第二篇　排斥反应的药物治疗

第一章　细胞介导的排斥反应

T细胞介导的排斥反应（T cell-mediated rejection，TCMR）是肾移植术后最常见的急性排斥反应类型，是造成移植肾损伤的主要免疫性因素。TCMR多发生于移植后3个月内，尤其在移植后第1个月内最常见。随着移植后时间的延长，其发生率逐渐下降，但发生越晚的TCMR对移植肾的长期存活影响越严重、治疗越困难、预后越差。

第一节　危险因素

一、供者因素

供者年龄大、供肾来源、冷缺血时间长、HLA-DR不匹配等[1-3]。

二、受者因素

年龄＜50岁、女性受者（特别是多次妊娠女性）、种族、对免疫抑制剂依从性差、CMV病毒感染、二次移植、重度肥胖的患者（BMI≥35kg/m2）等[2-5]。

三、术后因素

移植肾功能延迟恢复（上调黏附分子和HLA-Ⅱ类抗原的表达，从而增加炎性细胞浸润）[3]。

免疫抑制药物的选择：Tac较环孢素更有利于预防急性排斥的发生[6]。

免疫抑制药物的服用：术后早期基础免疫抑制剂有效治疗窗浓度偏低，未能达到免疫抑制靶浓度、免疫抑制剂突然减量或撤除、不同免疫抑制剂之间转换治疗期间未能及时进行血药浓度监测、呕吐及腹泻等造成的免疫抑制剂“隐性”丢失、短期内体重增加造成的“隐性”减药、药物相互作用而致药物浓度降低[7]。

第二节　发病机制

TCMR的发病本质就是在异抗原刺激下细胞的活化、白细胞介素-2（IL-2）的产生和致敏T细胞大量的克隆繁殖。当异体器官植入后，由于供者、受者之问的组织相容性抗原不同，受者外周循环中的T淋巴细胞识别移植物抗原而致敏，继而进入附近的淋巴结中，一部分转化成淋巴母细胞，并迅速增殖分化为致敏淋巴细胞，其中致敏的CD8+细胞（细胞毒性T淋巴细胞）可直接攻击移植物，致敏的CD4+细胞（Th1型）可释放多种细胞因子，如IL-2、IL-6、IL-7、干扰素（IFN-7）等，直接或间接的损伤靶细胞[8]。

第三节　诊断标准

TCMR发生的频度、强度、时间及临床表现因供、受者间的组织相容性程度、术后免疫抑制方案、诱发因素而有所不同。TCMR的诊断主要从以下方面进行考虑：

1.临床表现

①发热，早期最常见的症状，多以后半夜或凌晨为多；②尿量减少，是最主要和最早出现的指标；③全身症状，如乏力、血压升高等；④移植肾肿大、疼痛是较为常见的早期表现。

2.辅助检查

①血肌酐及肌酐清除率，诊断TCMR最基本和最常见的指标。若血肌酐升高40μmol/L或升高25%常预示有排斥反应；②尿常规，出现蛋白尿、血尿或蛋白尿、血尿增多，常为短暂性；③血常规检查，淋巴细胞增多为主；④彩超显示移植肾体积增大、血流减少、皮髓质分界模糊、血管阻力指数增加（RI＞0.9）

3.病理检查

经皮移植肾穿刺活检，是目前公认的肾移植术后排斥反应诊断的“金标准”。典型表现为肾间质内多形性单核细胞浸润和弥漫性水肿、出血。浸润细胞主要是T细胞。皮质以CD8+T细胞为主，而周围血管聚集的地方以CD4+T细胞为主。

第四节　鉴别诊断

由于新型免疫抑制剂的普及以及免疫诱导方案的广泛应用，有时TCMR临床表现常不典型，而其他原因引起的移植肾肾功能损害的临床表现有时与排斥十分相似，因此鉴别诊断的意义非常重要。

1.移植肾急性肾小管坏死

本并发症的发生与供体器官摘取、灌注、保存等技术有关，一般在肾移植术后即可发生，可持续2周甚至更长时间。

2.CNI肾毒性

减量或停用药物后各项指标可下降，肾穿刺活检主要可见肾间质水肿，肾小管等大的空泡，细胞变性，肾小球及动脉无改变。

3.CMV感染

酷似急性排斥，进行胸片或CT、血液病毒方面检测和血培养等，有助于鉴别诊断。

4.外科因素

如淋巴囊肿、尿路梗阻、尿外渗、血管阻塞、肾动脉狭窄等。通过移植肾超声、CT等检查可以鉴别。

5.慢性排斥反应

早期表现与细胞介导的排斥反应很难鉴别，肾穿刺活检以及供者特异性抗体等检查，可以鉴别。

另外，诸如氟胞嘧啶、维生素C等药物的毒性影响、原发病的复发等亦需要重视。

第五节　治疗

一、基本原则

1.早期诊断，尽早治疗；

2.首次剂量增大；

3.根据患者的病情，及时进行抗排斥基础药物的调整。

二、药物治疗

TCMR治疗相关药物总结见表2-1-1。

（一）皮质类固醇冲击治疗（pulse steroids）

大剂量皮质类固醇冲击是治疗TCMR的首选和最常用的方法，使用率为88%，首次TCMR治疗逆转率为75%～80%。作用机制主要是干扰IL-1 mRNA的产生、减少HLA-Ⅱ类抗原表达和调节淋巴细胞再分布而中断排斥反应过程。

1.大剂量甲泼尼松（MP）冲击治疗：

MP 500～1000mg，静脉滴注，连用3日，可根据排斥反应的程度适当增减剂量；

2.对于排斥反应较轻的患者，可以使用低剂量MP冲击治疗：

MP 120～360mg，静脉滴注，连续治疗3～5日。

注意：

（1）在应用MP治疗期间，受者的血清肌酐可能会有所升高，如果在冲击治疗的第2、3日血清肌酐升高幅度小于基础值的10%，则说明TCMR得到控制；如大于10%，多数不能逆转。

（2）对于一次冲击而言，MP总剂量不宜超过3g。

（3）临床症状完全缓解时，可能组织学病变尚未完全终止和消失，故对明确和严重的排斥反应不要过早的停止治疗，以免反弹，加重治疗的难度。

（4）冲击治疗不宜超过2个疗程。

（5）MP冲击治疗结束后，皮质激素用量可恢复至原口服剂量；但通常CNI宜较原剂量增加20%；CNI血药浓度如果依然位于目标浓度治疗窗范围以下较长时间，有诱发再次排斥反应的可能。

（6）存在严重骨质疏松、股骨头坏死、糖尿病和胃溃疡的患者应注意预防。

（7）有肝炎病史患者，注意病毒动态监测；注意检测CMV感染。

（二）抗体治疗

适用于耐激素的急性排斥反应或严重的TCMR的一线用药。耐皮质类固醇的急性排斥反应，约占急性排斥的20%～40%。国内外部分移植中心对急性排斥的治疗甚至倾向于直接使用抗体治疗，以保证疗效。目前常用的抗体主要有ALG、ATG、单克隆抗体OKT3三种。抗体治疗可以使75%～90%的耐皮质类固醇的TCMR逆转，使用疗程为5～12日。

1.ALG作用机制在于抑制经抗原识别后的淋巴细胞激活过程，从而特异性地破坏淋巴细胞，使其淋巴细胞耗竭的机制包括直接的淋巴细胞毒性、补体依赖的细胞溶解、调理素作用等[9]。

治疗剂量为每日1.5mg/kg，静脉滴注，使用3～14日。

对耐皮质类固醇的排斥TCMR，起始剂量为每日2～4mg/kg，累积总剂量 4.5～21mg/kg。 ALG+0.9%NaCl（或5%GS）大静脉缓慢滴注，时间不少于4小时。

注意：外周血淋巴细胞数＜0.05×109/L和（或）血小板＜50×109/L时停药。

2.ATG是一种主要作用于T淋巴细胞的选择性免疫抑制剂，可识别TCMR出现的绝大多数种类的T细胞表面的活性物质，通过补体依赖的细胞溶解和Fc依赖的调理素作用使T细胞耗竭[10]。

治疗剂量为每日1.5～2.0mg/kg，静脉滴注，时间不少于4小时，使用7～10日。

注意：①建议在给予本药前1小时预先给予对乙酰氨基酚、皮质激素和（或）抗组胺药，防止不良反应；②过程中检测粒细胞及血小板。

3.OKT3直接作用于细胞毒淋巴细胞，能迅速逆转排斥反应。

治疗剂量为5mg/d，加入0.9%NaCl 100ml，静脉滴注，10～15分钟滴完，使用10～14日。

注意：①用药前使用地塞米松5～10mg静脉注射，防止不良反应；②存在水钠潴留的患者，体重控制在干体重的3%以内，用药前应予透析或利尿剂脱水资料，以防肺水肿；③第一、二次用药期间，应每15分钟测定生命体征一次，共2小时；④为避免过度免疫抑制，CNI减量1/3或1/2或停止使用，监测血液中CD3细胞数量。

（孙启全）

参考文献

1.Mikhalski D，Wissing KM，Ghisdal L，et al.Cold ischemia is a major determinantof acute rejection and renalgraft survival in the modern era of immunosuppression.Transplantation，2008，85（7 Suppl）：S3-S9.

2.Kidney Disease：Improving Global Outcomes（KDIGO）TransplantWork Group.KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients.Am J Transplant，2009，9（Suppl 3）：S1-155.

3.Gore JL，Pham PT，Danovitch GM，et al.Obesity and outcome following renal transplantation.Am JTransplant，2006，6（2）：357-363.

4.Dobbels F，Ruppar T，De Geest S，et al.Adherence to the immunosuppressive regimen in pediatric kidney transplant recipients：a systematic review.Pediatr Transplant，2010，14（5）：603-613.

5.Honger G，Fornaro I，Granado C，et al.Frequency and determinants of pregnancy-induced child-specific sensitization.Am JTransplant，2013，13（3）：746-753.

6.黎磊石.中国肾移植手册（第二版）.香港：华夏科学出版社，2009.

7.朱有华，石炳毅.肾脏移植手册.北京：人民卫生出版社，2010.

8.Valujskikh A，Baldwin WM 3rd，Fairchild RL.Recent progress and new perspectives in studying T cell responses to allografts.Am JTransplant，2010，10：1117-1125.

9.Cantarovich M，Durrbach A，Hiesse C，et al.20-year follow-up results of a randomized controlled trial comparing antilymphocyte globulin induction to no induction in renal transplant patients.Transplantation，2008，86：1732-1737.

10.Bamoulid J，Staeck O，Crépin T，et al.Anti-thymocyte globulins in kidney transplantation：focus on current indications and long-term immunological side effects.Nephrol Dial Transplant，2017，32（10）：1601-1608.