细胞发生萎缩，被淀粉样物取代、于心肌周围沉积。凡偏光显微镜及刚果红染色组织特征性绿色双折射者即可确诊（图1-1-46B）。
【诊断】
主要依据临床表现及有关心脏影像学检查。Roberts报道心脏器官组织活检阳性率为85.7%，有助于确诊。
中老年出现心脏增大，表现为心室充盈障碍、心律失常、心力衰竭、心包炎而不能用其他原因解释者应考虑到淀粉样变性心脏病，做轻链测定，活检有淀粉样物质存在，诊断可成立。
【鉴别诊断】
对于有慢性心力衰竭的老年人，对洋地黄疗效不好且易中毒，不伴以胸痛和高血压或原有高血压“自然治愈”，X线可见心腔扩大，但心电图呈低电压或从高电压转变为正常或低电压，或出现不能解释的陈旧性心肌梗死图形，应高度疑及淀粉样变性心脏病。由于淀粉样变性不仅可累及心脏，还可累及全身多个组织，故对可疑患者可行组织活检，应特别注意与下列疾病鉴别。
图1-1-46B 淀粉样变心肌病的刚果红染色
a.为心外膜部位；b.为心肌部位。红色部位表明淀粉样物质沉淀
1.限制型心肌病
当大量淀粉样物质在心脏沉积时，心肌僵硬，则可造成明显心脏收缩与舒张功能障碍，导致心功能不全的症状和体征酷似限制型心肌病，但淀粉样变性心脏病不出现病理性第三心音，超声检查主要表现为室壁肥厚，同时具有全身多器官组织受累表现。而限制型心肌病在心力衰竭时可有舒张期奔马律，左室造影可见心内膜肥厚及心室腔缩小，心内膜活检可见心内膜增厚和心内膜下心肌纤维化。而淀粉样变性心脏病的心肌活检淀粉样物质呈阳性。
2.缩窄性心包炎
淀粉样变性心脏病，既有室壁僵硬而致心脏受限的临床表现，又有半数患者合并少量至中量心包积液，故酷似缩窄性心包炎。但是，缩窄性心包炎的患者多有急性心包炎病史，部分患者有胸骨缘第3、4肋间可闻及心包叩击音及心脏受压表现，如颈静脉怒张、肝大、腹水、胸腔积液、下肢浮肿。X线片上有心包钙化影都支持缩窄性心包炎的诊断。而淀粉样变性心脏病虽有中等量心包积液，但极少见心脏压塞且心包叩击音缺如。
3.老年退行性心瓣膜病
淀粉样变性心脏病虽多见于老年患者，且部分存在二尖瓣关闭不全的瓣膜改变，但同时有典型的皮肤、舌、胃肠道、肺、膀胱、肾及脑组织广泛受累的相应改变，易与老年退行性心瓣膜病相鉴别。
4.冠心病
淀粉样物质沉积于冠状动脉分支组织间质时，造成冠脉管腔狭窄，引起心肌供血不足，1/3的患者出现心绞痛，80%的患者胸导联出现病理性Q波，易误诊为心肌梗死。但冠心病患者多存在高血压、高血脂及高血糖的易患因素，心绞痛发作时给予硝酸酯类药物可缓解。如发展为心肌梗死时，有心电图的典型动态变化及心肌酶学增高，可资区别。
【治疗及预后】
无特殊治疗方法。可试用青霉胺、环磷酰胺、苯丙酸氮芥等，治疗6个月以上可能有效。用洋地黄治疗心力衰竭，易引起中毒，应慎用。
大剂量维生素C的疗效并不肯定，秋水仙素可减轻腹痛，对心脏淀粉样变效果不佳，泼尼松仅能缓解各型症状。
一旦发生心力衰竭，对强心、利尿治疗反应差，且易中毒，顽固性心力衰竭是死亡主要原因。一般存活期为1～4年，平均为14个月，少数死于严重心律失常，个别患者可发生猝死。
（葛均波 张开滋 王江）
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