遗传学家们在研究成瘾时，往往回答的是这样两个问题：①在成瘾发生和发展的不同阶段中，遗传因素所起的作用的大小，即遗传度（heritability）到底是多少？②参与遗传作用的基因，即遗传学危险因素（genetic risk factors）都有哪些？这些危险基因又各自起到多大的作用？

在遗传学研究中，遗传因素所起的作用大小用遗传度（heritability）表示。即在相同的遗传背景下，两个个体均发生成瘾的可能性（共患病率，或疾病发生的一致性，concordance rate）有多大，遗传度越接近于1，提示遗传作用越大，越接近于0，说明环境作用越大。

Box 4-1　遗传度（heritability）

研究发现，成瘾物质使用障碍的遗传度约在39%（致幻剂）到72%（可卡因）之间，如彩图4-1所示，不同的成瘾物质其使用障碍的遗传度略有不同。

暴露在同样的敏感环境因素（如接触成瘾物质）中，携带有某种或某些基因个体会表现出较高的易感性，更加容易从社交娱乐性使用成瘾物质逐渐发展成为成瘾患者，遗传学研究中将这些基因称为危险基因（risk genes）或遗传学危险因素（genetic risk factors）。遗传学危险因素在不同程度上影响着个体的生物学特征，如基因表达及蛋白产物、蛋白与蛋白间相互作用、神经网络和再生、神经元突触形成及可塑性变化等，通过直接和间接两种方式最终影响到机体的成瘾行为。

首先，遗传因素直接影响机体对成瘾物质的反应性，如耐受性及快感体验在很大程度上决定了成瘾发生的可能性。研究表明，很多人开始接触成瘾物质，如烟、酒等，往往是由于娱乐或社交的需要，一部分个体能长时间停留在社交性、娱乐性使用的初期，而另一部分个体则会成为成瘾患者。而且大部分个体初次使用药物时会感到难受，但某些极端的个体在初次使用之后就有快感，这类个体如继续使用，常会很快发展为成瘾患者且难以自拔。个体对成瘾物质的耐受性和快感体验在很大程度上取决于遗传因素的影响。

另外，遗传因素通过影响个体一些特殊的性格特征，如冲动、冒险及好奇等行为，间接影响着成瘾的形成，而且在成瘾发生发展的不同阶段，不同的性格特征起到了不同程度的作用。彩图4-2表示个体的这些性格特征在药物使用初期（开始使用）到依赖滥用期的转换中所起到的不同程度的作用。研究发现，有冲动/冒险性格特质，且冲动要求立即满足的个体容易开始使用成瘾性物质，这些个体往往对药物、酒精所起的作用较为敏感，一旦发展为成瘾后，对应激反应性强的个体容易发生强迫性用药及复吸。这几个方面的性格特征均有很强的遗传背景。

迄今为止，相当多的研究发现并证实了与成瘾相关的基因及其遗传变异，有些是不同成瘾物质所特有的基因，有些则是与多种成瘾物质使用障碍相关的基因。对其中重要的发现，将在本章第三节按不同的成瘾物质进行总结。但是需要指出的是，现有的这些发现，远远不足以解释遗传因素在成瘾性疾病中的全部作用。在成瘾的遗传学研究上，我们的路也许刚刚起步；然而，搞清楚这些问题，将有助于指导我们后续对成瘾致病机制的研究及个体化预防和治疗方案的制订。

成瘾是一种由环境因素和遗传学因素共同影响的慢性复杂性脑部疾病，没有一个特定的基因或一组基因可以完全决定一个个体是否会最终发展为成瘾患者。某种遗传因素引起的成瘾易感性增强并不意味着成瘾行为一定会在携带这种遗传因素的个体上发生，甚至于一些携带“完全防御基因”的个体，会在某些特定的环境条件下开始使用成瘾物质并最终发展为依赖和滥用。多种环境因素及成瘾物质的可及性与遗传因素共同作用，影响着成瘾行为的发生发展，如彩图4-3所示。

目前有关成瘾的遗传学研究主要是在家系中进行的，通过具有家族成瘾行为聚集性的家族系谱研究、寄养子研究及双生子研究来进行；候选基因的发现和突变筛查主要是通过病例-对照人群的关联分析来进行研究；成瘾物质对基因表达的影响主要通过表观遗传学研究。

Box 4-2　遗传学相关名词解释

双生子研究（twin study）是遗传学研究中一个相当重要的工具。双生子有同卵双生子（也称单卵双生子，monozygotic，MZ）和异卵双生子（也称双卵双生子，dizygotic，DZ）。同卵双生子胚胎细胞来源于同一个受精卵卵裂后的子细胞，故他们性别相同，具有接近100%相似的遗传背景，表型特征也极为相似；异卵双生子来源于两个卵子分别与两个精子受精发育而成的两个胚胎，故其性别不一定相同，遗传特征及表型也仅有50%左右的相似。此外，双生子同胞间具有相同的年龄，经历了共同的生长环境，如孕期子宫内环境，家庭及抚养环境，这些共同的因素也为遗传学研究提供很好的条件。通过比较同卵双生和异卵双生某一性状（或疾病）的发生率，可以估计该性状（或疾病）遗传度的大小。相对于异卵双生子而言，同卵双生子间的共同患病率被认为更能体现这种性状（或疾病）的遗传度。

双生子研究在实验设计上将各种危险因素分为以下3类：遗传学因素（genetic factors）、共享环境因素（shared environmental factors）和非共享环境因素（unique environmental factors）。共享环境因素指那些以同样的方式影响双生子双方的家庭抚养、教育经历和生活经历。但即便生活在共同的家庭环境里，同胞间的生活经历及暴露的社会环境都会有所不同，这些因素便是非共享环境因素。特别是随着年龄的增长，孩子们开始在家庭圈子以外投入更多的时间，共享环境因素的影响会越来越小，而遗传及非共享环境因素的影响会变得越来越明显。运用双生子研究成瘾行为主要是为了把这三类因素定性定量，看它们各自起了什么作用，起了多大程度的作用。然而在实际生活当中，这些类别的界限往往不是很清晰，例如研究发现一些环境因素，如开始吸烟、参加运动和信仰等，都可能在一定程度上受到遗传因素的影响。

寄养子研究（adoptee study）的研究对象为由养父母抚养长大的人群。关注的是生身父母的先天遗传因素与养父母的后天环境因素的作用影响。寄养子研究比较的是子代的某种行为特征与生身父母和养父母的一致性或相关性。如果子代发生某种行为特征的可能性与其生身父母而非养父母有更强的相关性，则提示此行为特征具有较高的遗传度。反之，如果子代某种行为的发生与养父母有更多的相似性，则提示环境因素占此行为发生的主要作用。然而，由于寄养子信息不易获得、生身父母及养父母家庭往往来自不同的社会阶层、寄养前的生活环境影响等多种复杂因素，寄养子研究不太常见且有很多局限性。大部分成瘾的寄养子研究都提示子代成瘾行为的发生与其生身父母有着更强的相关性，这说明遗传因素是成瘾的主要致病因素。

家系研究（family study）是根据一个家系中某一种遗传病发病情况来分析判断该疾病的遗传方式、传递规律的方法。早期的家系研究通过研究个体发生物质使用障碍的危险度与其一级亲属中有无成瘾物质使用障碍的关系来探索物质使用障碍在家族中的聚集性和可传递性。然而，家系研究无法区分造成成瘾家族聚集性的原因是遗传因素所致还是自然家庭环境所致。

连锁分析（linkage analysis）是研究遗传性疾病时最常用和最有效的基因定位方法。连锁分析研究的是在染色体上已知位点的基因（标记基因）和某易感基因（目的基因）的连锁关系及相关表型家族成员中的传递，包括受累同胞对的研究。家族成员往往包括在两代或两代以上的亲代子代和兄弟姐妹。

基于群体的相关研究（associated population studies）可以根据特定的基因位点在无亲缘关系的病例组及表型正常的对照组间出现的频率不同，推测该基因或者附近可能存在疾病的易感位点。例如，在研究某种疾病时，如果发现某一个或两个DNA标志在患病组出现的频率明显高于正常对照组，那么我们可初步推测该基因同疾病有一定的相关性。此法的优点是易于获得大量群体样本，能有效地进行基因分型，能直接比较两组中遗传标记的等位基因频率和基因型频率，若通过统计分析得到了显著的差异，则认为此位点同疾病相关联。

确定候选基因比较常见的方法之一是根据之前对疾病的理解，预先提出假设的一些基因，然后基于这些基因进行测序，在病例与正常对照间进行比较，寻找出存在的变异。例如，可卡因作用于脑内的生物学机制是抑制多巴胺转运体的功能从而导致突触间隙的多巴胺增加，那么多巴胺转运体不同异构体上的DNA序列的变异便成为遗传学研究关注的一个重要靶点；同样，由于酒精的代谢过程对于机体是否能耐受其代谢产物，进而发展成为依赖和滥用行为相当重要，那么编码这些参与酒精代谢的酶的基因也是研究酒精成瘾遗传学的一个重要靶点；另外，在阿片成瘾过程中，阿片激活内源性阿片受体的同时影响了下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，于是很多的遗传学研究开始关注内源性阿片受体系统和参与了下丘脑-垂体-肾上腺轴的各个激素及其调节系统。

另一种定位疾病相关基因及其遗传变异的方法是运用全基因组关联分析（genomewide scan）在人类全基因组范围内找出存在变异的序列，从中筛选出与疾病相关的变异。将当今常用的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphysim，SNP）阵列读取出的所有SNP位点与对照相比较，找出变异的等位基因和基因型的出现频率。这种方法快速、简易且结果更加精确，避免了像候选基因策略一样需要预先提供假设的致病基因。同时能提供较为全面的信息，让研究者们找到许多前面没有发现的基因及染色体区域，为复杂疾病的研究提供更多的线索。

所有的变异最终会影响到功能，包括机体正常的生理功能和成瘾特异性的病理生理功能。如位于基因编码区的变异可导致蛋白产物的改变，如μ阿片受体的基因变异A118G；还有一些变异是影响了基因的表达，如在prodynophin启动子区的变异；还有的变异改变了信使RNA（message RNA，mRNA）降解的速率，如多巴胺D ₂受体。

Box 4-3　相关名词解释

表观遗传学（epigenetics）的概念与遗传学相对应，遗传学关注的是基因DNA序列的变化所导致的基因表达水平的改变；而表观遗传学则是指在基因DNA序列不变的情况下，由于基因表达变化而引起机体内一系列的分子生物学变化。于是，表观遗传学又被认为是环境因素对基因表达的作用的研究。当成瘾物质反复作用于易感个体，导致其基因在不同的组织尤其是脑内的表达永久性改变，最终影响成瘾行为的发生发展。而表观遗传因素是脑内这些改变发生的主要机制。基于成瘾动物模型的研究发现，成瘾物质主要通过表观遗传学的以下3种方式影响脑内奖赏环路相关基因的表达：组蛋白修饰如甲基化和乙酰化、DNA甲基化及非编码RNA。表观遗传学的变化非常稳定，有研究发现有的表观遗传学改变甚至可以传递给下一代。

大量研究发现，不同的成瘾物质所致的成瘾具有不同的遗传度，如彩图4-1所示。同样，不同的成瘾物质所致的成瘾也具有不同的遗传学危险因素，如阿片特异性基因对阿片类物质依赖起着重要作用。然而，也有研究发现有些成瘾物质所致的成瘾具有一些共同的遗传学危险因素，如在酒精、尼古丁和大麻成瘾的患者中，有25%～36%的遗传学危险因素是重合的。

至今，已经有相当多的研究均显示酒精使用障碍具有一定的遗传度。在家系研究中发现有酒精使用障碍的家庭，其饮酒的子女最终发展成为酒精依赖者的危险性要增加2～7倍。然而除了基因以外，家庭成员中还往往有共同的生活环境经历。于是，进一步的寄养子研究中发现，饮酒个体发展成为酒精依赖的危险性与其亲生父母而非寄养父母更为相关。同样在双生子研究中发现，同卵双生子患酒精依赖的一致性要远远高于异卵双生子。一项来自澳大利亚的双生子研究发现，在导致酒精依赖的所有危险因素中，遗传学危险因素占53%，非共享环境因素占47%，没有任何证据提示共享环境因素参与酒精依赖的形成。于是，个体携带的遗传学因素和所处的酒精使用的环境因素对于酒精依赖形成所起的作用几乎是平分秋色的。来自美国华盛顿大学的双生子研究显示，酒精依赖在男性患者中的遗传度接近48%；另一项来自哈佛大学的双生子研究也报道了，酒精依赖的遗传度约为55%。由于所选取的研究对象有性别、宗教信仰等差异，大部分的双生子研究均显示大概40%～60%的酒精使用障碍与遗传因素有关。这一结果均适用于男性和女性研究对象。但需注意的是，研究也发现这些基因仅仅只是危险因素而非决定因素，因为研究也发现在饮酒的同卵双生子中只有不到一半的同胞饮酒，尽管他们享有同样的遗传背景和共同的早期环境经历。

与酒精使用障碍有关的遗传学危险因素涉及很多基因，其中与酒精代谢相关的基因乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）和乙醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）的作用最为显著。酒精主要在肝脏中经乙醇脱氢酶水解成乙醛，在乙醛脱氢酶的作用下水解为二氧化碳和水。乙醛是具有神经毒性和肝毒性的酒精代谢中间产物。ADH和ALDH家族基因的变异是首个发现的与酒精使用障碍相关的遗传学因素。ADH家族基因的变异因编码不同蛋白对乙醇的代谢率不同而影响机体对酒精的耐受性。如ADH1B基因上由于等位基因DNA链上SNP的变异（rs1229984）导致其编码蛋白在第48位氨基酸由组氨酸（ADH1B-His48）变为了精氨酸（ADH1B-Arg48），ADH1B-His48的乙醇代谢率远远高于ADH1B-Arg48。日本的一项研究发现，被送到医院急诊的重度饮酒者，如果是等位基因上DNA双链都变异为ADH1B-Arg48，则第二天这些患者体内仍然存留大量的乙醇，而纯合的ADH1B-His48等位基因携带者其体内的乙醇在第二天已经几乎完全代谢。ADH1BHis48等位基因的保护作用在中国、日本和韩国等多个亚洲人群的研究中得以验证，它使得发生酒精使用障碍的危险度降低了2～8倍。在ALDH2基因上的一个变异导致了这个蛋白的酶活性丧失，研究发现即使是携带这个遗传变异杂合基因的人群，由于血液内乙醛无法继续分解，即使少量的饮酒机体也会出现严重的不适反应，如皮肤潮红、恶心及心跳过速。这些不适反应在很大程度上降低了发生酒精使用障碍的危险度。而ALDH2基因杂合变异的携带者，由于其在饮酒之后的不适反应相当严重以至于单次少量饮酒都无法耐受，这些人群基本上不会患有酒精使用障碍。但需注意的是，来自日本的另一研究发现，1979～1992年间这个ALDH2基因杂合变异的保护作用相对降低，一些个体即使有严重的皮肤潮红等不适反应，仍然发展成为酒精成瘾的患者，研究发现在这些人群中社会生活压力的增加是导致其饮酒的主要原因，这个研究强调了环境因素如社会生活压力等在酒精使用障碍的危险因素中起到了重要作用。

除了ADH和ALDH基因家族的保护作用，科学家们运用家族系谱研究、连锁分析、候选基因筛查及全基因组扫描等多种遗传学方法，还发现了很多影响发生酒精使用障碍的危险度的相关基因，如4号染色体上的GABRA2和GABRG，在7号染色体上的CHRM2和ACN9。然而还有很多未知的相关基因没有被发现，我们需要进一步整合多个研究团队的大样本研究来全面的揭示酒精使用障碍的遗传学危险因素。

哈佛大学的一项双生子研究显示，遗传学危险因素大大增加了个体发展成阿片滥用的风险。阿片类物质滥用的遗传度约为54%。与其他成瘾物质不同，约70%的阿片滥用的遗传学危险因素是具有特异性的。针对于阿片依赖遗传度的研究结果与阿片滥用的结果截然不同，弗吉尼亚双生子的研究发现，阿片依赖的遗传度可高达60%～80%，这也许是所有物质使用障碍中遗传度最高的。

阿片类物质成瘾的遗传学危险因素的研究主要可以分为两方面，与阿片类物质使用障碍相关的基因和（或）美沙酮药物治疗有效性相关的基因。详细信息见表4-1和表4-2。其中研究得比较透彻的是阿片受体系统。作为海洛因的主要作用靶点，内源性μ阿片受体（μ opioid receptor，OPRM1）一直是关于阿片类物质成瘾的遗传学研究的热点。研究显示，OPRM1通过抑制作用参与调节下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴。当下丘脑分泌的促皮质素释放因子（CRF）和精氨酸血管紧张素（AVP）作用于其相应的垂体前部的受体后，前阿黑皮素（POMC）酶解产生β-内啡肽（内源性阿片类物质）和促肾上腺皮质激素（ACTH），而β-内啡肽激活阿片受体OPRM1后可同时抑制下丘脑分泌CRF及垂体分泌POMC。如彩图4-5所示。当健康成年人接触特异性阿片受体OPRM1拮抗剂纳曲酮或纳洛酮时，HPA轴被显著性激活，血浆中的ACTH及皮质醇大大升高。

OPRM1基因上一个单核苷酸多态（rs1799971 A>G）导致其编码蛋白的第40位氨基酸由天冬酰胺（asparagine，Asn或A）变为天冬氨酸（asparatic acid，Asp或G），OPRM1 Asp40基因变异与内啡肽的结合率及信号转导的能力均高于野生型OPRM1的3倍，且携带OPRM1 Asp40基因变异的机体中皮质醇基线值往往较高。来自中国、瑞士和印度等多个国家不同人群的研究均发现OPRM1 Asp40基因变异与海洛因成瘾的相关性。不仅如此，很多研究还发现这个基因变异与纳曲酮治疗酒精成瘾患者的预后有关，携带OPRM1 Asp40基因变异的酒精成瘾患者对纳曲酮临床治疗的预后较好且复吸率较低。阿片受体系统在HPA轴中有调节作用，而HPA轴与机体的应激反应有关，这不仅解释了我们在临床及研究中发现的应激事件在物质成瘾的起始及复吸阶段都起到极其重要的作用，同时还体现了成瘾行为发生的复杂性，即是环境因素与遗传因素的共同作用所致。HPA轴相关基因的研究中也发现了很多与海洛因、酒精成瘾相关的基因及其遗传变异。如在白种人群中POMC基因上的两个单核苷酸多态（rs934778和rs1009388）与阿片成瘾有关。

尼古丁是烟草的主要成瘾物质。在尼古丁滥用的遗传学研究中发现，成瘾的不同阶段具有不同程度的遗传度。荷兰的一项大型双生子研究中发现，在烟草使用的起始阶段，遗传学因素起到44%的作用。也就是说，在这个研究中，人们发现环境因素和遗传学因素在引发烟草使用的最初阶段都起到了极其重要的作用，而环境因素的影响所占分量更重些，约51%。因此，暴露于共同的环境因素，如家庭环境、学校及父母的教养方式在个体是否会开始使用烟草这种行为上起到更为重要的作用。该研究提示，在实施预防烟草使用的措施中应该更加关注环境因素的影响，尽量避免暴露于容易诱发烟草使用的危险环境中。

尽管在烟草使用的诱发初期，环境因素和遗传学因素都起到相当重要的作用，但在吸烟行为的维持阶段，遗传学因素却占了更加重要的地位。荷兰的双生子研究显示，遗传学危险因素占到了近75%的比重，而共享环境因素所占的比重几乎可以被忽略。此结果得到了哈佛大学双生子研究结果的进一步支持，他们也发现，长期坚持吸烟的行为其遗传度高达70%左右。烟草滥用的遗传度甚至远远高于其他大部分成瘾物质。综上所述，在烟草开始使用及依赖形成这两个不同阶段，遗传学危险因素都起到极其重要的作用，尤其是在尼古丁依赖形成阶段。接下来的研究中，科学家们开始寻找参与并决定尼古丁依赖形成的特定的基因或信号通路，试图从中找到治疗尼古丁依赖的药物靶点。

很多研究已发现一系列尼古丁受体相关基因在尼古丁依赖行为形成过程中的作用，如CHRNA5、CHRNA3、CHRNB3及CHRND。这些基因的表达被认为可以改变个体对某些环境因素，如同伴吸烟的敏感性。比如，在尼古丁依赖阶段，携带高危险基因型的个体暴露于同伴吸烟的环境中所受到的影响比携带低危险基因型的个体低很多，这说明这些携带遗传学高危险因素的个体，在其尼古丁依赖阶段不太容易受社会环境因素的影响。这个结果提示我们，对于那些携带了遗传学高危险因素的个体，通过改变其社会环境来达到干预其成瘾行为的策略，效果往往会不明显。

中枢神经系统兴奋剂如可卡因、苯丙胺等是一类比较常见的成瘾物质。哈佛大学的一项双生子研究显示，所有成瘾物质中，可卡因的成瘾性最高。半数以上的可卡因滥用者最终会发展成为可卡因依赖。其他的成瘾物质如大麻，并没有显示出类似的倾向和这种快速的发展趋势。澳大利亚的双生子研究显示，58%的鼻吸可卡因滥用是由于遗传学危险因素导致的，提示遗传背景在可卡因滥用中的重要作用；而共享环境因素仅占14%，非共享环境因素占28%。有趣的是，可卡因滥用的遗传度具有一定的性别差异。一些研究发现，与大麻滥用类似，可卡因滥用的遗传度在男性患者中显著高于女性患者。

苯丙胺也是中枢兴奋剂，这类药物模拟机体内肾上腺素的作用，导致清醒时间延长，易激惹和妄想，而过后则变得抑郁且长时间昏睡，这段时间的抑郁常常伴随着自杀念头的增加。虽然关于苯丙胺使用的遗传度的研究不多，但哈佛大学的一项双生子研究发现苯丙胺滥用的遗传学危险因素约占33%，而非共享环境因素比重则高达48%，共享环境因素仅占18%。该研究提示，环境危险因素较遗传学危险因素对苯丙胺滥用的作用大很多。

大麻的使用在北美国家非常常见，据统计，一生中使用过大麻的人群占全美国人口的41%～56%，这些人群大多在他们16～17岁时便开始接触大麻，往往在6个月之后就开始出现滥用或者依赖的症状，但最终发展为大麻滥用的仅占6%～8%，发展为大麻依赖的仅占1%～2%。即大部分的大麻使用者并不会发展为滥用或依赖，这引发了研究者们的思考——基因与环境因素在开始接触大麻和最终出现大麻使用障碍这两个不同的阶段里有不同的作用机制。家族系谱研究发现，共同的基因和环境背景均是导致吸食大麻家族性聚集的主要原因。例如，亲代吸食大麻对子代的影响为30%～47%；兄弟姐妹间的影响占39%～59%；而配偶间的影响竟高达70%，这也由于人们在择偶时往往会选择有同样喜好的伴侣，如娱乐性吸食大麻。相对于对照人群而言，亲戚中有大麻滥用患者的人群，其患有大麻滥用的危险度高出6倍以上。迄今已有很多针对使用大麻的遗传度的双生子研究。7项双生子研究中发现在成人和青少年群体中，遗传学因素的作用占17%～67%，共享环境因素占26%～85%，非共享环境因素占15%～23%。而在大麻滥用和大麻依赖的患者中，遗传学因素的比重大大升高，占45%～78%。而共享环境因素占3%～29%。有趣的是，在一项研究中，科学家们还发现大麻依赖的遗传度具有性别差异，在男性患者中，遗传学因素可能起到一个更加重要的作用。这些证据告诉我们，虽然环境因素对于是否开始吸食大麻的影响程度较重，而最终是否发展成为大麻依赖和大麻滥用，则遗传学因素占主要作用。

由于目前针对使用大麻成瘾遗传学危险因素的研究不多，加之实验设计不一致及研究对象表型的多样性，缺乏确定的特征和足够的样本量，至今还没有发现显著且可重复的遗传学研究结果，即便是最有可能的大麻受体（CB1）基因（CNR1）。于是，我们迫切需要进一步明确研究对象表型并收集大量样本进行全基因组扫描，以明确与大麻使用的相关基因。不仅如此，今后的研究模型要结合环境因素和遗传学因素，因为DNA序列的多样性不仅影响基因的表达过程，还影响其生活环境经历，影响各种危险因素之间的相互作用。

和酒精类似，镇静催眠类药物的作用是抑制中枢神经系统。哈佛大学科学家通过越南的男性双生子研究发现，遗传学危险因素不是导致镇静催眠类药物滥用的主要原因，仅占27%；而环境因素则占到超过70%的比重，其中共享环境因素和家庭环境以外的非共享因素则分别占有17%和56%的比重。由此可见，镇静催眠类药物滥用的遗传度很低。

哈佛大学的一项双生子研究显示，致幻剂滥用的遗传学危险因素只占26%的比重，致幻剂滥用不仅只有较低的遗传度，而且100%的这些遗传学危险因素都与所有物质使用障碍共同的遗传学易感因素重叠，说明致幻剂滥用的遗传学危险因素不具有特异性。然而，至今尚缺乏足够的证据证明这个观点。

行为成瘾又称“非物质相关性成瘾”或“非药物成瘾”，包括病理性赌博、网络成瘾、购物成瘾、游戏成瘾、性成瘾以及贪食症等。行为成瘾与药物成瘾在症状学上表现出很高的相似性且具有较高的共病率，提示二者之间可能存在着共同的发病机制。

研究发现，遗传因素对病理性赌博的贡献率为46%～55%。其中，男性病理性赌博具有85%以上的遗传度。而遗传因素对女性的病理性赌博的作用几乎为零，主要由于共享环境因素和非共享环境因素所致，分别为45%和55%。同样，很多双生子研究发现贪食症的遗传度为39%～57%，而受家庭中共享环境因素的影响较少。

由于单胺类神经递质系统与药物成瘾关系密切，所以很多行为成瘾的遗传学研究关注这个系统的相关基因。研究发现，5-羟色胺转运体基因、多巴胺受体基因和单胺氧化酶A基因等与行为成瘾有关。

成瘾的表观遗传学（epigenetics）机制主要有三方面：一是在青少年或成年期成瘾物质反复暴露于机体，引起相关基因表达发生稳定表观遗传学改变，从而导致易感个体成瘾；二是由于暴露于某些环境导致的长期的基因表观遗传学变化，最终影响机体的对成瘾物质的易感性和发展成为成瘾的可能性；三是在生殖细胞形成阶段，由于成瘾物质或者环境因素的影响导致的表观遗传学改变传递到子代，从而影响子代的易感性和发展成为成瘾的可能性。表观遗传学改变有以下3种方式：组蛋白修饰如甲基化和乙酰化、DNA甲基化及非编码RNA。搞清楚这些与成瘾相关的表观遗传学改变，不仅有助于我们了解成瘾的病理机制，更重要的是可以通过药物或其他手段干预这些改变，开发潜在的靶点，进一步到达治疗成瘾的目的。

组蛋白的修饰有乙酰化、甲基化、泛素化等，其中在成瘾中研究最多的是组蛋白的乙酰化。研究发现，酒精在体内的代谢通过多种途径影响组蛋白的修饰，最终控制着相关基因的表达或沉默。急性或反复暴露于可卡因或其他中枢神经系统兴奋剂导致伏隔核组蛋白H3和H4的乙酰化程度整体上大大升高，进而影响多种成瘾相关基因的表达。如组蛋白H4的乙酰化程度的升高导致c-Fos基因的表达受抑制；而组蛋白H3的乙酰化则诱导了BDNF和Cdk5基因的表达。也有很多研究发现成瘾药物的暴露抑制了组蛋白K的甲基化。G9a和GLP（G9a-like protein）是两种组蛋白甲基化转移酶，慢性可卡因或阿片暴露伴随着这两个酶的表达下降，进而影响到伏隔核抑制性受体GABA受体的表达升高。运用基因敲除动物模型和药物干预手段抑制G9a的表达则可增强机体对可卡因和阿片的敏感性，而强化G9a的功能则会抑制机体对成瘾药物的敏感性。

相对于组蛋白的修饰，DNA甲基化是一种更为稳定的表观遗传学改变。DNA甲基化主要起到抑制基因表达的作用。有研究发现，慢性酒精暴露的个体表现出全基因组的DNA甲基化低于正常对照人群。同样，在急性和慢性可卡因暴露及戒断期，伏隔核DNA甲基化转移酶的表达呈动态变化，基因敲除或伏隔核局部注射DNA甲基化转移酶抑制剂的动物模型表现出对可卡因的高反应性行为，而在伏隔核过量表达DNA甲基化转移酶则抑制模型动物对可卡因的反应。然而，由于这些DNA甲基化转移酶底物的多样性，导致其功能各异，目前我们对于DNA甲基化在成瘾中的作用的认识仍很局限。

人类基因组计划研究发现，在所有的DNA中，只有1%～1.5%的DNA能编码蛋白，存在大量的转录产物RNA不编码蛋白，如miRNAs、lncRNAs等。这些非编码RNA在调节细胞生理功能中起到非常重要的作用。研究发现，很多miRNA受成瘾药物的影响。如胎儿酒精综合征（fetal alcohol spectrum disorder，FASD）是由于在胎儿时期母体摄入酒精所致，其中miRNA活性的改变被证明是主要的致病机制。可卡因引起大鼠伏隔核内miR-181a升高和miR-124及let-7d的降低，通过药物干预等手段，在动物模型上模拟这些非编码RNA的变化导致可卡因的奖赏作用大大增强。而另一些非编码RNA，则通过影响成瘾相关基因的表达间接参与成瘾的致病机制，如miR-212通过激活CREB，拮抗可卡因奖赏作用的转录调节因子，抑制模型动物的可卡因自身给药行为等。