第五章　肝胆胰微创介入的联合治疗

在微创介入治疗临床实践中。微创介入治疗联合其他手段是肿瘤治疗的重要组成部分。当前介入微创治疗手段包括动脉化疗栓塞，化学消融和物理消融。如无水酒精注射（percutaneous ethanol injection，PEI）、射频消融治疗（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融治疗（microwave ablation，MWA）、激光消融、冷冻消融和高能聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）、不可逆电穿孔技术。近距离组织间放疗及放射粒子植入等。各种不同机理、不同特色的微创治疗手段序贯联合应用，通过不同机制提高疗效。

由于介入微创治疗方式多样，如何合理有序的联合应用是当前的研究热点。比如TACE之后联合RFA，可以获得更好的协同效应。但是对于病灶不规则或者邻近肝包膜、膈肌、胆囊及重要血管，很难彻底消融，导致复发或转移，因此如何选用后续的治疗手段是临床需要探讨的问题。本文针对联合治疗问题做简要阐述。

微创介入治疗与肿瘤多学科综合治疗序贯应用成为了当前的研究热点。如不同消融技术的联合、肿瘤消融与TACE的联合、TACE与放化疗的联合、肿瘤消融与放化疗的联合、介入治疗与分子靶向治疗药物的联合等。以微创介入治疗为主的肿瘤多学科综合治疗的重要理论学基础在于肿瘤减负荷之前或者之后通过微创介入治疗的方法直接灭活肿瘤病灶，并有效地预防肿瘤的复发与转移。

尽管联合治疗广泛应用于临床实践，但多为小样本的临床研究，研究质量参差不齐，也缺乏强有力的Ⅲ期随机临床试验的研究证据。

RFA目前已成为治疗早期肝癌的一线选择方案之一。对于病灶较大的患者，如3cm以上的肝内恶性肿瘤，采用RFA治疗，病灶缓解率仅为52.2%，中位肿瘤无进展时间为8个月，主要原因就是单用RFA治疗较难达到完全消融，尤其是5cm以上的肿瘤病灶坏死率更低。目前研究显示单用RFA适合早期肝癌，如肝内孤立病灶小于5cm，或者3个以内的病灶，则病灶直径小于3cm。虽然消融技术多次改进，如多面体几何模型的多针多点布针方案、多针组合双极RFA等，虽取得了一定的效果，但总体仍不能令人满意。

由于RFA对病灶直径大于3cm的患者效果不佳，目前多数研究提示肝动脉化疗栓塞术联合RFA治疗可以取得协同效果，能延长患者的总生存期和肿瘤无进展时间，已应用于原发性肝癌初治或者复发患者、肝内胆管细胞癌、转移性肝癌甚至肝血管瘤的患者。对于直径大于3cm的部分中晚期肝恶性肿瘤，联合治疗优于单一治疗，但是必须严格筛选患者，且仍需多中心大样本的研究进一步证实。

肝动脉化疗栓塞术联合RFA治疗能发挥协同效果，因为RFA之前通过动脉栓塞，能减少肝内肿瘤内血供，这样RFA治疗时能减少热量的流失，产生更大的球形消融区域，扩大消融范围；此外，动脉栓塞可使肿瘤坏死，破坏肿瘤内间隔，增加消融效果；而且肿瘤内的碘油沉积，增加了热传导；RFA前通过1~3次TACE治疗使病灶部分或完全坏死，提高RFA的消融效率，增加了部分高危区域RFA的安全性；联合TACE治疗能够发现一些微小转移灶，RFA前常规肝脏CT平扫，根据肝内是否有碘油沉积来发现其他影像学检查未发现的癌灶，若存在则及时处理，这对于提高患者的总生存时间和肿瘤无进展时间具有很大的帮助。

RFA治疗存在一定的局限，首先在标准的RFA治疗中，虽然可以通过增加足够的温度使组织产生凝固性坏死（>50℃），但是，在坏死中心区的周围仍然有很多肿瘤组织没有达到凝固性坏死的程度，因此对于病灶≥3.0cm的患者，其完全消融率很低，研究发现，对于小肝癌，仅有12%的患者短期内出现局部进展，而对于3.1~5.0cm的肝癌，56%的患者出现进展，表明RFA在大肝癌治疗上存在明显不足。其次病灶如不规则或者邻近肝包膜、膈肌或者胆囊、重要血管等位置，肿瘤消融仍然不彻底，因而导致病灶容易复发或者远处转移。对于消融不足的部分，联合治疗成为了必然选择，PEI是简单有效的局部消融手段，应用较为广泛。联合治疗具有如下优势：PEI通过破坏肿瘤血管，能在RFA时减少热沉降效应，进而提高了肿瘤组织内的热传导效果；PEI能弥散到肿瘤消融区域不足的地方，间接扩大了消融范围。多项研究均提示联合治疗明显优于单一RFA治疗，尤其是针对较大的病灶和邻近重要部位的病灶。Meta分析显示：纳入13个临床实验，共计1621个患者，相对于单纯RFA治疗，联合治疗能明显增加患者生存率，并减少了局部复发率。另一个研究入组了8个临床实验，其中三个为多中心前瞻性临床研究，也证实了联合治疗的优势。但临床也有少量不同的报道，也有研究认为，针对高危区域的肝癌，RFA之后联合PEI注射并不能改善肿瘤的无进展时间。

对于联合治疗的技术细节，有研究发现，PEI联合RFA后，肿瘤组织坏死所需的能量阈值也可以降低。PEI和RFA之间间隔5min治疗效果更好。一般而言，大部分文献报道先采用PEI，后RFA的方法，当然也可先RFA再注射PEI的方法，具体顺序可以灵活应用。但在注射PEI过程中最好采用多孔针更具效果。

PEI消融范围较小，肿瘤组织内间质成分多，容易限制PEI的弥散，其次PEI使用存在剂量受限的原因。可在RFA的基础上联用局部放疗的技术，如联合放射免疫治疗，注射 ¹³¹I肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体（ ¹³¹I-chTNT），其机制主要是抗体可以特异性地浓聚在坏死组织，前期通过TACE和RFA，明显增加了肿瘤的坏死区，后续给药起到放射杀伤作用，最终导致整个肿瘤产生“坏疽样”改变，提高了chTNT-1/B对肿瘤组织的靶向作用，达到了扩大病灶消融的目的，尤其适用于肝门部等危险区域的消融，但是该方法对药物的剂量要求较高，且也存在弥散的问题。

放射粒子植入治疗是将放射源植入肿瘤内部，让其持续释放出射线以摧毁肿瘤的治疗手段。粒子植入治疗可以追溯到上世纪初。早在1909年，法国巴黎镭放射生物实验室就利用导管，将带有包壳的镭置入前列腺，完成了第一例近距离治疗前列腺癌。目前，放射性粒子植入治疗早期前列腺癌在美国已成为标准治疗手段，在国内其治疗理念也渐渐得到认可。一般而言，肿瘤细胞因为基因不稳定对放射线比较敏感，而且受到伤害后修补的机制也不完全。所以，放射治疗最主要就是利用两者的差异，近距离治疗通过放射线的直接效应或通过产生的自由基的间接作用来破坏DNA双链，达到治疗肿瘤却又不过度伤害正常组织的目的。目前临床常用的是碘125粒子，半衰期为59.43天，有效放射半径为1.0cm。采用放射粒子植入可获得更高的局部肿瘤控制效果，且并发症低。

RFA联合放射粒子植入治疗，主要是针对消融的高危区域或者影像学检查提示的消融不足部分，利用 ¹²⁵I粒子组织透力弱的特点，避免出现大剂量放疗造成的肝损伤，同时在局部持续对放射敏感的增殖期（G2-M期）肿瘤细胞起作用，从而破坏肿瘤的繁殖能力。且肿瘤组织在TACE和RFA后肿瘤主要血供消失，而周边部分新生血管形成的状态 ¹²⁵I粒子更容易发挥杀伤作用，有效地提高了局部控制率。其次由于肿瘤残留区域范围较小，少量粒子就可获得类似射频消融的效果。

MWA消融最早出现在20世纪80、90年代，主要在中国和日本应用较多，近年来随着第二代、第三代MWA设备的改进，在欧美等国应用逐渐增多。RFA的原理是在高压电流作用下，肿瘤体内极性分子会高速运转，产生热量达到杀死肿瘤细胞作用；而MWA消融则不同，有三种不同的加热现象：①热生产，成正比的能量传递到组织内，与组织之间的交互产生摩擦碰撞，这种交互产生的能量迅速随着MWA针与组织间距离的增加而减少；②热传导的方式，获得的热量是通过扩散能量传播到组织。不同的组织有不同的导电特性；③热对流，耗散的热量是由流体运输时穿过加热组织。总的来说，这三种现象的热量平衡，取决于MWA电极与组织的距离，能量传递的类型和数量，与消融时间的长短、组织的类型和组织内血管化的程度有关。与RFA相比，凝固并坏死相同体积组织所需的时间较RFA缩短50%。

就临床疗效而言，两者治疗效果大致相仿。也有数个临床研究认为根据治疗的效果和安全性而言，两者无明显差异。但也有一部研究人员认为针对较大病灶，MWA更具优势。而对于肝转移瘤，两者对照研究很少，有研究者认为对于>3cm或者靠近血管的转移性病灶，RFA应用受到限制。

总体而言，两者区别在于：

1.MWA是主动性消融，而RFA技术是被动性消融。MWA的传导不需要依赖组织的导电性，受组织炭化及脱水影响小，因此MWA消融范围更大，且肿瘤内的温度足够高，消融时间更短，肿瘤灭活更完全。对较大病灶可采用一次多点进针或者多针同步消融，能在短时间内达到更大的消融范围，对于较大病灶MWA具有一定优势。

2.与RFA相比，MWA消融术受血流灌注引起的冷却效应的影响较小，对于部分RFA受限的部位MWA也能均匀灭活。

3.MWA仪器便宜，费用较低，基层医院易开展。

对于肝脏局部孤立性或者小于3个以下的小肿瘤，RFA与手术结果大致相仿。具体采用何种一线治疗方案目前仍有一定的争议。目前已有多个中心将RFA列为<2cm的肝癌病灶的一线治疗方案。

对于多发性占位的肝肿瘤，且单一手术切除十分困难或者没有切除机会的患者，近年来相继提出了局部区域治疗联合外科切除的方法。肝癌肝内多发转移，也可以尝试手术切除原发灶，同步针对转移灶给予RFA治疗，这样可使更多的患者获得治愈的机会。但是需要重视潜在的风险，也需要更多的研究来证实。对于部分结肠癌肝转移患者，RFA联合外科手术切除可能是个更好的选择。

目前介入微创手段繁多，各种序贯治疗手段能产生不同的协同效应。因此在临床上必须合理选择患者，临床多学科参与讨论，采用MDT的方式为患者制定个体化的序贯治疗方案，这样才可能为患者带来获益。也期待进一步的RCT研究来探讨更好的联合治疗方案。以下通过典型病例（具体见图5-1~图5-3）介绍几种常用介入方法的临床应用。

患者男，60岁，因“肝癌”住院治疗。予行TACE+RFA联合治疗，术后1月复查肝脏MRI提示病灶坏死。目前继续随访中。具体治疗流程如下图。

图5-1：术前肝脏MRI：T1稍低信号；图5-2：术前肝脏MRI：T2高信号；图5-3：术前肝脏MRI：动脉期明显强化；图5-4：TACE术中造影：病灶明显染色；图5-5：TACE术后摄片：病灶碘油沉积致密；图5-6：RFA术中：射频消融针在病灶内进行多点消融；图5-7：RFA术中：射频消融针在病灶内进行多点消融；图5-8：术后1个月肝脏MRI：T1稍高信号；图5-9：术后1个月肝脏MRI：T2混杂信号；图5-10：术后1个月肝脏MRI：动脉期未见强化，提示病灶坏死