第四章　免疫抑制剂与其他药物的相互作用

肾移植后的各类并发症用药不可避免，如高血压、糖尿病、骨质疏松、抑郁、机会性感染等，这些用药可能对免疫抑制剂产生相互作用。药物的相互作用（drug-drug interaction）是指同时或序贯应用两种药物时，由于相互影响，一种药物使另一种药物的疗效或不良反应发生改变，包括药动学和药效学两个方面。免疫抑制剂在吸收、分布、代谢和排泄上受到的影响为药动学相互作用，因与其他药物相加、协同或拮抗而产生的毒性增加或有效性下降为药效学方面的相互作用。有益的相互作用可能增加疗效，减少免疫抑制剂用量和药费，是人们所期望的。有害的相互作用可能导致不良反应发生率增加或程度加重或抗排斥效应不足，是值得重点关注和应力求避免的。由于免疫抑制剂治疗窗窄，且药动学和药效学因P-糖蛋白和细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）酶的基因多态性在个体内和个体间差异较大，因此为了安全有效的使用免疫抑制剂，必须了解和重视其与其他药物的相互作用。

第一节　免疫抑制剂与其他药物之间的相互作用

胃肠道、肠肝循环、组织结合和血浆蛋白结合、胆汁分泌、药物代谢酶和药物转运系统都是产生药动学相互作用的影响因素。免疫抑制剂与其他药物之间的相互作用主要表现在药动学方面：

一、影响吸收的药物和因素

影响口服药物吸收的因素包括食物、胃内pH、胃排空、肠蠕动快慢、肠道吸收、肠道代谢和首关效应等。研究表明，吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）的吸收速率虽然可能受到食物影响（峰值可下降约40%），但吸收程度的变化不大。因此在空腹口服MMF出现胃肠道不适时，可调整用药为与食物同服。与此相反，他克莫司的吸收则会显著受到进餐影响。一项研究对健康自愿者在服用他克莫司的同时给予高脂饮食，结果显示他克莫司的曲线下面积（area under the curve，AUC）和峰值血药浓度（maximum blood concentration，Cmax）分别下降37%和77%，故而服用他克莫司应该在餐前1小时或餐后2小时。促进胃肠动力药已被证明会增加药物的吸收率，例如环孢素或他克莫司与甲氧氯普胺（胃复安、灭吐灵）合用时，生物利用度分别提高约30%和20%。

二、影响代谢的药物

已知钙调磷酸酶抑制剂（CNI）和西罗莫司都通过CYP450超家族代谢，抑制和诱导该酶活性的药物也因此构成了药物间相互作用的最主要因素[1]（表1-4-1）。CYP450酶的抑制剂通过减少环孢素等药物的代谢而间接增加了药物暴露量，使相关的毒副反应风险增加；CYP450酶的诱导剂则通过增加酶的基因转录和表达或减少酶的降解而增强了酶对环孢素等药物的代谢，使药物暴露量下降。值得注意的是，CYP450酶的抑制性药物起效快，几乎一用即发挥对酶的抑制效应，而酶的诱导剂则起效较慢，一般约需2周达到完全诱导。这提示我们在增减使用CYP450酶的抑制剂时，应同时减少或增加环孢素等药物的剂量，并及时化验血药浓度；而在增减使用酶的诱导剂时，需注意其对环孢素等药物的浓度影响大约在2周后方达最大化。

除了CYP450作为代谢酶参与免疫抑制剂与药物的相互作用外，P-糖蛋白和有机阴离子转运多肽（organic anion-transporting polypeptides，OATP）作为重要的转运体，也影响多种药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。P-糖蛋白由ABCB1基因编码，ABCB1基因多态性决定P-糖蛋白的蛋白表达量和体内功能，决定不同个体对药物治疗的不同应答。有机阴离子转运多肽在胃、肠、肝、肾、脑等多个器官都有表达，除了与药物的体内过程有关外，还与药物的相互作用有关。研究表明环孢素、贝特类降脂药（如非诺贝特）以及除阿奇霉素之外的大环内酯类抗生素等都会抑制肝细胞窦状隙膜上OATP1B1的转运能力，使肝脏对药物的摄取量降低、首过效应减弱，进而使药物进入血液循环的量增加，引起血药浓度增高；同时因药物进入肝脏的量减少、药物的肝清除作用下降，也会引起血药浓度增高。腹泻或大便次数增多也会影响他克莫司的血药浓度。与以往认为的腹泻导致浓度下降不同，我们在随访中发现这些患者的他克莫司浓度普遍升高，分析可能与肠蠕动增加引起的药物吸收增多以及肠黏膜上皮细胞受损导致的P-糖蛋和CYP3A酶活性下降，故而他克莫司代谢减少有关。此外，我们在临床中观察到多数酸味水果会不同程度地提高他克莫司血药浓度，例如柠檬水、李子、橘子、橙子、葡萄、草莓等，这可能与酸味水果影响了胃内pH，使药物吸收增加有关。

三、各系统用药与免疫抑制剂相互作用

（一）免疫抑制剂之间的相互作用

MMF口服后迅速大量吸收，在体内水解为活性代谢产物霉酚酸（mycophenolic acid，MPA），故在循环中测不出MMF。由于肠肝循环作用，MMF服药后6～12小时将出现第二个血浆 MPA高峰。抑制MPA肠肝循环的药物，如考来烯胺、环孢素等，将使MPA的第二个血浆峰值和AUC减少，进而降低MPA的生物利用度。

相比环孢素，对他克莫司与MMF相互作用的研究较少。体外显示他克莫司可通过抑制葡萄糖醛酸转移酶而减少MPA的代谢，进而提高MPA的血药浓度；但另一项对71例日本肾移植受者的研究显示，较高浓度的他克莫司对MPA的药代动力学并没有产生显著影响。尽管如此，对服用MMF的受者，在从环孢素转换为他克莫司时，应注意监测MPA的浓度和对MMF进行必要的剂量调整，谨防MPA浓度升高导致的不良反应加重。

环孢素与西罗莫司都是CYP3A4的代谢底物，在联合使用时会同时增加各自的浓度，因此西罗莫司在说明书里建议于环孢素服用后3～4小时口服，以减少彼此的干扰。但是我们在临床实践中利用这样的药物相互作用，将西罗莫司与小剂量环孢素同服，相应减少了各自的剂量，也能在监测谷浓度的指导下，调整至安全合适的范围，避免两种药物的毒副作用[2]。

（二）降脂药与免疫抑制剂的相互作用

他汀类药物是肾移植受者最常用的降脂药，通过竞争性抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶而减少细胞内胆固醇的合成，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。研究表明，环孢素可以增加他汀类药物的暴露量，使横纹肌溶解的并发率增加。国内已有多家中心在长期服用环孢素和辛伐他汀的肾移植患者中观察到横纹肌溶解症的发生，其表现为四肢或全身肌肉酸痛、尿色加深如茶色、血清肌酸激酶显著升高等，严重时甚至导致急性移植肾衰竭，需血透治疗[3-4]。其机制不止与CYP3A4酶介导的相互作用有关，可能还有其他未知因素参与，因为普伐他汀和氟伐他汀等非CYP3A4代谢依赖的药物，也会受到环孢素影响。因此在口服环孢素时，合用任何一种他汀类降脂药都应减量，以防止严重的副作用发生。

他克莫司与他汀类降脂药相互作用的报道较少，有研究报道他克莫司对阿托伐他汀的药动学没有影响。美国心脏协会建议在使用他克莫司、环孢霉素或西罗莫司时，可联用瑞舒伐他汀（商品名：可定），阿托伐他汀（商品名：立普妥、阿乐），氟伐他汀（商品名：来适可），普伐他汀（商品名：美百乐镇、普拉固），但剂量应有所限制，而辛伐他汀（商品名：舒降之），匹伐他汀（商品名：力清之），洛伐他汀，被认为存在“潜在危害”，应避免合用。

小结：环孢素、他克莫司和西罗莫司合用他汀类降脂药时，应控制降脂药剂量，并密切关注可能出现的肌肉毒性。

（三）抗感染药与免疫抑制剂的相互作用

感染是肾移植受者很难绕开的常见并发症，无论预防性还是治疗性用药，抗病毒、抗细菌、抗真菌或抗结核等药物在肾移植后几乎不可避免。

与免疫抑制剂相互作用较显著的是三唑类抗真菌药物，其对CYP3A4抑制作用从强到弱排列依次是酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑以及氟康唑。例如，伏立康唑可使环孢素和他克莫司的AUC分别升高1.7倍和3倍，在联合时需要将环孢素和他克莫司分别减半量和减量66%使用。因各个三唑类药物对CYP3A4抑制作用的强弱不等，在更换抗真菌方案时，同样应密切监测CNI的浓度变化和调整剂量。例如一项回顾性研究中，接受造血干细胞移植的患者从氟康唑升级为伏立康唑治疗时，他克莫司的浓度-剂量比提高了4.5倍，促使他克莫司减量约75%。

2016年版的《中国实体器官移植受者侵袭性真菌病临床诊治指南》附录三对各类抗真菌药物与免疫抑制剂间的相互作用做了较全面的归纳总结[5]，为方便读者现摘录如下，见表1-4-2。

对免疫抑制剂浓度影响较大的另一个抗感染药物是利福平。作为抗结核方案中的一线用药，利福平在移植后结核受者中的使用须相当谨慎。因为其对CYP3A4酶的诱导作用，会显著增加肝脏和肠道对CYP3A4底物的代谢，包括CNI类药物，大幅降低其血药浓度。研究发现利福平一次给药即可将环孢素的谷浓度降低73%，导致环孢素需增加3～5倍剂量以维持治疗浓度，而他克莫司在与利福平合用后，甚至需要增加10倍的剂量。此外，研究发现利福平也能使MMF的暴露量下降超过2倍，推测这与利福平诱导尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶和阴离子转运多肽，增加对MPA的代谢和减少MPA的肠肝循环有关。Annapandian VM等报道了1例肾移植受者在停用利福平3周后，MPA的AUC仍然只有使用利福平之前的65%[6]。我们在临床上对于必须使用利福平抗结核的患者会同时加用五酯胶囊（四川禾正药业，每粒11.25mg，早晚2粒与他克莫司同服），以保证他克莫司的血药浓度，之后再根据密切的浓度监测来调整剂量。张玲等报道22例肾移植术后含利福平抗结核治疗受者，通过服用五酯片（广西方略药业，每片7.5mg，早晚2片与他克莫司同服），既保证了抗结核标准治疗方案的疗效，又能维持他克莫司的浓度稳定，降低了急性排斥反应的风险，并大幅减少了他克莫司用量[7]。

其余对CNI浓度产生影响的抗生素包括传统的克拉霉素、红霉素、氯霉素、甲硝唑、替硝唑、磺胺类药物和较新的替加环素、厄他培南等，这些药物引起的移植受者体内环孢素或他克莫司浓度上升的病例均有报道。值得一提的是，朱春丽等报道12例肾移植患者使用厄他培南后他克莫司的血药浓度增加约80%，使他克莫司的剂量几乎减半，虽然具体机制不清（厄他培南并不是P-糖蛋白或CYP45的底物，也不是它们的抑制剂），但仍提示厄他培南对他克莫司浓度的影响是显著的[8]。此外，利奈唑胺也会增加MMF的骨髓抑制作用，合用时需监测血常规变化。磺胺类药物除与MMF相互作用可能加重骨髓抑制外，也有加重他克莫司相关性高钾血症的报道，尤其在与ACEI或ARB类降压药合用时。

抗感染药物与免疫抑制剂之间相互作用的更多详情，读者可参考中华医学会器官移植学分会翻译的美国移植协会《实体器官移植感染疾病诊疗指南》（2013年第3版）中的第32章。

（四）降压药与免疫抑制剂的相互作用

高血压是肾移植后最常见的心血管并发症之一，即使移植肾功能恢复正常，也有多达50%的肾移植受者在接受免疫抑制治疗的同时需要服用一种或多种降血压药物。其中与免疫抑制剂相互作用较突出的药物是钙离子通道拮抗剂，其通过阻断钙离子作为第二信号介导的血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素缩血管作用而舒张肾小球出球小动脉，降低肾小球囊内压，并对抗CNI引起的肾小球入球小动脉收缩而增加肾小球滤过率，改善移植肾功能。同时由于对CYP3A4和P-糖蛋白的抑制作用，钙离子通道拮抗剂可以升高CNI或西罗莫司的血药浓度，特别是地尔硫、维拉帕米和尼卡地平（商品名：佩尔）这三种药物[9]。为方便读者，现根据文献将常用钙离子通道拮抗剂对CNI浓度的影响归纳整理，见表1-4-3。

在β受体阻滞剂中，卡维地洛可提高环孢素的谷浓度和生物利用度（提高40%），而美托洛尔对环孢素浓度没有影响。

（五）抗抑郁药和抗癫痫药与免疫抑制剂的相互作用

选择性抗5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）是临床最常使用的抗抑郁药，其中奈法唑酮和氟伏沙明都是较强的CYP3A4抑制剂。据病例报道显示，奈法唑酮可增加环孢素和他克莫司的谷浓度高达10倍。其余药物包括氟西汀（商品名：百忧解）、西酞普兰、舍曲林和帕罗西汀等因为对CYP3A4的抑制作用较弱，所以几乎不改变环孢素的谷浓度。在治疗移植受者的抑郁症或焦虑症时，应避免使用奈法唑酮。对接受其他SSRI类药物治疗时，应注意监测CNI或西罗莫司的浓度，并注意钙离子通道拮抗剂的相关副作用是否增加。

除了SSRI，另一类抗抑郁药为5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI），其中的文拉法辛由 CYP2D6代谢，对CYP3A4同工酶有微弱的抑制作用，去甲文拉法辛主要由CYP3A4代谢，使用时需要注意与CNI之间的相互作用。

此外值得一提的是，氯氮平与MMF合用时可能引起严重的中性粒细胞减少症。三环类抗抑郁药与泼尼松等激素合用时可能加重肥胖。氟哌啶醇、喹硫平和奥氮平（商品名：再普乐）与钙离子通道拮抗剂合用时，需注意后者浓度升高引发的Q-T间期延长等不良反应。

苯妥英钠是最常用的抗癫痫药物之一，作为CYP3A4酶的诱导剂，显著降低CNI、西罗莫司和钙离子通道拮抗剂的血药浓度，应避免在移植受者使用。

左乙拉西坦（商品名：开浦兰）作为一种较新的抗癫痫药，不经CYP450酶系代谢，也不是该酶的抑制剂，因此不易出现药代动力学相互作用，推荐用于成人移植受者和4岁以上儿童移植受者的抗癫痫治疗。

（六）降糖药与免疫抑制剂的相互作用

肾移植后大约10%～15%受者因出现移植后糖尿病而需要相应治疗。环孢素作为CYP3A4酶的抑制剂会提高瑞格列奈（商品名：诺和龙）和西他列汀（商品名：捷诺维）的暴露量，可能提高那格列奈（商品名：唐力）、格列苯脲（商品名：优降糖）、沙格列汀、维格列汀和阿格列汀的暴露量，理论上会提高格列喹酮（商品名：糖适平）和钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）抑制剂的暴露量[10]。其中瑞格列奈与环孢素联用时，应注意可能出现的低血糖反应。反之，格列苯脲、卡格列净和列汀类药物可能影响CNI和西罗莫司的分布，而二甲双胍、匹格列酮和磺脲类降糖药不影响CNI和西罗莫司的分布。此外，MMF和硫唑嘌呤与降糖药之间没有相互作用。对于合并糖尿病的患者，在最初给予降糖药的同时，应密切监测免疫抑制剂浓度和血糖控制水平。

第二节　利用药物的相互作用安全有效地减少免疫抑制剂开销

他克莫司的免疫抑制作用显著强于环孢素，而不良反应相对较轻，是现今临床肾移植多数受者的首选用药。他克莫司的主要代谢酶是CYP3A5和CYP3A4，因CYP3A5在人群中的表达呈多态性，使不同个体对他克莫司的代谢差别很大。例如基因型为“快代谢型”（CYP3A5∗1）的肾移植受者，往往需服用很大剂量的他克莫司才能达到目标血药浓度，由此带来沉重的经济负担，一旦患者因经费不足而自行减药将导致急性排斥反应发生的严重后果。

KDIGO指南较为推荐的CNI节约剂为酮康唑和非二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂（地尔硫和维拉帕米），但酮康唑并不适合长期使用，而钙离子通道拮抗剂也有一定的适应证，并非所有的肾移植受者都能接受。在我国，更为普遍使用的他克莫司增效剂是由五味子提取的木脂素衍生物精制而成的五酯制剂（五酯片、五酯胶囊和五酯滴丸等）。木脂素的衍生物包括五味子甲素、五味子乙素、五味子醇甲、五味子醇乙、五味子丙素、五味子酯甲等，还含有蒎烯等多种挥发油和柠檬酸、苹果酸、酒石酸等有机酸。体内和体外试验以及临床研究显示，其中的五味子甲素和五味子酯甲等能抑制肝脏和肠道的CYP3A4/CYP3A5酶对他克莫司的代谢以及P-糖蛋白的转运功能，从而增加他克莫司的生物利用度，是减少他克莫司剂量和药费的安全有效的选择[11，12]。笔者曾在一项临床研究中，将他克莫司谷值浓度相当的移植肾功能稳定的受者，根据是否长期服用五酯胶囊分为五酯组和对照组，通过检测他克莫司的药动学参数发现，五酯组在服用五酯胶囊平均31个月时，平均他克莫司浓度谷值为6.3μg/L；对照组平均他克莫司浓度谷值为5.9μg/L。五酯组平均他克莫司Cmax和AUC均略高于对照组，达峰时间稍延迟，但差异无统计学意义，提示肾移植受者长期服用五酯胶囊提高血他克莫司浓度安全可靠[13]。但在临床与他克莫司合用时，一定要注意我国有多家药厂生产的五酯制剂（表1-4-4），在制备工艺、规格剂量和质控成分等方面均有不同，因此必须向患者反复强调，应固定使用一个厂家的一种剂型，避免在不同的制剂之间随意更换，否则引起的他克莫司血药浓度波动将可能带来排斥或中毒的不良风险。

（朱兰）

参考文献

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12.刘龙山，王长希，傅茜等.五酯片用于肾移植患者对他克莫司药代动力学的影响及长期疗效观察.器官移植，2012，3（1）：33-36.

13.朱兰，王筱啸，李娟等.长期服用五酯胶囊减少他克莫司剂量对肾移植受者他克莫司药动学的影响.中华器官移植杂志，2014，35（9）：533-536.