人类在长期的社会生产实践中很早就发现一些低等动物具有组织或器官再生功能，比如壁虎遭遇紧急情况时失去的尾巴会重新长出。像壁虎一样，组织器官损伤后能够再生一直是人类的梦想。

组织器官损伤或缺损形成后，自体组织移植修补是传统的修复办法。细胞生物学的发展，尤其是干细胞技术的进步，干细胞用于组织器官损伤或缺损的修补成为可能。在利用间充质干细胞修复损伤组织时，如果组织损伤较大，比如骨缺损，临床医师自然就会产生将间充质干细胞附着在某种材料上一起移植修复损伤部位的想法。正是基于这样的设想，1987年，美国麻省理工学院从事化学研究的工程师Langer和美国马萨诸塞州立大学从事临床工作的医师Vacanti共同提出了组织工程的概念。组织工程（tissue engineering）是在正确认识哺乳动物正常及病理状态下组织结构与功能关系的基础上，应用生命科学与工程学原理与技术研究开发生物替代物以用于修复、维护、促进人体各种组织器官损伤后的功能与形态的一门新兴学科。组织工程技术的基本原理是将细胞黏附在生物相容性材料上，形成细胞生物材料复合物，将其植入到体内特定部位或者需要置于体外特定环境下，在生物材料逐渐降解的同时，细胞产生基质，形成新的具有特定形态结构及功能的相应组织，其核心是建立细胞和生物材料共同形成的具有生命活力的三维空间结构复合体（图2-5）。种子细胞、可降解的支架材料是组织工程研究的两个核心领域。种子细胞通过生长增殖、分泌大量生物活性因子和细胞外基质完成组织结构的构架，并在新组织内维持了组织结构的长期稳定，赋予了再生组织或器官特定的生理功能。支架材料为种子细胞提供了适合其生长、基质合成及发挥其功能的临时机械支撑，产生了过渡性的生物学空间，是未来所构建组织与器官的三维形态模板，克服了以往单一的细胞移植中细胞不易成活、基质合成低下的缺点。种子细胞与支架材料之间相互影响并演变为一个有机整体是组织再生或组织器官工程化构建的关键。接种到支架材料上的种子细胞必须达到足够数量并形成一定的密度，支架材料必须对种子细胞无害且具有生物相容性，即接种的种子细胞能够在支架材料上存活并黏附生长，而且支架材料降解速度必须与细胞生长与细胞外基质合成速率相互匹配，才能保证组织构建的成功。因此，作为种子细胞，必须具备分裂增殖并转变特定组织细胞的生物学特性。采集自体组织，在体外分离扩增特定组织细胞用于组织工程研究是最理想的技术方案，比如截取患者少许软骨组织分离扩增软骨细胞，附着在支架材料上用于修复患者自己的软骨缺损。这种自体来源的相同组织来源细胞再移植到患者体内不会引起免疫排斥反应，修复效果也好，是最好的组织工程种子细胞。然而，一旦考虑到临床应用，很多时候很难做到采集患者的组织用于扩增种子细胞，比如重要的组织器官，而且这种拆东墙补西墙的方法会造成新的损伤，采集到的组织及细胞的分裂增殖能力也十分有限，很难扩增获得足够数量的种子细胞。在自体细胞数量不足的情况下，人们想到了同种异体的体细胞和动物来源的异种细胞，但这些细胞需要解决免疫排斥的技术难题，动物来源的异种细胞还会面临未知人兽共患病原体传播的风险。随着干细胞技术的兴起，干细胞作为种子细胞得到普遍认可。干细胞具有自我更新和多向分化潜能，还能分泌多种生物活性因子调节周边局部微环境，用作组织工程的种子细胞具有突出的优势。骨髓和脂肪来源的间充质干细胞是常用的成体干细胞，可以开展自体移植，是目前组织工程用得最多的种子细胞，但这些细胞采集会造成创伤，细胞数量有限、容易受到供体年龄的影响，且分化潜能还不能满足组织工程研究的需要。

支架材料作为细胞的载体，显然是组织工程研究的重要内容。常见的组织工程支架材料主要有可降解的高分子材料（如聚乙烯醇、聚交酯等）、生物陶瓷材料（如磷酸钙、聚磷酸钙、羟基磷灰石、珊瑚等）、生物材料（如胶原、明胶、壳聚糖、透明质酸等）等多种，形态及理化性质各异，但由于人体结构的复杂性，不同组织器官的局部理化环境尚存差异，需要不同的材料作为支架，目前也不能确定哪种材料是构建组织工程产品的最佳材料，但作为支架材料，必须具备一些共性的特征：①良好的组织相容性，自身及代谢产物对组织细胞无害；②可降解性和降解速率的可控性；③无抗原作用；④较好的表面活性，有利于种子细胞黏附生长、分化和组织再生；⑤多孔结构，有合适的孔隙率；⑥具有适当的刚度、强度和弹性模量等力学性能。随着材料科学研究的不断深入，支架材料的选择更加多元化，目前可以根据特定应用所需要的性能来量身定做支架材料。早期组织工程使用医用合成材料，虽然已用于临床被证明是安全的，也具有生物相容性、可以逐步降解、并具有适宜的强度、刚度和多孔结构，但这些材料的降解产物是乙醇酸或乳酸，虽然是体内普遍存在的代谢产物，但过强的酸性环境不利于种子细胞生存，仍然不能作为理想的支架材料使用。体内降解速率与新组织形成速率是否匹配是支架材料的另一个重要特性。材料降解太快，新组织尚未形成，达不到修复目的，相反，材料降解太慢，会阻碍新组织的形成。只有在材料降解的同时，发生同步化组织再生，才是组织工程支架材料的理想标准。此外，组织工程对构建不同的组织所采用的支架材料要求不尽相同，比如用于血管、心肌、皮肤等软组织对支架材料的要求与骨等硬组织有很大的不同。必须深入了解细胞在构建并维持组织过程中如何从支架材料等微环境中获取信号并作出响应，并进一步开展新的支架材料设计与研究，促进组织工程产品质量的改进和提高。

组织工程其实包括组织再生工程和组织替代工程两大类。组织再生工程借助可降解性生物材料支架，通过细胞增殖及分化实现重建患者自己的组织。这是当今人体组织工程发展的主流，比如组织工程皮肤、组织工程软骨，因为这些人体组织细胞成分和组织结构比较简单，技术日趋成熟，例如，利用组织工程技术构建的皮肤、软骨、骨、肌腱、角膜等组织已经用于临床。国内某生物科技有限公司引进德国弗劳恩霍夫研究院技术，生产的组织工程软骨“软骨再生系统”也已开始在我国进行临床试验。利用组织工程技术再生组织或器官相对容易且安全有效，将逐渐取代机械电子类的人工器官。而组织替代工程是用种子细胞构建功能性组织器官后用以替代患者受损或缺失的组织器官。虽然目前也取得重要进展，但因技术难度太大，要获得类似于纯天然的人体器官还有不少差距。组织工程研究经过短短三十多年的飞速发展，已经取得了很大进步，但未来还有很长的路要走，以下几个方面是组织工程研究及产业化的发展趋势和努力方向。

种子细胞的来源、数量和质量依然是困扰组织工程发展的重要因素。鉴于目前组织工程种子细胞存在的不足，应在以下几个方面研究改进：①借助微创外科技术的进步减少自体成体细胞或干细胞采集导致的创伤。比如通过关节镜技术切取少量非负重部位的关节软骨，在实验室培养扩增到足够数量，再通过关节镜回植于有病变的关节软骨缺损区，会收到较好的临床治疗效果。用类似的技术采集成骨细胞、成肌细胞、脂肪组织等，可以将创伤降低到最低限度而达到最佳的个体化治疗目的。而且，定向诱导干细胞分化为所需要的功能细胞用于构建组织工程产品，或直接用于修复组织缺损本身就是一个重要的发展方向。②研究干细胞干性维持的调控机制、建立骨髓或脂肪胚胎样干细胞的扩增培养技术方法，为组织工程构建提供更好的种子细胞。骨髓或脂肪是成体干细胞的主要来源，胚胎样干细胞被认为是分化潜能更大的成体干细胞，如何从骨髓等组织中分离扩增这些分化潜能更大又不会导致其老化和干性丢失是个急需解决的基础科学问题。利用生物反应器等先进技术，高效高质量扩增种子细胞，确保干细胞干性的维持。③建立同种异体组织工程种子细胞库，以满足急诊患者的需要。来源于脐带、胎盘等组织的间充质干细胞具有易于标准化大规模扩增培养、免疫原性低、增殖分化潜能强、无须配型即可异体移植等诸多优点，比较适于同种异体来源种子细胞的组织工程实现稳定化和产业化发展。④通过重编程技术获得诱导性多潜能细胞，即iPS细胞，通过基因转染技术获得基因修饰干细胞，为组织工程构建提供分化潜能最佳或组织特异性更强的种子细胞。通过重编程技术，可以将患者体细胞（皮肤成纤维细胞）逆分化iPS细胞，iPS细胞具有分化的全能性，用于构建组织工程可以分化为任何组织细胞，而且不受供体年龄限制，创伤最小。通过基因转染技术，可以使普通间充质干细胞获得某种特殊的生物学特性，比如转染BMP-2和bFGF的间充质干细胞用于构建组织工程产品更容易促进成骨分化，转染VEGF的间充质干细胞用于构建组织工程产品更容易促进血管生成。⑤检测评价种子细胞及工程化组织质量，改进提高组织工程构建技术方案。细胞对各种化学信号、细胞与基质黏附产生的物理应力的综合应答，以及细胞对内外环境空间和时间改变的综合应答决定细胞表型和功能，因此要在分子水平上研究物理、化学和生物学环境如何调控细胞组装成三维组织，并维持复杂群体发挥功能，确定能对工程化组织的细胞进行定性评价的生物标记物，研究种子细胞与支架材料之间的作用、相互影响等演变规律，以不断改进组织工程构建的技术方案，提高工程化组织的质量。

组织工程支架的好坏很大程度上决定了组织工程的成败，支架材料还有很多改进发展的空间，应在以下几个方面推进或突破：①筛选并改进支架材料的成分和配比，使得支架材料的降解速率与组织再生速率相适应，并确保支架材料的降解产物对细胞生存演变无害。降解速率太快，就起不到支架的作用，降解速率太慢，组织或器官形成后仍残留在体内，会诱发机体发生炎症反应。如果降解产生的代谢产物干扰细胞所处微环境，比如形成大量酸性物质，就会影响种子细胞的生存和分化。②增加支架材料的表面修饰与多孔性，提高支架材料与种子细胞之间的亲和力。将与细胞功能有关的物质（比如酶、细胞因子、黏附蛋白等）固定在材料表面，也就是对支架材料进行表面修饰，可以增加聚合物基质表面的细胞识别位点，增加细胞与支架的接触，促进种子细胞的吸附与增殖，促进细胞间的信号传递以及细胞外基质的合成或定向分化。此外，努力将支架做成多孔材料，可以显著增加种子细胞黏附生长的表面积，有效促进细胞或组织生长，通过控制孔径尺寸度，有助于促进细胞向孔内部生长、促进细胞之间的相互联合、促进深层细胞与结构间的营养供应及代谢废物的及时排泄。总之，增加支架材料的表面修饰与多孔性，有利于细胞渗透生长、细胞外基质的分泌，有利于血管生成和组织再生。③注重生物力学研究，设计更加合理的支架材料内部的几何结构，这种特定的空间结构中细胞-基质和细胞-细胞之间传导来的机械力的几何分布会影响细胞的形状，甚至直接影响细胞的生存，因此，创造最有利于种子细胞与生物材料结合和分化的空间结构很重要。④借助纳米技术优势构建类似天然人体组织的智能化仿生支架材料。纳米技术取得的巨大进步为组织工程研究提供了直径1~100nm的粒子构成的纳米材料，其独特的小尺寸效应和表面或界面效应，显著增加了细胞的黏附和生物相容性，非常有利于细胞在材料表面和内部的迁移、增殖及分化，有利于组织器官的三维再生。通过改进优化分子设计，制备合乎人体细胞外基质需要、能对生理环境变化产生响应、可在分子水平上激活基因表达的新一代支架材料，目标是获得智能化仿生组织器官。⑤研究开发具有生物电传导功能的支架材料，诱导种子细胞向神经组织分化，再生具有生物电传导功能的神经组织、神经肌肉组织等生物工程化的组织工程产品。⑥研究开发各种脱细胞基质的天然生物材料，比如动物来源的天然生物材料，来源广泛、成本低廉，具有与人体极为相似的组织结构和力学性能，经过脱细胞等一系列处理后，抗原性大大降低。皮肤脱细胞基质、骨脱细胞基质、角膜脱细胞基质、肌腱脱细胞基质等领域已经取得重大进展。⑦研究合成可生物降解、可在分子水平调节特定细胞生物学功能的新一代组织工程生物材料。目前组织工程常用材料主要包括合成材料和天然材料两大类。前者机械强度、降解速率、孔隙结构、生物相容性等理化性质均可在人工设计和控制，后者生物相容性好、细胞更易黏附生长，将两者优点结合起来，重点解决生物材料的加工和修饰，确保材料及其降解产物对种子细胞及机体之间拥有很好的生物相容性，各种来源的种子细胞能黏附、生长、分化和分泌基质，且没有免疫排斥反应，具有良好的几何形态可塑性和表面构型。比如模拟合成含有精氨酸、甘氨酸和天冬酰胺等细胞外基质蛋白质的新一代高分子生物聚合物，这是组织工程生物支架材料发展的一个新兴领域。

有了种子细胞和组织工程支架材料，某种意义上来说就相当于有了种子和土壤，如何才能种出好的庄稼获得一个良好的收成就是组织工程要解决的一个下游问题。组织工程包括组织再生工程和组织替代工程两大类。组织再生工程是目前的发展主流，工程化的皮肤、软骨、骨、肌腱、角膜等人工组织已经取得巨大进步甚至已经用于临床。而组织替代工程由于技术难度太大而进展迟缓，但是，这毕竟是最有诱惑力的努力方向，生物医学科学家们最先想到了体外培育简单的组织，组织工程生物反应器就应运而生了。它是安装了将营养物、气体和代谢废物控制在适当水平的搅拌器和传感器的培养室，可在实验室内规模化高效扩增细胞，甚至完全按照人工设计的方案生产组织工程器官。虽然借助组织工程生物反应器培养理想化的组织器官还有很长的路要走，但科学家们已经提出了改进提高的基本策略和努力方向，主要包括：①最大限度地模拟人体内组织器官所处的生物力学微环境，实现三维立体空间环境下培养细胞或组织器官，增加流体作用力等生物力学影响因素，实现静态培养到动态培养模式的转变，引导培养过程中的细胞、组织或器官对模拟信号作出反应，达到重构或改变它们总体结构的目的，本质上就是要探索将种子细胞与支架材料完美结合构建组织或器官的最佳方案。比如，增加培养基的脉动（类似于搏动心脏所产生的血压），可以增加由血管内皮细胞和平滑骨细胞共培养构建的管状组织工程小动脉的机械特性，其生物学性能更接近于自然血管。②完善组织工程生物反应器的智能化检测控制设计，增强对组织器官培养过程中由于新陈代谢引起的环境变化监测及调整应对的灵敏度，确保培养细胞、组织或器官始终处于最佳生长发育状态。随着组织工程生物反应器的不断更新换代，体外制备人工组织器官或许不是天方夜谭的奢望。

组织工程研究最容易用于组织器官损伤或缺损后的修补，而骨科、血管、神经、皮肤等医学领域需求最大，最适于种子细胞和支架材料结合发挥作用。因此，经过几十年的发展，组织工程研究已经在这些领域取得了长足进展。

将间充质干细胞种植或黏附在胶原支架上修复跟腱的缺损，可以减轻肌腱愈合过程中的骨化作用。将骨髓间充质干细胞与透明质酸共培养，可以影响干细胞的生物学特性，加入碱性成纤维细胞生长因子能显著促进干细胞增殖生长。同样，如果将肌腱来源的干细胞种植于含有结缔组织生长因子和抗坏血酸的无支架肌腱组织中，可以显著增强肌腱组织的再生能力，促进肌腱的愈合，提示透明质酸可以用作肌腱修复的支架材料，生物活性因子的加入可以增强种子细胞的再生能力，研发理想的支架材料、建立有助于种子细胞向肌腱组织定向分化的技术方法，是目前修复或再生肌腱的主要努力方向。

软骨或骨缺损是骨科常见病，自体移植物移植、自体软骨细胞移植以及间充质干细胞移植是主要策略，支架材料的应用能够很好地解决缺损过大带来的细胞没有理想生活空间的问题，支架材料结构的力学稳定性可以使细胞和材料有恰当的相互作用，从而促进细胞生长以及功能性组织再生。间充质干细胞可以诱导分化骨、软骨已被证实，而且成为间充质干细胞鉴定的重要标准。以间充质干细胞为基础的软骨和骨组织工程的成功与否很大程度上取决于支架材料的设计，藻酸盐、胶原、合成的聚合物等都是目前主要使用的支架材料，将不同材料组合一起设计支架材料以同时诱导骨和软骨再生、基因转染间充质干细胞以增强促骨细胞或软骨细胞分化都是组织工程骨和软骨研究的努力方向。比如，设计双层结构支架，一层支架孔径38μm，孔隙表面覆以羟基磷灰石，另一层支架孔径200μm，孔隙表面覆以透明质酸，在相同培养条件下，间充质干细胞在羟基磷灰石为表面的支架结构上分化为骨细胞，而在透明质酸为表面的支架结构上分化为软骨细胞，这种双层移植物可以很好地重建关节软骨和软骨下骨结构的再生，用于全层软骨缺损的治疗是个不错的选择。BMP-6基因修饰间充质干细胞可增强其向软骨分化，BMP-2基因修饰间充质干细胞可增强其向软骨分化。此外，改变支架材料的力学特性也有利于间充质干细胞向骨或软骨分化和再生。比如，低硬度的磺酸化聚丙烯酰胺凝胶可以有效促进间充质干细胞向软骨分化，TGF-β ₁修饰的间充质干细胞和藻酸钙凝胶结合可以促进间充质干细胞分化为软骨细胞。α-磷酸三钙中的磷酸二钙硅酸盐成分可增加干细胞移植物的生物活性和生物相容性。在α-磷酸三钙做成的陶瓷表面涂以3%的磷酸二钙硅酸盐，可以促进间充质干细胞再生骨组织。全氟三丁胺是一种合成的氧供体，加入到支架材料中可以迅速增加氧供应而促进间充质干细胞的存活、增殖和分化，用于移植就可骨形成或再生。

骨组织再生的同时，也急需解决血供的问题。随着干细胞分化为血管的理论逐渐成熟，人们希望像骨组织工程研究一样，把间充质干细胞种植到支架材料上以再生血管或心肌组织。内皮祖细胞和间充质干细胞是血管组织工程研究最多的种子细胞，前者是内皮细胞的前体细胞，后者被认为可直接分化为血管组织细胞或分泌VEGF等生物活性因子刺激血管再生。血管组织工程的目标就是要再生含有内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞等组织细胞的血管组织。组织工程血管支架材料必须有一定的机械强度和管形空间结构，目前主要使用的是去细胞的动物血管基质和人工合成材料两种。前者就是通过酶解去除哺乳动物血管的细胞成分、只剩下无抗原性的胶原纤维和弹力纤维等成分而获得的天然材料。也可以利用动物小肠黏膜下层、心包膜、筋膜等制成无细胞基质并制作成管道形状。没有抗原性和毒性，组织相容性很好，但机械强度较差是这种支架材料的特点。与所有组织工程支架材料发展趋势一样，将人工合成材料与天然材料优势互补，也是血管组织工程支架材料发展的努力方向。将内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞分别种植于支架后并在体外静态环境下培养，或埋入体内，可以形成结构不完全的在体状态。如果降内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞分别种植在可降解管状支架上，再将3根管嵌套在一起共培养，就可获得具有内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞融合的血管结构。然而，机械强度的不足，尤其是内皮细胞容易脱落仍然是如今组织工程血管不能应用于临床的原因之一。模拟人体搏动性血流状态，可以使内皮细胞排列更加整齐，增加血管的通畅率。研究揭示剪切力和环状张力对内皮细胞和平滑肌细胞的影响，在组织工程血管发生器或组织打印技术中加入生物力学的影响，培养或打印出更接近生理状态的血管是未来的努力方向。

像血管一样，周围神经也是遍布全身的组织，即使是单纯的离断，也会在神经断端间形成缺损，而且神经再生非常困难，很长时间内认为神经组织不可能再生。早在19世纪末，人们开始用脱钙骨制成导管连接受损神经促其自行生长修复。神经组织工程研究的关键也是支架。血管、变性肌肉、脱钙骨、胶原、明胶是常用的天然材料。硅胶、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚乙醇酸、聚乳酸及其共聚物是常用的合成材料。改变导管形态有助于神经生长，比如有较大孔洞的胶原导管，有利于代谢产物的交换和神经营养物质的输送而有助于神经生长。壳聚糖的存在也可促进神经细胞生长，用导电高分子氧化聚吡咯为基体培养神经细胞，在电场作用下神经细胞也能更好地生长。将人工合成导管材料作为促进神经生长药物的控释载体，与神经生长因子等生物活性因子相结合，是神经组织工程研究的一个很好思路。施万细胞具有营养神经的作用，有研究显示，将施万细胞铺展到聚乳酸制成的导管内表面，用以连接修复坐骨神经，可以显著促进神经生长。骨髓间充质干细胞与肌源性干细胞联用可能有助于神经肌肉接头等组织的修复。将细胞、生长因子与导管支架综合运用共创有利于神经生长或再生的微环境是神经组织工程研究的未来努力方向。

皮肤由于细胞成分和结构比较简单，组织工程皮肤是所有组织工程器官中研制最早、发展最快、也是目前技术最成熟的组织工程产品。组织工程皮肤是通过在体外培养扩增大量的功能细胞，复合到支架材料，通过细胞与支架相互作用，诱导、生长形成三维的有活性的皮肤替代物。用酸法从牛皮提取纯化Ⅰ型胶原蛋白，从新生儿包皮组织分离培养表皮细胞和成纤维细胞，先将成纤维细胞与胶原混合培养6天形成真皮层，再在表面接种表皮细胞继续培养4天，然后隔天换液继续培养20天即获得复合皮肤。运用类似方法国内外已培养出可用于治疗腿部静脉溃疡和糖尿病足溃疡的人工皮肤，促进了机体创周及创基的细胞增殖与血管形成，缩短了溃疡愈合时间。根据需要，种子细胞可以是表皮细胞、成纤维细胞、间充质干细胞，支架材料可以是透明质酸、纤维蛋白、胶原、硅胶、尼龙网、聚乳酸等。除了种子细胞和支架材料复合构建人工皮肤以外，还可以只培养种子细胞获得细胞膜片和细胞悬液，直接用于烧伤等患者，也算组织工程化皮肤产品，已经在国内外获得若干产品用于临床，取得了重大进展，但至少急需在两个方面努力改进和完善：①提高种子细胞的再生能力：目前构建的含表皮层和真皮层的组织工程皮肤不是真正的组织再生，只是外形与皮肤组织类似，多数产品只是解决了创面封闭、促进愈合和减少瘢痕增生的问题，国内付小兵院士科研团队解决了毛囊再生问题，但人工皮肤的组织结构仍然过于简单，机体皮肤不仅包括表皮和真皮，还包括毛发、感觉神经、免疫分子、外分泌腺、内分泌腺、皮脂腺等，皮肤的功能不仅是体表屏障，还包括免疫、内分泌、生理代谢、神经传导等生理功能。新一代干细胞技术的应用或许会最终解决这些技术难题。②提高种子细胞扩增培养效率，解决组织工程皮肤的保存和运输不便的难题：急需研发设计更加先进的组织工程生物反应器，大幅提高扩增培养大量种子细胞或细胞膜片或组织工程皮肤的效率，缩短产品的获取时间，增加产品保质期，开发有效保存和运输组织工程皮肤产品的设备，以解决烧伤等患者的燃眉之急。

组织工程这一概念自1987年正式提出以来，已经在世界范围内产生了研究和开发的热潮。组织工程的实施，从长远来说是在朝着组织器官的修复、功能重建甚至人体器官再造的远大目标迈进，一定程度上相当于在体内外设计制造人体的组织器官，不仅科学意义重大，而且研究展示了诱人的临床应用前景，研究成果蕴含着巨大的商业价值。因此，在全球范围内吸引了数量众多的科研机构和风险投资公司参加。组织工程和再生医学的发展目标一致且相辅相成，干细胞是再生医学研究的主要内容，干细胞与再生医学的发展为组织工程提供了种子细胞和理论依据，组织工程生产组织甚至器官的理念又推动了再生医学的发展。除了上述介绍的组织工程研究领域以外，人体所有组织都可以通过组织工程再生或体外制备，相信随着组织工程和干细胞技术的不断进步，像壁虎一样再生组织器官不再是人类遥不可及的梦想。

1.Nakada D，Levi BP，Morrison SJ. Integrating physiological regulation with stem cell and tissue homeostasis. Neuron，2011，70（4）：703-718.

2.Sousa-Victor P，Gutarra S，García-Prat L，et al. Geriatric muscle stem cells switch reversible quiescence into senescence. Nature，2014，506（7488）：316-321.

3.Barker N，Bartfeld S，Clevers H. Tissue-resident adult stem cell populations of rapidly self-renewing organs. Cell Stem Cell，2010，7（6）：656-670.

4.Clevers H. Wnt/beta-catenin signaling in development and disease. Cell，2006，127（3）：469-480.

5.Yu KR，Kang KS. Aging-related genes in mesenchymal stem cells：a mini-review.Gerontology，2013，59（6）：557-563.

6.Janzen V，Forkert R，Fleming HE，et al. Stem-cell ageing modified by the cyclindependent kinase inhibitor p16INK4a. Nature，2006，7110（443）：421-426.

7.Oh J，Lee YD，Wagers AJ. Stem cell aging：mechanisms，regulators and therapeutic Opportunities. Nat Med，2014，20（8）：870-880.

8.Rohban R，Pieber TR. Mesenchymal stem and progenitor cells in regeneration：Tissue specificity and regenerative potential. Stem Cells Int，2017，2017：5173732.

9.Choumerianou DM，Martimianaki G，Stiakaki E，et al. Comparative study of stemness characteristics of mesenchymal cells from bone marrow of children and adults. Cytotherapy，2010，12（7）：881-887.

10.Sell S. Cellular origin of cancer：dedifferentiation or stem cell maturation arrest? Environ Health Perspect，1993，101 Suppl 5：15-26.

11.Trosko JE. Human adult stem cells as the target cells for the initiation of carcinogenesis and for the generation of “cancer stem cells”. Int J Stem Cells，2008，1（1）：8-26.

12.Wang Y，Yin P，Bian GL，et al. The combination of stem cells and tissue engineering：an advanced strategy for blood vessels regeneration and vascular disease treatment. Stem Cell Res Ther，2017，8（1）：194-202.

13.Wu J，Hong Y. Enhancing cell infiltration of electrospun fibrous scaffolds in tissue regeneration. Bioactive Mater，2016，1（1）：56-64.

14.Sobral JM，Caridade SG，Sousa RA，et al. Three-dimensional plotted scaffolds with controlled pore size gradients：effect of scaffold geometry on mechanical performance and cell seeding efficiency. Acta Biomater，2011，7（3）：1009-1018.

15.Declercq HA，Desmet T，Dubruel P，et al. The role of scaffold architecture and composition on the bone formation by adipose-derived stem cells. Tissue Eng A，2014，20（1-2）：434-444.

16.Antanavi iūt I， imatonis L，Ul inas O，et al. Femtosecond laser micro-machined polyimide films for cell scaffold applications. J Tissue Eng Regen Med，2018，12（2）：e760-e773.

17.Campisi J. Cancer，aging and cellular senescence. In Vivo，2000，14（1）：183-188.

18.Gomes AP，Price NL，Ling AJ，et al. Declining NAD+ induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear mitochondrial communication during aging. Cell，2013，155（7）：1624-1638.