四、动态病理的要点

1.揭示病变动态过程

古希腊哲学家赫拉克里特斯（Heraclitus，公元前540-公元前480年）的一句名言是：“世间万物皆在变动中（nothing endures but change）”。也就是说，世界上唯一不变的就是变。

人体从出生到死亡，本身就是一个不停变化的过程。疾病从开始到结局，同样是一个不停变化的过程。作为研究疾病道理的病理学，本身也具备动态变化的过程。但是老师教学生时，都只是选取教科书、参考书和教学资料中每一个疾病的典型病理图像展示给学生，一是为了讲解的清楚易懂，而是为了学生学习起来容易掌握。但这样容易导致低年资病理医生只能诊断典型病变，只有在看到这样的典型形态时，才可以做出正确和有把握的诊断；一旦观察到的不是老师教过的典型形态，就不认识了，自然也就做不出诊断。可见，揭示疾病动态变化的形态，对于病理诊断来说是多么的必要和重要。

对于动态病理（dynamic pathology），我们的前辈们不是没有意识到它的这一特别价值，只是由于人体不能作为实验对象，不能在人体上对疾病不做治疗并定时获取标本，以观察疾病在体内的动态变化过程，因此人体疾病的形态变化都是从切除标本上观察到的静态的一个时间点的形态改变。不过，我们的前辈们曾经用动物模拟人体疾病，观察过许多病变的动态变化过程，因而对于人体的动态病理变化也可提供一些参考和借鉴，将动物实验的资料借鉴到人体病变的动态变化的病理形态的理解和认识上，对于人体动态病理是一个十分有用的启示和帮助。

2.病理学的内涵是动态演进

病理学教科书中可以找到“病理学”的定义有10多个，各自叙述的内容大致相同，其中一个比较简明的定义是这样的：“病理学是研究人体疾病发生的原因、发生机制、发展规律以及疾病过程中机体的形态结构、功能代谢变化和病变转归的一门基础医学课程。”英文教科书中的一个定义是：“Pathology is defined as a branch of medical science that studies the causes ，nature，processes and consequences of disease.”精简一下，其中有4个主要环节：病因、机制、过程和结局。也就是说，病理是研究疾病发生的原因、发病机制、病变过程以及最后的转归。

再细读病理教科书后发现，对于病理学研究的4个重点内容中有3个都有比较多的论述，这3个分别是病因、机制和转归，而对于其中的疾病过程（processes of disease）则很少有论述。

关于疾病的过程，教科书上的论述是：疾病从发生至结束的整个过程称疾病的经过。疾病的经过可以是短期的或是长期的。短期者起病急剧，历时数天或数周的称为急性病。病程长者起病缓慢，常持续数月乃至数年，此种称为慢性疾病。疾病的转归分为：完全康复，不完全康复而迁延不愈，死亡。

3.病理切片上的瞬间与全过程

一张病理切片本质上是病变被固定在全过程中某一个瞬间的形态表现。这就如同从一年四季的自然景色变化中拍摄下的一张某个时间的静止照片，你所看到的只是静止的一幕，然后从这静止的照片上的自然景物、花草树木等判断出此一幕是何季所拍摄，再进一步认出是何种花草、何种树木。同理，从组织切片静止的表现可以推测其病变的全过程以及判断此张切片是全过程中哪个阶段的表现。如果仅从一张病理切片做出判断，其实是“断章取义（意）”的做法，即仅是整个病程中的一个瞬间的一张切片（一个角度）的表现而已。肿瘤性病变往往自始至终基本保持相同形态结构的主要内容，而炎症性病变和反应性病变才有不同阶段的不同形态学改变，以及活动期和静止期的明显不同。

4.以传染病的病理理解动态病理

在叙述疾病过程时，以传染病的过程为例：

由生物性致病因素引起的传染病，其病程经过的阶段性表现更为明显，通常可分为潜伏期、前驱期、临床明显期和转归期四个发展阶段。

（1）潜伏期：

是指从致病因素作用于机体开始，到机体出现最初的临床症状为止的一段时期。在此期内机体动员所有的力量与侵入机体的致病因素作斗争。如果机体的防御力量能克服致病因素的损害，则机体可不发病。反之，若致病因素在机体内相对增强，则疾病继续发展而进入下一期。

（2）前驱期：

从疾病出现最初症状开始，到疾病的主要症状出现为止这段时期称为前驱期。在这一阶段中，机体的活动及反应性均有所改变，出现一些非特异性的临床症状，如食欲减退、体温升高等。

（3）临床明显期：

此期为疾病的特异性症状表现出来的阶段。不同疾病这一阶段持续的时间是不一样的。如普通感冒3～5天，甲型病毒性肝炎2～6周。在这一时期中，体内抗损伤功能得到进一步发挥，同时机体因致病因素作用而造成的损伤，不但未得到修复，甚至更加严重。因此研究此期机体内功能、代谢和形态结构的改变，对疾病的正确诊断和合理治疗有着十分重要的意义。

（4）转归期：

是指疾病的结束阶段。疾病的转归可分为完全康复、不完全康复和死亡3种情况。

由此可见，病理学对于传染病的疾病过程基本是已经了解并掌握其规律了，可以在临床上归纳为4期加以描述。

5.以炎症性病变为例理解动态病理

对于病理学上与传染病对应的炎症性病变，病变的过程也是有章可循的。人们熟知的大叶性肺炎病理过程有4个阶段：

（1）充血水肿期（图1-3）：

主要见于发病后1～2天。肉眼观，肺叶肿胀、充血，呈暗红色，挤压切面可见淡红色浆液溢出。镜下，肺泡壁毛细血管扩张充血，肺泡腔内可见浆液性渗出物，其中见少量红细胞、中性粒细胞、肺泡巨噬细胞。渗出物中可检出肺炎链球菌，此期细菌可在富含蛋白质的渗出物中迅速繁殖。

（2）红色肝变期（图1-4）：

一般发病后3～4天进入此期。肉眼观：受累肺叶进一步肿大，质地变实，切面灰红色，较粗糙。胸膜表面可有纤维素性渗出物。镜下：肺泡壁毛细血管仍扩张充血，肺泡腔内充满含大量红细胞、一定量纤维素、少量中性粒细胞和巨噬细胞的渗出物，纤维素可穿过肺泡间孔与相邻肺泡中的纤维素网相连，有利于肺泡巨噬细胞吞噬细菌，防止细菌进一步扩散。

（3）灰色肝变期（图1-5）：

见于发病后第5～6天。肉眼观：肺叶肿胀，质实如肝，切面干燥粗糙，由于此期肺泡壁毛细血管受压而充血消退，肺泡腔内的红细胞大部分溶解消失，而纤维素渗出显著增多，故实变区呈灰白色。镜下：肺泡腔渗出物以纤维素为主，纤维素网中见大量中性粒细胞，红细胞较少。肺泡壁毛细血管受压而呈贫血状态。渗出物中肺炎链球菌多已被消灭，故不易检出。

（4）溶解消散期（图1-6）：

发病后1周左右，随着机体免疫功能的逐渐增强，病原菌被巨噬细胞吞噬、溶解，中性粒细胞变性、坏死，并释放出大量蛋白溶解酶，使渗出的纤维素逐渐溶解，肺泡腔内巨噬细胞增多。溶解物部分经气道咳出，或经淋巴管吸收，部分被巨噬细胞吞噬。肉眼观，实变的肺组织质地变软，病灶消失，渐近黄褐色，挤压切面可见少量脓样混浊的液体溢出。病灶肺组织逐渐净化，肺泡重新充气，由于炎症未破坏肺泡壁结构，无组织坏死，故最终肺组织可完全恢复正常的结构和功能。

有了这样的动态病理变化规律，对于病理医生识别疾病、做出正确诊断是十分有益的。

6.代谢性疾病的动态变化

不仅肿瘤的发生发展是一个动态过程，代谢性疾病的发生发展同样也是一个动态的发展过程，比如动脉粥样硬化病理上由轻到重的动态阶段称为动脉粥样硬化病理分期（图1-7）：

（1）初始病变期：

脂质单核细胞黏附于血管内皮细胞。

（2）脂质条纹期：

脂质单核细胞聚集形成脂质条纹。

（1）（2）多于5～10岁的儿童开始。

（3）粥样斑块前期：

出现细胞外脂质池。

（4）粥样斑块期：

脂质池融合成脂核，出现平滑肌细胞。始见于20岁。

（5）纤维板块期，可分为3型：

①型：有明显脂核、纤维帽；②型：有明显钙盐沉着；③型：由胶原和平滑肌细胞组成。

（6）复杂病变期，可分为3型：

①型：斑块破裂或溃疡；②型：壁内血肿——粥样硬化斑块中出血所致；③型：血栓形成，导致管腔完全或不完全堵塞。

7.肿瘤的动态病理

在病理医生日常诊断工作中，肿瘤的病理诊断要比炎症性病变更常见、更重要，同时也更困难。

肿瘤是由人体细胞异常增生形成的病变，从肿瘤的发生发展过程来看，同样也有一个病变的动态变化过程。由于人体肿瘤难以获得从开始到结局的全过程变化的组织形态，只能以实验动物模拟人体肿瘤的发生发展过程，取得不同时间段的组织学标本，由前至后连接起来，获得肿瘤动态变化中的组织学改变，从而提供给病理医生对人体肿瘤诊断动态变化的识别，这是目前通行的学习途径。

对人体肿瘤发生发展（progression）的认识比较深入的是宫颈癌的研究，一是小鼠宫颈致癌实验观察方便，二是人体宫颈病变观察和取材也比较容易。在致癌因子的作用下正常宫颈上皮细胞逐步发展成宫颈癌的动态过程都可以连续获得组织细胞标本，因而得到动态变化的形态学认识：正常上皮细胞-增生-不典型增生-原位癌-浸润癌。

（1）子宫颈癌前病变（子宫颈上皮内瘤变，CIN）：

宫颈鳞状上皮细胞非典型增生（atypical hyperplasia，dysplasia）主要来源于柱状细胞下的储备细胞。宫颈移行带的储备细胞最为活跃。该处反复接受不同的刺激，如糜烂、炎症、感染、激素、理化因素等，导致宫颈上皮内出现分化较低的细胞。尤以基底层显著，称为非典型增生。这种非典增生可继续发展，逐步加重，最后成为原位癌。这一系列发生于表皮内的连续过程，统称为宫颈上皮内肿瘤形成（cevical intraepithelial neoplasia，CIN），组织学上根据未分化的“恶性”细胞数量及其上皮的范围，将其分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。CIN Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级分别相当于轻、中、重度非典型增生，重度非典型增生包括原位癌。从广义上讲，非典型增生又称为癌前病变。

原位癌一词的定义为“只有全层上皮均为未分化细胞所取代且无浸润的疾病”（1961年，子宫颈病变国际组织学命名委员会制定并推荐）。由于严格的形态学标准，未波及全层的非典型病变被一些人认为是原位癌的前驱病变，而另一些人则认为是无害的上皮病变，从而被不适当地诊断和进行不同的治疗。此外，对非典型增生的命名又似乎太宽，以致包含了几乎所有良性和恶性病变。根据上述定义，两者无关，形成了两种疾病系统——非典型增生和原位癌。这一概念对过去一段时间内临床医生制定治疗准则产生重大影响：如原位癌，将采用子宫切除术治疗；如非典型增生，就做锥形切除或单纯随访，或被认为根本没有问题。实际上，研究表明，两者乃是同一疾病的连续不同程度的组织学改变；二者具有相同的病因学、生物学特性和自然病程，均为恶性肿瘤的前驱病变，具有在将来的某一时间演变为癌的潜能。因而Richart1973年提出了子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasis，CIN）的概念。

CIN是一种局限于上皮内，具有不同组织学改变的非浸润性癌前病变。同一宫颈常同时出现不同程度的CIN，即从轻度发育不良到重度细胞异型性伴上皮全层层次消失的组织学变化。但以最严重者为准，由此把CIN分为三级：

CIN-Ⅰ级：

受累上皮层的最下方2～3层直到下1/3层为未分化的基底细胞或贮备细胞型的不典型性细胞所取代，细胞特点为形状与大小不等，多形性的核和粗大染色质，异常核分裂象，细胞排列紊乱，挖空细胞常见。

CIN-Ⅱ级：

不典型细胞取代上皮层深部，厚度为上皮层的1/2～2/3。挖空细胞可见。

现公认CIN-Ⅱ较CIN-Ⅰ是更严重的病变。

CIN-Ⅲ级：

上皮的全层由不典型性细胞所构成。细胞具有大而非典型的核，核染色质过多，胞质少，异常核分裂象多见，这种病变过去称之为原位癌。有时上皮全层的2/3以上细胞为不典型性细胞所取代，而仅少数几层表层上皮仍成熟，即重度非典型增生。

（2）非典型增生理论：

非典型增生一词的提出早于CIN的提出。世界卫生组织（WHO）1973年再次提出：轻度、中度、重度非典型增生及原位癌。

（3）鳞状上皮内病变的提出：

1988年Koss提出“鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion）”取代了以前的分类术语如“原位癌（carcinoma in situ）”“上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia）”、及细胞学术语“非典型增生”或“核异质”等（图1-8）。LSIL是指低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion），HSIL是指高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion）。

在此之前，Koss与Durfee进行了详细的细胞学研究，首先采用“不典型挖空细胞”以描述宫颈表层细胞的改变，并提示与非典型增生、原位癌及癌有关。后来TBS系统对Koss的“不典型挖空细胞”予以肯定，并提出：非典型挖空细胞、非典型角化不良细胞和非典型增生的中层或表层细胞是细胞学诊断低级别鳞状上皮内病变的三个最基本指标。

Koss提出的细胞学报告语言与各类组织学语言的相应对照（1988）：

鳞状上皮衍生的病变

低级别（低度）病变——细胞学

同义词：

CIN-Ⅰ，轻度非典型增生，“扁平湿疣”——组织学

高级别（高度）病变——细胞学

同义词：

CINⅡ、Ⅲ，角化型非典型增生，原位鳞癌“不典型湿疣”——组织学

宫颈管上皮及鳞状化生上皮所衍生的病变

低级别（低度）病变——细胞学

同义词：

CIN-Ⅰ，不典型化生——组织学

高级别（高度）病变——细胞学

同义词：

CIN-Ⅱ，中度非典型增生，“不典型湿疣”非角化性原位癌

CIN-Ⅲ，原位癌（小细胞型）——组织学

无论是细胞学还是活检组织学从各自的取材过程和效果看，都具有抽样检查的特点，即抽样标本的质量决定各自的敏感度，细胞学的敏感度问题是被质疑者经常强调的问题，被以理想化的标准来衡量是否值得使用。其实这个问题同样也存在于活检组织学诊断中，对于合格的组织学取材，其准确性是毋庸置疑的，但取材不准确也在影响着组织学的敏感度。尤其对于癌前病变来讲，宜粗不宜细是合乎逻辑的理性做法。一个原位癌诊断的结论是下得很审慎的结论，但实际情况并非如此。严格和狭义的做法是将所送检的标本作连续切片并将所有观察结果联系在一起，综合得出结论，才是严密的诊断结果，仅凭一个或几个切面的观察得出结论，显然仍是片面结论。

细胞学理智地将高级别病变所含有的内容包含在一个连续的病变实体中，从而避免了足以引起混乱的解释或可能造成误解的情况出现。这样的做法与临床处理的要求也相适应。让细胞学以非典型增生为用语或以上皮内瘤变为用语并不重要，而重要的是要与实际情况相符合。因此细胞学将宫颈的癌前驱病变分为低级别与高级别是正确的和符合实际的。从应用报告的结论看，这种分类具有扩展用途的前景，已有人将其应用至活检组织学诊断中，这样的做法使细胞学用语与组织学接轨有了共同点。

由此可见，人体疾病原本都应该是一个动态的演进过程，从开始到结局。目前的病理诊断只是对“定时”获取的组织和细胞标本，经过固定、切片、染色后，在显微镜下“静态”地观察组织和细胞的形态变化，根据前人的经验所指定的诊断标准，病理医生做出相应的诊断。根据这样的静态病理形态做出的诊断，定然会“一叶障目”或困难重重。因此，将原本是动态演进的病变动态地用图谱的形式表达出来，无疑是十分有益于病理医生每天的病理诊断工作的。

8.肿瘤的良恶性是一个动态的发展过程

（1）肿瘤的良恶性是没有明确“界限”的：

人体的某一种细胞发生异常增生并达到一定的数目时，会形成瘤块，称为“肿瘤”。肿瘤通常分为良性和恶性两类。良性肿瘤通常不复发，不转移，预后良好。恶性肿瘤一般生长迅速，浸润广泛，经常复发，容易转移，危及生命。

其实，还有一大类介于良性和恶性之间的肿瘤，称为“交界性肿瘤”。就像人不能完全用好人和坏人来区分一样，肿瘤也存在“不恶不良”的交界性肿瘤。交界性肿瘤是客观存在的。良性肿瘤和恶性肿瘤之间界线并不明显，良性向恶性演变是呈渐进性的。肿瘤的发生、发展均经历了由良性病变进展到交界性病变、然后到浸润癌的连续病理过程（图1-9）。因此，客观上存在着一些介于良恶性之间的中间型肿瘤、临界性肿瘤（即交界性肿瘤）。如：宫颈上皮不典型增生、原位癌、早期浸润癌、宫颈浸润癌等。此外，主观上难以区别良恶性的肿瘤也可称为交界性肿瘤。

（2）病理医生需要从动态的角度认清良恶性动态发展：

医生要认识和承认这种现象，要允许交界性肿瘤的存在。如果不认识它，只知道良性和恶性肿瘤，那么就会将交界性肿瘤人为地归到良性或恶性肿瘤中去，出现“低诊”或“高诊”的错误。“低诊”就是把交界性肿瘤归为良性肿瘤范畴，手术后就认为万事大吉了，不管不问，结果几年后肿瘤复发、转移，一切都晚了。“高诊”就是把交界性肿瘤归为恶性肿瘤范畴，一听是恶性肿瘤，就大刀阔斧地切除器官，造成患者终身残疾，后悔不及。对待交界性肿瘤的正确方法是定期复查，及时发现、及时治疗。

（3）人体常见的交界性肿瘤举例

子宫：

交界性平滑肌肿瘤、宫颈不典型增生、子宫内膜不典型增生。

卵巢：

交界性浆液性肿瘤、交界性黏液性肿瘤、交界性透明细胞肿瘤、交界性Brenner瘤、交界性子宫内膜样肿瘤。

软组织：

纤维瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤、巨细胞纤维母细胞瘤、丛状纤维组织细胞性肿瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤、上皮样血管内皮瘤、梭形细胞血管内皮瘤。

肺：

黏液瘤、细支气管肺泡腺瘤。

乳腺：

分叶状肿瘤、导管不典型增生。

胰腺：

黏液性囊性肿瘤、导管内乳头状黏液腺瘤、实性假乳头瘤。

脑：

血管外皮细胞瘤、不典型脑膜瘤。

其他：

腮腺混合瘤、前列腺不典型腺瘤样增生、淋巴组织不典型增生、肝脏不典型增生灶、胃不典型增生灶、胆囊腺瘤不典型增生、大肠腺瘤不典型增生。

可见，动态地认识人体每一种疾病的病变过程及其形态学改变，才是准确诊断的基础。