直肠指诊和血清总PSA（tPSA）的联合检查用于前列腺癌早期发现的初步筛选是由美国泌尿学会和美国肿瘤协会推荐的现行标准。血清tPSA的正常参考范围为0～4.0ng/ml。然而约65%的男性虽然tPSA﹥4.0ng/ml，却没有患前列腺癌，而30% ～40%的男性存在器官局限性前列腺癌tPSA水平却在参考范围内。除了前列腺癌，其他许多因素也可能导致tPSA升高，包括：直肠指诊，前列腺活检，膀胱镜检查，经尿道前列腺电切术，或者其他良性病变，如良性前列腺增生症、尿潴留和前列腺炎。高纤维饮食，某些药物如非那雄胺、抗雄激素制剂和雌激素，肝功能不全和射精也可以影响血清tPSA值。此外，除了前列腺外，其他组织也可以产生极少数量的PSA。随着高敏感的免疫荧光检测的应用，在胰腺癌、结肠癌、卵巢、肝、肾、肾上腺、腮腺肿瘤和妇女中高达30%的乳腺癌患者中也可以检测到PSA。目前，这些研究结果的生物学意义尚未阐明。正因为前列腺癌与其他疾病存在广泛的总PSA重叠，尤其是在所谓的总PSA“中间带”或“灰区”（4.0～10.0ng/ml），因此有必要开发总PSA测定的其他衍生工具，以提高血清tPSA的特异性，从而减少不必要的前列腺穿刺活检。

自从Stenman等第一次报道cPSA在前列腺癌患者中明显比前列腺增生患者高，导致f/t PSA比值相对较小以来，f/t PSA比值就被用来作为首次活检结果阴性患者是否需要再次活检的依据。

为什么cPSA在男性前列腺癌比例较高，目前还没有令人满意的解释。ACT在细胞外液里通常以10 ⁴～10 ⁵倍摩尔数存在。虽然肝增加生产可以使血清的ACT水平升高，但这与血清中cPSA水平或f/t PSA比值没有相关性。

前列腺癌患者f/t PSA比值较低的可能原因如下。

1.BPH产生的PSA主要是BPSA，主要与A2M结合，不能够被检查到，使循环中cPSA相对减少而f/t PSA比值较高。

2.前列腺癌细胞的ACT含量较BPH前列腺细胞高。虽然ACT主要由肝合成，但研究表明前列腺组织也可以合成ACT。在前列腺癌组织产生的ACT比增生前列腺组织高，并且PSA-ACT在释放入外周血之间就已经形成稳定的结合，因此释放入血的fPSA相对较少，导致f/t PSA比值较低。

多数研究表明fPSA是提高tPSA水平处于灰区前列腺癌检出率的有效方法。当血清tPSA介于4.0～10.0ng/ml时，fPSA水平与前列腺癌的发生率呈负相关。研究表明，当f/t PSA临界值设为14% ～28%的，可以避免19%～64%不必要的活检，同时保留了71% ～100%前列腺癌的检测灵敏度。Brawer等比较了tPSA和f/t PSA在不同的敏感性的特异性，保持80%的敏感性时，tPSA临界值为4.11ng/ml的特异性为35.6%，而f/t PSA临界值为19%的特异性为46.2%；保持90%的敏感性时，tPSA临界值为3.4ng/ml的特异性为25.3%，而f/t PSA临界值为24%的特异性为26.2%。

另外，研究表明f/t PSA也适合应用在PSA水平较低的情况。当PSA在2～4ng/ml的较低范围内，仍有22%的患者最终诊断为前列腺癌。在这一范围的PSA，当f/t PSA临界值设为27%时，可以检测出90%的肿瘤，同时避免了18%的不必要的活检。一些作者指出，可以使用18%～20%的f/t PSA临界值来筛选PSA在2～4ng/ml范围内的前列腺癌。采用这一方法仅仅轻度增加了活检次数，活检数和前列腺癌检出数比为3∶1～4∶1。

f/t PSA特别适用于首次活检结果阴性但PSA仍持续增高可疑前列腺癌的患者。当f/t PSA临界值定为25%时，检出前列腺癌可以达到95%的敏感性和80%的特异性。另外，f/t PSA比值还可以作为前列腺癌预后的预测指标。

虽然一些研究提示fPSA可能与前列腺癌的分期存在一定的关系，但目前证据还不足够证明fPSA在前列腺癌分期的价值。在巴尔的摩一项纵向研究中显示，f/t PSA能够在诊断前15年区分患前列腺癌和没有患前列腺癌的人群，而tPSA仅在诊断前5年提示升高。另外，在该研究中，12名T ₃或T ₄，Gleason 7分以上或者前列腺癌根治术后切缘阳性的患者f/t PSA相对较低。

1.前列腺体积影响前列腺癌患者fPSA的比例。当前列腺体积较小时，良性前列腺和和前列腺癌患者游离PSA的比例存在显著性差异。然而，随着前列腺体积的增加，这种差异逐渐缩小。当前列腺达到一定的体积时，这种差异将无法区分。研究发现将前列腺体积﹤35ml与前列腺体积≥35ml进行比较时，小前列腺f/t PSA的临界值取14%，而大前列腺f/t PSA的临界值需取25%才能获得同样95%的前列腺癌诊断敏感性。

2.由于血清游离PSA不稳定，为减少误差，检测前标准的处理十分重要，包括迅速分离血清和争取24小时内完成检测。前列腺相关操作，如直肠指诊、前列腺穿刺活检、经尿道操作等可以导致fPSA水平升高，从而导致总PSA增高。因此，在测量fPSA前48～72小时应避免各种前列腺相关的操作。

3.另外，由于检测方法的不同，组间差异不能忽视。

4.总之，当总PSA在2～10ng/ml范围时，f/t PSA提高了诊断前列腺癌的特异性同时保持了较高的敏感性。由于受多种因素影响，游离PSA比值的临界值不能完全具体明确，通常采用14% ～25%的范围（表6-1）。到现在还无法将这个范围缩小到一个最佳的、广泛被接受的临界值。因此采用什么样的临界值需要医生在了解患者情况后做出决定：要么提高灵敏性，为避免漏诊，增加可能不必要的活检；要么提高特异性，要么存在漏诊的风险，减少不必要的活检。我国泌尿外科疾病指南（2009年版）推荐的临界值是16%。

前列腺特异性抗原密度（PSA density，PSAD），即血清PSA浓度与前列腺体积的比值，前列腺体积一般指通过经直肠超声测量的体积。PSAD的概念形成于1990年，由于观察到血清PSA与前列腺体积存在相关性，因此引入PSAD用于鉴别前列腺增生和前列腺癌。Stamey等首次报道，单位体积的前列腺癌组织所致的血清PSA升高比单位体积的前列腺增生组织所致的血清PSA高。然而，这并不是意味着前列腺癌组织分泌的PSA比正常或增生的前列腺组织分泌的PSA多；相反地，前列腺肿瘤细胞由于分化差，其分泌的PSA比前列腺增生细胞少，但前列腺癌组织分泌的PSA大部分直接排入基质中，故血清PSA比前列腺增生的血清PSA高。

由于大部分PSA是由前列腺移行带产生，这也是前列腺增生大多数发生的区域，并且通过直肠B超测量前列腺移行区相对于测量整个前列腺体积精确，所以引入了PSA移行区密度（PSA transition zone density，PSATZD）的概念。PSATZD是PSAD的改良，可以提高前列腺癌诊断的特异性。

临床上PSAD和PSATZD主要用于指导前列腺活检，提高活检的阳性率。文献报道PSAD临界值为0.15时可以保留测试的灵敏度，并减少24%～42%不必要的前列腺活检。这在PSA灰区并且首次活检阴性时更有意义，可以减少31%的重复穿刺，而仅仅遗漏10%的肿瘤。PSATZD临界值为0.3的特异性为88%，敏感性为57%。然而PSAD的应用也存在争议。Catalona等报道使用0.15的临界值将导致一半的肿瘤漏诊。Brawer等研究107名PSA在4～10ng/ml的患者，发现使用0.15的临界值，不能区分活检阴性者和阳性者。

由于计算PSAD和PSATZD需要通过经直肠超声测量前列腺体积，因此两者均不能作为理想的筛查指标。事实上，在筛查人群的研究中，并没有得到PSAD在前列腺癌患者上存在显著性差异。由于PSA仅由前列腺内皮组织产生，因此不同前列腺组织构成（内皮与基质的比例）也影响到PSAD。另外，通过超声测量的前列腺体积并不是十分准确，这也影响到了PSAD和PSATZD的应用。

PSA速率（PSA velocity，PSAV）是指血清PSA水平的年均升高幅度，它反映了一段时间内血清PSA的动态变化。由于大部分前列腺癌都出现PSA升高，可以理解PSA上升的速率在前列腺癌患者中明显增大。然而，由于血清PSA并不具备肿瘤特异性，并且存在个体间和组间差异，因此PSAV的临床使用受到限制。

在早期的研究中，Carter等是通过在至少18个月周期内PSA水平的线性回归分析来计算PSAV的。此后，许多作者各自报道了各种不同的计算PSAV的方法，这些方法均未得到广泛认同。最近Connolly等在一个大样本数据库比较了3种最常用的计算PSAV的方法。这3种方法分别如下。

1.线性回归分析，使用公式： p= at+ b。

2.PSA随时间变化的算术公式： 。

3.仅使用PSA的初始值和终末值来计算PSA变化：（ p _n- p ₁）/（ t _n- t ₁）。

注： p=PSA值， t=PSA测量时间（年）， a=线性斜率（相当于PSA速率）， b=截距， n=PSA测量次数。

研究表明，个体PSA速率随着计算方法的差异而不同，因此在比较时必须采用统一的方法。作者认为使用线性回归方法可以分析所有的PSA值、减少PSA的短期变异，建议采用。然而，为了便于使用，临床上多采用算术公式计算。Yu等比较了各种不同的计算方法，显示当PSA测量时间限制在12个月内时，使用两个点的计算方法（PSA2-PSA1/时间2-时间1）与使用线性回归的方法显著相关。另一项研究报道进一步证实了单用两个点计算PSAV的方法的可行性。

应用PSAV可以使10%～30%PSA升高或者初次活检阴性的患者避免不必要的活检。与PSA、PSAD和年龄特异性PSA相比，PSAV特异性较高，但敏感性较低。以每年0.75ng/ml为临界值，PSAV的特异性高达90%以上，而敏感性为仅为55% ～75%。另外，研究表明：正常初始PSA与异常初始PSA的PSAV临界值是不同的。当初始PSA正常，PSAV的预测能力在年轻人群中更好。当PSA﹥4.0ng/ml时更有意义。Smith等建议当初次活检阴性时，可使用较低的PSAV临界值（每年0.4ng/ml）作为PSA升高患者的优化监测指标。

荟萃研究显示，当PSA低于4.0ng/ml时，由于个体PSA水平的变异，PSAV的使用受到限制。另外，PSA的每日变异也影响了PSAV的使用。

研究显示，治疗前PSAV是高级别和晚期前列腺癌的一个显著预测指标。PSAV与活检Gleason分级存在显著相关性。PSAV﹥每年2ng/ml时，发生前列腺癌病理分级在T ₃以上，手术切缘阳性和评分在4/5级以上的概率大于PSAV﹤每年2ng/ml。

PSAV除了可以预测前列腺癌的病理分期和进展外，也是前列腺癌根治术后或放射治疗后复发的预测指标之一。Patel等报道一组前列腺癌根治术病例，PSAV﹥每年2ng/ml与前列腺癌根治术后PSA短期复发存在显著相关性，其复发的风险是PSAV﹤每年2ng/ml的3倍；PSAV﹤2ng/ml组，5年无疾病生存率为89%，而PSAV﹥2ng/ml组，5年无疾病生存率降为73%。

总结：PSAV在长时间随访中可能有益于发现前列腺癌，但是PSAV的敏感性太低，对于PSA升高的患者，尚不能提供避免初次活检的依据。PSAV在初次活检阴性或PSA﹤4.0ng/ml的病例中作用最明显。

PSA倍增时间（PSA doubling time，PSADT）是指PSA水平升高1倍的时间。但是如何计算PSADT目前仍没有一个标准的方法。研究发现在PSA复发早期，PSA呈一级动力学样指数上升。欧洲泌尿外科学会（EAU）指南（2009年版）也指出：PSADT反映的是PSA随时间变化的呈指数性上升，具有规律性。因此，在一个时间段里测量两次血清PSA水平来计算PSADT是可行，只要这个时间段足够长，可以避免短期PSA的变异或实验误差导致计算出的PSADT值急剧的变化。通常可通过公式PSA1/（PSA2-PSA1）× t来计算，其中PSA1为第一次测量PSA值，PSA2为第二次测量PSA值， t为两次相隔的时间。例如：PSA在3个月内由2ng/ml上升到3ng/ml，则PSADT=2ng/ml/（3ng/ml-2ng/ml）×3个月=6个月。然而，这种计算方法是基于PSA﹥0.2ng/ml基础上的（使用常规检测方法），应用超灵敏检测方法检测血清PSA水平是否适用这种计算方法目前尚不清楚。部分作者认为，血清PSA水平从不能够测量升到0.2ng/ml的时间可作为PSADT。

PSADT有助于提高预测肿瘤生物表型的能力。PSADT小于3个月预示前列腺癌术后或放疗后肿瘤相关死亡率较高。另外，治疗前检测PSADT小于2年提示肿瘤局部进展的可能性较高。

年龄是影响前列腺癌诊治的一个重要因素。我们通过所说的血清PSA正常范围在0～4ng/ml并没有考虑到年龄问题。研究表明PSA与年龄存在显著相关性。总的来说，PSA每年大约升高2.6%。为了改善PSA作为前列腺癌标志物的敏感性或特异性引进了年龄特异性PSA参考范围（age specific PSA reference，ASPRRs）这一概念，临床应用上简称年龄相关PSA。通常年龄相关PSA在高年龄组可以提高特异性，在低年龄组可以提高敏感性。在40～49岁年龄组使用2.5ng/ml的临界值，在50～59岁年龄组使用3.5ng/ml的临界值，在60～69岁组使用4.5ng/ml的临界值，在70～79岁年龄组使用6.5ng/ml的临界值，可以得到95%的特异性。

但是由于年龄相关PSA的应用是基于年龄与疾病的相关性，Kirollos发现年龄小于60岁时，这种相关性较强，应用ASRRs比较有意义；当年龄﹥60岁时，这种相关性就比较弱，因此应用ASRRs就存在统计学缺陷。然而，在一项对6600名男子早期诊断的大样本研究显示，标准的PSA临界值适合所有的年龄。Littrip等也认为使用标准的临界值可以达到最有效、最经济的诊断价值。因为在年轻组使用较低的临界值可能导致一些不必要的活检并且增加保健成本；而对年长组使用较高的临界值可能增加漏诊率。

另一方面，由于通常局限性前列腺癌疾病进展较缓慢，生存预期小于10年的患者，早期诊断前列腺癌并不能带来与疾病相关的益处，因此使用血清PSA作为监测手段应充分考虑到年龄因素。

目前年龄相关PSA在不同年龄组的应用还存在争议。为了提高阳性率，建议在低年龄组中应用；为了减少不必要的活检，建议在高年龄组中应用。较低的PSA临界水平能够提高敏感性，早期发现肿瘤，可能对于年轻患者比较有益。但是，这也造成需要进一步检查的人数成倍增加。

PSA随年龄增长而升高可能的主要原因是与年龄增长伴随的前列腺体积的增大（ r=0.56）。前列腺体积每年增加1.6%，对于一个60岁的男性，相当于每年增加0.5ml。前列腺体积每增加1ml，血浆PSA升高约4%，对于一个体积约30ml的前列腺，相当于每增加1ml体积，PSA升高0.04ng/ml。正常前列腺组织，每克前列腺组织对应0.1ng/ml的血清PSA；前列腺增生组织，每克前列腺组织对应0.3ng/ml的血清PSA；前列腺癌组织，每克前列腺组织对应3.5ng/ml的血清PSA。Oesterling等使用年龄相关PSA发现PSA的敏感性下降了9%，但是特异性和阳性预测值分别升高了11%和5%。

血清PSA在前列腺癌的诊断和治疗上发挥着重要的作用。前列腺癌根治术后或放射治疗后能够检测到PSA或PSA不断升高，提示治疗失败。血清PSA的变化是决定是否进行干预性治疗的关键。PSA倍增时间提供了与肿瘤进展风险或疾病相关死亡有关的重要预后信息。

超灵敏的PSA测量方法提高了监测前列腺癌局部治疗后生化复发的能力。这些方法PSA的最低检出值可达0.001ng/ml，对前列腺癌生化复发的检出率可以提高10倍的敏感性。

PSA的定期复查是发现前列腺癌根治术后早期复发最有效的手段。前列腺癌根治术后大部分患者的血清PSA在1个月内降至无法检测到的水平（普通检测方法，﹤0.1ng/ml）。如果无法降至这一水平往往提示肿瘤残留。故通常在前列腺根治术后1个月复查血清PSA水平。早期血清PSA水平的升高可能由于残留在膀胱壁或前列腺尖部的前列腺腺体成分。而血清PSA进行性升高则提示前列腺癌肿瘤细胞的存在。前列腺癌根治术后5年内生化复发率为20% ～30%，10年复发率为25% ～50%。

患者术前血清PSA水平及术后PSA倍增时间（PSADT）可以用来预测无疾病生存和肿瘤复发模式，从而指导相应的治疗。Pound等分析1997名前列腺癌根治术后患者，平均随访时间5.3（0.5～15）年。术前血清PSA 10.1～20.0ng/ml和4.1～10.0ng/ml的患者5年的无复发率分别为72%和82%。术后PSA的快速升高提示肿瘤转移并且与术后病死率相关。Patel等报道PSADT预测肿瘤复发时间比术前PSA、临床分期和病理分级好。术后PSADT不超过6个月提示肿瘤转移。尽管术后出现可检测到的PSA，但PSADT﹥6个月时，有80%的患者临床上仍为无疾病生存状态，而PSADT﹤6个月时则仅有64%为无疾病生存。Pound等采用10个月的临界值也得出相似的结论。作者反对对PSADT长的患者进行过早的治疗，因为大部分人在有疾病复发证据前仍能生存好几年。

放射治疗后PSA的水平界定尚未得到共识。通常情况下，前列腺癌放射治疗后PSA水平下降较慢，中位17个月内未能降到最低点。在一部分患者，完整治疗后12个月内可能发生PSA水平的一过性升高，随后再逐渐下降。通常可通过两种方法来评估患者的预后。第1个方法：PSA最低值降至0.5ng/ml对应5年无生化复发。美国放射和肿瘤治疗学会推荐另外一种方法，即：生化复发定义为每3～6个月间期连续3次PSA超过最低点。

局部治疗后PSA升高模式在局部和远处复发分别有不同的表现。如果前列腺癌根治术后如果PSA在12个月内上升或倍增时间小于6个月，提示肿瘤远处复发。相反如果治疗后这PSA在24个月后才能检测到，提示局部复发。