第二章　肾移植免疫抑制方案的合理选择

如无免疫抑制治疗，同种异体器官移植后一般均会发生排斥反应，其本质上是受者免疫系统针对供者移植物抗原的免疫应答。因此，器官移植的成功必须首先克服免疫学障碍。在器官移植数十年的发展历程中，免疫抑制剂的不断推陈出新对提高移植的临床效果起到了至关重要的作用。目前临床上已有众多免疫抑制剂可供选择，如何合理选择及使用免疫抑制剂方案是十分关键的临床问题，其目标是尽可能降低移植物排斥反应发生率并减轻长期服用免疫抑制剂所带来的毒副作用。当前临床肾移植的常规免疫抑制方案主要包括围手术期的免疫诱导方案及术后长期的免疫抑制维持治疗方案。本章主要介绍上述两类方案可供选择的种类及其特点，并围绕免疫抑制剂使用的一些重要相关临床问题进一步讨论肾移植术后如何合理选择及使用免疫抑制方案。

第一节　肾移植的免疫诱导治疗方案

免疫诱导治疗主要是指移植围手术期短期使用的单克隆或多克隆抗体类免疫抑制治疗。诱导治疗主要有以下三个目的：①减少移植物排斥反应的发生率及严重程度，以直接改善移植的效果；②使免疫维持治疗方案中的CNI类药物或激素安全减量甚至停用成为可能，以降低其长期服用所带来的毒副作用；③可能诱导受者产生针对移植物特异性的临床免疫耐受状态，以大幅减少维持治疗的总体免疫抑制剂所需剂量。目前临床肾移植常用的诱导治疗抗体可分为两大类：T细胞清除性抗体及T细胞非清除性抗体，前者主要包括兔抗人胸腺细胞或淋巴细胞球蛋白及阿仑单抗，后者主要是指抗IL-2受体的单克隆抗体（如巴利昔单抗）[1]。

一、兔抗人胸腺细胞或淋巴细胞球蛋白

兔抗人胸腺细胞球蛋白（thymoglobulin，rATG）是家兔接受儿童胸腺组织免疫刺激而产生的多克隆抗体，其包含针对T细胞、B细胞以及其他胸腺组织抗原的多种特异性抗体。在人体内使用后，rATG能很快诱导 CD2+、CD3+、CD4+、CD8+、CD16+、CD25+及CD45+淋巴细胞的显著清除，甚至能杀伤部分浆细胞，因而rATG被认为是作用非常强的免疫诱导治疗药物。此外，再灌注前给予rATG还可能对移植肾缺血再灌注损伤具有一定的保护作用，其机制可能与阻断黏附分子、降低细胞B1及B2整合素的表达，以及减少内皮炎症蛋白表达等作用相关。因此，很多移植医生在肾移植功能恢复延迟（DGF）高风险的肾移植中优先选择rATG作为诱导治疗用药[2]。

目前对于rATG诱导治疗的最佳使用剂量及方法尚缺乏全球共识，不同国家及移植中心对rATG的使用方法存在较大的差异。总体而言，rATG的使用方式可以是大剂量单次使用，或者是较小剂量多次使用。在使用rATG诱导治疗的过程中，既需要有效降低急性排斥发生率，又必须考虑剂量过大导致的继发性感染问题。在美国，rATG诱导治疗的单日剂量从1～6mg/kg不等，疗程也从1～10日不等，但目前使用最多的经典方案是每日1.5mg/kg，使用3～5日。相比国外较高的肾移植术后急性排斥反应发生率（20%～40%），中国人肾移植急性排斥发生率总体较低（多在10%以内），因而rATG诱导治疗的使用剂量一般较低。目前国内移植中心使用较多的方案包括：①rATG 50mg/d，使用 3日（第0～2日，以移植当天为第0日）；②rATG首剂50mg（第0日），之后25mg×4日（第1～4日）；③rATG 25mg/d，使用 3日（第0～2日）。前两种方案 rATG使用总量为150mg，一般用于免疫高危受者的诱导治疗。第三种方案仅用rATG总量为75mg，属于小剂量诱导治疗方案，可作为免疫低危初次移植的诱导治疗选择。笔者报道在90例初次移植受者采用上述小剂量rATG诱导治疗取得了良好的效果，移植后早期急性排斥反应发生率为5.6%，感染并发症并无明显增加，提示该小剂量诱导治疗方案对免疫低危初次肾移植是安全有效的，可以作为国内肾移植诱导治疗的备选方案[3]。

另一种具有类似作用的抗体是兔抗人淋巴细胞球蛋白（ATG-F），是采用人T淋巴母细胞样细胞系免疫刺激兔而产生的多克隆抗体，其所针对的特异性抗原谱较rATG窄，主要针对T细胞具有良好的清除作用。目前ATG-F也较广泛用于肾移植的诱导治疗，其使用方案与rATG类似，每支100mg的ATG-F用于替换每支25mg的rATG。

二、阿仑单抗（CMP）

阿仑单抗（alemtuzumab，CMP）是一种针对CD52的人源化IgG1单克隆抗体。CD52分子表达非常广泛，几乎所有的T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞，以及部分中性粒细胞均有表达。当阿仑单抗与上述细胞表面的CD52结合后，能启动抗体依赖的细胞毒作用，从而杀伤靶细胞。阿仑单抗对淋巴细胞的清除作用非常广泛而强烈，使用后的低淋巴细胞状态可持续数月到1年之久。阿仑单抗能有效预防或治疗细胞性排斥反应，但由于其清除淋巴细胞的作用强大且持久，有报道多次剂量的CMP使用后会带来一些不良后果，包括早期抗体介导的排斥反应发生率增加、自身免疫性疾病及严重感染的发生率也会上升等。因此，移植界对阿仑单抗的广泛使用总体持谨慎态度。

国外在采用阿仑单抗作为肾移植术后诱导治疗方面已有较多应用经验，而在国内尚很少使用。有报道，在肾移植采用单剂CMP（30mg，静脉滴注）进行诱导治疗与其他常用诱导治疗方案（rATG或巴利昔单抗IL2RA）相比，其效果相似甚至更优。由于诱导治疗的效果满意，加之费用相对较低以及受者住院时间缩短等优点，单剂CMP诱导方案近10年来在国外肾移植的使用呈上升趋势[10，11]。

三、巴利昔单抗（IL2RA）

巴利昔单抗（basiliximab，IL2RA）是一种人鼠嵌合的、针对CD25的IgG1单克隆抗体。CD25是IL-2受体的α链，主要表达在活化T细胞表面。采用IL2RA不会导致淋巴细胞杀伤，但能够改变T细胞的功能。美国及欧洲的大型前瞻性临床试验结果显示，采用IL2RA诱导治疗与无诱导治疗相比，肾移植术后急性排斥反应发生率显著降低[4]。由于巴利昔单抗本身的药物副作用小，诱导治疗后严重感染及肿瘤的发生率也较低，因此目前在免疫低危的肾移植受者使用较为广泛。目前巴利昔单抗诱导治疗的标准方案是：移植当天及移植后第4日分别给予1剂（20mg），每次静脉给药时间不低于20分钟[5]。

四、免疫诱导治疗方案的选择

对于诱导治疗方案的选择，迄今并无明确的标准，总体而言需要根据供受者的诸多危险因素进行综合考虑[9]。通常，对于“排斥高风险”的受者会选择使用T细胞清除性抗体进行诱导治疗。“排斥高风险”患者主要包括存在预存供者特异性抗体（DSA）、群体反应性抗体（PRA）水平显著升高，以及再次移植等情况。供者的风险因素也是选择诱导治疗方案需要考虑的重要因素。对于高风险供者，如扩大标准供者、心脏死亡供者、器官冷保存时间过长（如超过24小时）等情况，因其发生DGF及免疫排斥的风险显著增高而多选择T细胞清除性抗体进行诱导治疗。根据美国移植受者科学登记系统（SRTR）的数据，当前约80%的肾移植受者采用了诱导治疗，其中大多数（大于75%）使用的是T细胞清除性抗体[6]。IL2RA诱导治疗的强度可能不如T细胞清除性抗体，但其相关的副作用较少，因而主要在免疫低危的肾移植受者中使用较为广泛。此外，对于移植时已有显著白细胞或血小板降低、或显著低血压的受者，也优先考虑IL2RA诱导治疗。在美国约有4%的肾移植受者接受的是T细胞清除性抗体与IL2RA的联合诱导治疗，其是否具有更大优势还有待进一步评估[7]。

第二节　肾移植的免疫维持治疗方案

肾移植的免疫维持治疗方案是肾移植术后长期使用的免疫抑制方案，多为不同种类的口服免疫抑制剂的组合，其目的是有效抑制淋巴细胞针对移植物抗原的特异性活化，从而尽可能避免排斥反应发生。迄今临床能够使用的口服免疫抑制剂已较丰富，因此可供选择的维持免疫治疗方案也较多。虽然目前临床肾移植已有国际公认的、被推荐的首选免疫抑制维持方案，但由于不同免疫抑制剂在作用机制、免疫抑制强度，以及毒副作用等方面存在差异，维持治疗方案的选择还是应该坚持个体化合理用药的原则。

一、免疫维持治疗方案的组合原则

目前临床上常用的口服免疫抑制剂主要分为三大类：钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）、抗细胞增殖类抑制剂，以及皮质类固醇。一般情况下，分别选择上述三大类中的一种药物进行组合，形成预防排斥反应的维持治疗“三联免疫抑制方案”。这样组合的目的是尽可能发挥不同作用机制药物的协同作用，从而达到足够的免疫抑制强度以预防排斥反应，而且还能降低每种药物分别使用的所需剂量，以有效降低各药物长期使用所带来的毒副作用。

CNI类免疫抑制剂（他克莫司或环孢素）是经典三联免疫抑制维持方案中最重要的基础免疫抑制剂，但其长期使用具有一定的慢性肾毒性，因而在临床上产生了“无CNI免疫抑制维持方案”，主要由mTOR抑制剂、吗替麦考酚酯（MMF）或麦考酚钠肠溶片（myfortic）、糖皮质激素等三种无明显肾毒性药物两联或三联组合而成。其缺点是免疫抑制的强度偏弱，可能增加总体的急性排斥反应发生率。此外，mTOR抑制剂与MMF或MPA联合使用后的骨髓抑制叠加效应会影响受者的长期服药耐受性，因予以重视。

为减轻足量CNI长期服用所带来的毒副作用，且保持较强的免疫抑制强度，mTOR抑制剂联合小剂量CNI也是近些年来新出现的一种免疫抑制维持方案组合，实践证明其具有较好的安全性及耐受性，可以作为肾移植个体化治疗的一种选择方案。

二、足量CNI三联免疫抑制方案

CNI类免疫抑制剂是最重要的基础免疫抑制剂，其问世对器官移植具有划时代的重要意义，极大地提高了移植物的短期存活率。目前主要的CNI类免疫抑制剂包括环孢素及他克莫司。两种药物相比，他克莫司的免疫抑制作用更强且毒副作用相对更低，因而成为现阶段肾移植术后首选的核心基础免疫抑制剂。美国FDA及国际上的KIDGO指南均建议他克莫司+MPA+激素为肾移植术后标准免疫抑制方案。以环孢素为基础的三联免疫抑制治疗虽然使用越来越少，但在某些特殊情况下也可选择使用，也能达到较好的预防排斥反应。

在CNI为基础的三联免疫维持方案应用过程中需要注意以下事项。①CNI类免疫抑制剂早期药物浓度不达标是T细胞介导排斥反应（TCMR）发生的危险因素。因此，初始用药时可以按照平均偏大的剂量使用[如CsA 6mg/（kg·d），Tac 0.15mg/（kg·d）]，以保证绝大多数受者第一次谷值浓度达到所需要的安全范围。对于他克莫司而言，移植前检测受者的CYP3A5基因型有助于更合理的初始用药剂量选择。②早期足量抗增殖药物（如吗替麦考酚酯、麦考酚钠肠溶片等）的使用也有利于预防急性TCMR的发生，足量也要因人而异，具体用量要根据受者的性别、体重、外周血白细胞计数及对药物的耐受性而定；因人种差异，中国人对抗增殖类药物的总体耐受性比欧美白人低，因此不宜照搬国外报道的经验，需要适当降低初始用量（如吗替麦考酚酯为1～2g/d）；在长期维持用药阶段，抗增殖类药物的剂量往往选择患者能长期耐受而不至于引起骨髓抑制副作用的适宜剂量。③激素的使用：早期激素的使用对预防急性TCMR是必要的，各移植中心均有其激素使用常规，一般均遵循递减的原则，一般减至5～10mg/d维持。

三、无CNI免疫抑制维持方案

虽然CNI为基础的免疫维持方案在预防排斥反应方面效果良好，但长期使用（特别是血药浓度长期偏高）会带来明显的毒副作用，尤其是慢性肾毒性，表现为慢性移植肾功能减退。因此，人们尝试应用了无 CNI免疫抑制维持方案，其中最主要的是mTOR抑制剂+MMF/MPA±Pred（泼尼松）方案，特殊情况下也有单用mTOR抑制剂或MMF/MPA与泼尼松组合[12]。总体而言，无CNI免疫维持治疗方案可以改善因CNI长期服用导致的移植肾功能损害，但存在以下问题。①安全性问题，免疫抑制不足可能导致急性排斥反应的发生概率增加。②耐受性问题，mTOR抑制剂与MMF/MPA类药物均有骨髓抑制副作用，联合应用时易导致较多患者不能长期耐受；单用mTOR抑制剂或MMF/MPA对药物的剂量或浓度要求较高，也存在患者长期服用的耐受性问题。因此，目前无CNI免疫抑制方案使用并不普遍，尤其是不建议肾移植术后初始使用。在长期服用CNI为基础免疫抑制方案未发生过排斥的低危患者中，如出现慢性血肌酐升高，且有明确证据证实其与CNI肾毒性相关者，可以考虑转换为无CNI免疫抑制维持治疗方案。

四、减量CNI免疫抑制维持方案

由于CNI类药物的肾毒性具有剂量依赖性，显著降低CNI用量而不完全撤除可能成为一种较好的选择，既减轻了慢性肾毒性，又不至于让免疫抑制强度下降过多。目前减量CNI免疫抑制方案包括两类：①小剂量CNI+mTOR抑制剂±Pred；②小剂量CNI+MMF/MPA±Pred。

西罗莫司（sirolimus）及依维莫司（evemlimus）是目前主要的两种mTOR抑制剂，由于几乎没有肾毒性，且具有独特的诱导耐受的免疫学优势，其在移植受者的合理应用可能有利于移植肾长期存活。与联合MMF/MPA相比，联合减剂量CNI可能是mTOR抑制剂的更好选择[13]。其一，从药理机制上，CNI在T细胞周期的较早阶段（G0期到G1期）发挥阻断作用，而mTOR抑制剂在T细胞增殖周期中G1期向S期发挥阻断作用。由于两者作用在T细胞激活的不同阶段，因而可能具有良好的协同免疫抑制作用，已有体内及体外动物试验研究明确证明。其二，CNI的毒性作用呈剂量相关性，减量CNI能显著减少其慢性肾毒性。其三，与CNI联用时，mTOR抑制剂的谷值不必过高，如西罗莫司（SRL）控制在5～7ng/ml即可，这样也同时减轻了mTOR抑制剂的不良反应。近期来自美国的一篇报道中，采用西罗莫司（SRL）联合减剂量CsA（减幅达80%）作为肾移植术后初始治疗，相比SRL联合足量的CsA和单用足量CsA两种治疗方案，该组患者的10年移植肾存活率明显增高，提示SRL联合小剂量CsA的方案可能是一种可供临床选择的、较为安全的免疫抑制方案[8]。笔者在国内实施的一项前瞻性、开放性非随机的临床研究，通过平均5年的随访，观察了46例肾移植术后由经典CsA三联免疫抑制治疗转换为SRL联合小剂量CsA（剂量减50%以上）治疗的临床有效性及安全性。结果提示SRL联合小剂量CsA的免疫抑制方案能在一定程度改善移植肾功能，不增加排斥反应发生率且患者耐受性较好，是一种较安全的免疫抑制维持治疗方案[14]。但因其仍存在一定的局限性，如骨髓抑制、蛋白尿和血脂增加的倾向性等，我们认为其并不适宜完全取代传统的以CNI为基础的免疫抑制方案，而可以按需作为个体化免疫抑制方案的选择之一，如在患者出现明显CNI不良反应时可考虑使用。关于何种CNI与mTOR抑制剂组合更适宜的问题，小剂量环孢素和他克莫司与SRL均具有较好的协同免疫抑制作用，可以根据转换治疗前服用何种CNI进行选择[15]。

MMF或MPA与小剂量CNI的组合是另一类减剂量CNI免疫抑制方案。由于 MMF或MPA的总体免疫抑制强度可能弱于mTOR抑制剂，即使患者能够较好地耐受足量MMF或MPA，CNI的剂量也不宜减过多（一般减30%以内）。由于考虑排斥的风险，建议这种方案用于长期稳定的免疫低危患者。

第三节　免疫抑制剂使用相关的几个重要临床问题

由于不同的受者个体免疫系统的差异以及对免疫抑制剂的耐受性不同，对所有人仅采用同一种免疫抑制方案及一个相同的用药标准是不适宜的。免疫抑制方案的合理选择及各药物的合理使用需要根据实际情况进行个体化治疗。因此，器官移植的免疫抑制治疗不仅是一门科学，也是一门艺术。目前的临床肾移植实践中，关于免疫抑制剂的使用仍存在一些移植医生们比较关注的重要临床问题，对这些问题的正确认识有助于更合理地使用免疫抑制治疗。

一、现有免疫抑制治疗是否能完全阻止急性排斥反应发生？

不少移植医生都存在一个直观的想法，即移植物发生了排斥反应就是因为免疫抑制剂用量不足，出现了相关毒副作用就是因为免疫抑制剂用量过度。上述观念对于大部分患者而言是正确的，但还需要认识到，现有免疫抑制剂不是万能的，不管如何使用，移植排斥反应发生率都不可能降为0。临床上存在免疫抑制剂浓度达标甚至是中毒剂量的情况下仍发生急性排斥反应的现象，其免疫学机制与记忆性T细胞相关。如在再次或多次肾移植的情况下，既往移植失败往往导致受者体内同种抗原特异性记忆性T细胞的产生，而记忆性T细胞相对于初始T细胞而言，其激活阈值较低且不完全依赖共刺激信号。因此，如果再次移植的供者不相配HLA位点与上次的供者相同，或存在抗原的交叉反应性，移植后则较易发生急性T细胞介导的排斥反应（TCMR）。由于目前临床常用免疫抑制剂对记忆性T细胞活化增殖的抑制作用欠佳，即使免疫抑制剂剂量足够且药物浓度达标，再次肾移植后的急性TCMR还是难以得到完全避免。笔者在近几年的临床肾移植工作中，观察了33例再次或多次移植病例，经过严格的移植前免疫学选择及部分高致敏患者的术前预处理治疗，仅2例（6.1%）发生急性抗体介导性排斥反应；相反，急性TCMR的发生率达到30.3%，远高于初次肾移植组（5.6%），提示在再次或多次肾移植后需要警惕记忆性T细胞介导的急性TCMR的发生[16]。此外，在少数初次移植的患者也存在针对移植抗原交叉反应性记忆性T细胞，主要是由于既往感染免疫所产生，也能在足量免疫抑制剂的情况下介导急性排斥反应。因此，记忆性T细胞的存在是现有条件下急性排斥不能完全避免的客观因素，正确认识记忆性T细胞在移植排斥反应中的作用有利于急性排斥的及时诊断及干预。

二、环孢素是否可以退出历史舞台了？

他克莫司（Tac，FK506）总体免疫抑制效果强于CsA而总体毒副作用弱于CsA，因而在肾移植术后成为首选的基础免疫抑制剂。作为曾经开创一个器官移植新时代的环孢素（CsA）是否已无用武之地而应该完全退出历史舞台呢？答案是否定的。虽然同为CNI类药物，但两者的体内代谢机制及相关毒副作用并不相同。Tac相比CsA更易导致高血糖、高血钾及胃肠道副作用等。在临床肾移植使用Tac的过程中如出现以下情况则可能需要考虑更换免疫抑制方案才能顺利解决问题：①移植后新发血糖升高；②移植后迁延不愈的慢性腹泻；③移植后精神食欲差、进行性消瘦；④移植后早期顽固高钾血症，甚至需要透析处理；⑤移植后FK506需要剂量特别大或谷值浓度极不稳定。可以考虑转换的较为安全的备选方案主要包括足量CsA+MMF/MPA±Pred或者SRL+低剂量CsA±Pred方案。此外，对于移植前有潜在糖尿病或轻度糖尿病的受者，可考虑以CsA为基础的初始免疫抑制方案，可在一定程度上防止或延缓糖尿病的进展。因此，含CsA的免疫抑制方案可以成为Tac为基础方案的一种补充，利用两种药物特性的差异，解决Tac使用过程中出现的相关问题。

三、何为足量MM F或MPA？

在口服免疫抑制维持方案中，抗增殖类药物（如吗替麦考酚酯、麦考酚钠肠溶片等）发挥非常重要的辅助作用。因其加大剂量也无明显肝、肾毒性，且能有效降低急性排斥反应发生率，目前在国际上较为推荐早期使用足量MMF或MPA。此外，在肾移植术后的稳定期，较足量抗增殖类药物的使用也使CNI的适当减量使用成为可能，有助于减轻长期CNI使用的毒副作用且不增加排斥发生率。但是，对于何为足量MMF/MPA，目前尚无统一的标准。国外多采用绝对的使用剂量作为足量标准，如MMF初始使用剂量为2～3g/d。由于MMF或MPA的主要副作用为骨髓抑制及胃肠道反应，因而大剂量使用存在较显著的药物耐受性问题。因人种差异，中国人对抗增殖类药物的耐受性比欧美白人低，因此不宜完全照搬国外报道的经验，需要根据具体情况适当降低初始用量（如MMF为1～2g/d）。笔者的观点是，MMF或MPA足量要因人而异，具体用量要根据受者的性别、体重、外周血白细胞计数及对药物的耐受性而定。在长期维持用药阶段，抗增殖类药物的剂量往往选择患者能长期耐受而不至于引起骨髓抑制副作用的较大剂量。此外，目前MMF药物浓度监测已得到较为普遍应用，通过AUC值来判断MMF是否足量似乎更为科学。笔者曾对因骨髓抑制而仅能长期耐受MMF较小剂量（0.25g，每12小时1次）的肾移植受者检测MMF浓度，发现绝大部分患者的MPA-AUC能达到治疗标准[30～60（mg·h）/L]。因此，MMF的使用也存在个体差异，采用使用剂量作为足量标准并不完全可靠，检测MPA-AUC有助于个体化MMF的合理使用。

四、激素撤除是否安全？

在器官移植的历史中，糖皮质激素几乎是最早应用的临床免疫抑制剂。时至今日，激素仍然是常用免疫抑制维持治疗方案的重要组成部分。由于长期服用激素会带来诸多副作用，如高血压、新发血糖升高、骨质疏松或股骨头坏死、骨折以及高血脂等，因此有关激素撤除的免疫抑制方案成为肾移植临床研究的热点之一。目前关于肾移植术后激素撤除是否安全尚无定论。国外总体研究的结果提示，激素撤除会在一定程度上增加急性排斥发生率，因此可能增加免疫因素介导的移植物失功的风险。在中国，由于总体急性排斥发生率低于西方国家，加之诱导治疗的广泛应用，激素撤除对多数患者应该是安全的。笔者认为在下列情况下不宜撤除激素或需谨慎撤除：①肾移植术后1～3月的急性排斥高发期，撤除激素可能增加免疫学风险；②免疫高风险受者的肾移植，如高PRA受者或二次及多次移植的受者；③受者肾脏原发病容易在移植肾复发者；④不能长期耐受抗增殖类药物者，如果撤除激素，则仅剩CNI单药治疗，免疫学风险可能增加。相反，如无特别风险，对于以下情况建议及时撤除激素：①口服激素维持治疗期间出现短时间内体重的快速或急剧增加；②出现股骨头坏死或严重骨质疏松者；③移植后出现进行性加重的新发血糖升高者。总之，对于激素撤出，应该遵循的原则是“权衡利弊，选择性撤除”。

五、是否真正存在耐激素的急性细胞性排斥反应？

传统以来，人们将对皮质类固醇激素冲击治疗无效的急性排斥反应称为耐激素的急性排斥反应（steroid resistance acute rejection），约占急性排斥反应的20%～40%。对于急性T细胞介导的排斥反应（TCMR），到底是否存在耐激素性排斥值得探讨。因为人们往往常规采用CMP 0.5g×3日的方式进行激素冲击治疗，治疗效果不满意多认为属于耐激素的急性排斥反应。但是，如果急性TCMR的程度较重或治疗的时机偏晚，完全可能因为移植肾损伤较重而导致3日的激素冲击得不到理想的临床效果。笔者曾经对数例中重度急性TCMR行MP冲击治疗3日，发现效果不佳，在进行穿刺活检证实急性排斥仍然存在后继续采用减剂量MP（0.3g）治疗4日，获得了良好的排斥逆转。上述临床尝试提示，以往所界定的耐皮质类固醇的急性排斥反应应该有相当比例的病例能通过延长激素冲击疗程获得良好的治疗效果。当然，如果急性排斥反应合并有明显的抗体因素的参与，单纯的激素冲击治疗可能得不到理想的疗效，需要额外增加针对抗体的治疗措施，如血浆置换及静脉注射免疫球蛋白等。因此，在诊断急性TCMR的同时，需要检测PRA甚至DSA，以确定是否合并抗体介导的损伤因素存在。

六、ATG是否能完全替代激素用于抗急性TCMR治疗？

抗胸腺细胞或淋巴细胞球蛋白（ATG）能够有效杀伤并清除激活的T细胞，是除大剂量激素外另一种临床常用于治疗急性TCMR的有效药物。以往人们经常将ATG用于治疗耐激素的急性排斥反应，取得较好效果，现在某些移植中心甚至对急性排斥反应的治疗倾向于直接使用ATG治疗。在治疗急性TCMR方面，ATG是否能完全取代大剂量激素是一个值得探讨的重要问题。我们需要考虑以下因素。①ATG与激素抗急性排斥的机制并不尽相同：ATG主要特异性杀伤T细胞，而大剂量激素对免疫系统具有较广泛的抑制作用，并具有强大的抗炎作用。②ATG与大剂量激素的副作用存在差异：ATG可能引起三系减少以及治疗后感染风险增加，大剂量激素除降低免疫力外还主要引起神经系统异常、水钠潴留、血糖升高、应激性溃疡、高血压及其他代谢方面的副作用。③ATG治疗的费用远高于大剂量激素。因此，我们认为，对于难治性急性排斥反应，大剂量激素结合ATG治疗是一种较好的治疗策略，能有效利用两者不同的抗排斥机制，并能相应减少两者单独较长疗程治疗的副作用，还能适当减轻患者的经济负担。我们在临床实践中采用CMP 0.5g×3日+rATG 25mg×3～4日（总疗程 6～7日）的序贯方式治疗较严重或较顽固的急性TCMR，取得了较为满意的临床效果。

（陈刚）

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