第二节　糖类药物的来源

糖类药物的来源很广，包括天然存在的以及合成的糖类化合物。天然来源的糖类药物又包括植物来源、动物来源和微生物来源的多糖、寡糖、单糖和糖苷类。

一、植物来源

糖类在植物中含量很高，常常占植物干重的80%～90%。一些具有营养、强壮作用的中药，如人参、黄芪、枸杞子、刺五加等，都含有大量的糖类，糖类亦是它们的有效成分。植物来源的糖药物是研究最多、应用最早的药物之一，其植物来源既包括树木、谷物、豆类等高等植物，也包括红藻、褐藻等海洋藻类。植物来源的糖药物有大分子的多糖类药物，也有小分子的寡糖、单糖类药物，其中相当一部分用作药用辅料，也有很多是有特定治疗功能的糖类原料药。

（一）植物来源的糖类药用辅料

来源丰富种类多样的植物糖类已广泛应用于多种药物的开发和各类疾病的治疗。首先，植物来源的糖药物在药用辅料中占有相当大的比重。比如从豆科植物阿拉伯胶树的茎和枝中提取的阿拉伯胶，提取自马铃薯或木薯块茎、玉米或小麦颖果的淀粉，还有纤维素及其衍生物、瓜尔胶等，都是已经应用多年的植物来源药用辅料并被多国药典收载。我们所熟悉的广泛应用于医药及食品工业的琼脂则是一种提取自红藻纲藻类植物石花菜、江蓠等的亲水性胶质多糖；海藻酸也是用稀碱液从多种褐藻中提取到的一种亲水胶质多糖，被广泛地用作黏合剂或缓释剂。除多糖外，来源于植物的寡糖和单糖，如来自于甘蔗或甜菜汁的蔗糖，从玉米芯、蔗渣中提取的木糖，以及葡萄糖、半乳糖等，也是广泛应用多年的植物来源药用辅料或食品添加剂。

（二）植物来源的糖类原料药

除作药用辅料外，很多植物来源的糖类化合物也因其独特的理化性质和生物学活性而用于新药的研发和临床多种疾病的治疗，其中大多数为植物多糖。比如，新型胶体渗透剂艾考糊精（icodextrin）就是一种源自于玉米淀粉的高分子量葡萄糖聚合物，用于临床慢性肾衰的腹膜透析治疗。世界胃肠病组织推荐的便秘首选药物非比麸（fiberform），其有效成分即为从优质小麦麸中提取精制的纯天然小麦纤维素，纤维素含量高达80%。植物来源的多糖除依靠其物理性质成药外，不同植物多糖还具有不同药理及药效学活性，有效地用于各种疾病的治疗。比如黄芪多糖、人参多糖等从我国传统药用植物中提取的多糖类药物，就因其特有的免疫调节作用在临床上普遍用作抗肿瘤辅助治疗药。海洋藻类糖药物方面，以褐藻酸为基础原料，经降解、分子修饰而得的酸性多糖藻酸双酯钠，已用于缺血性脑血管病治疗多年，并收录于《中华人民共和国卫生部药品标准》。此外，还有多种植物多糖或寡糖仍处于试验研究阶段，如枸杞多糖、牛膝多糖、刺五加多糖等，其活性研究主要集中于免疫调节、抗肿瘤、抗氧化等方面。以昆布为基础原料的海洋寡糖类化合物971，目前也正在进行抗阿尔茨海默病的Ⅲ期临床试验。

植物多糖在现有糖类药物中占有重要的比重，也是未来新的糖类药物发现的重要来源，尤其是海洋藻类糖药物的研究正成为植物糖药物研究的新热点。

二、动物来源

来源于动物的糖化合物是另一类研究最多、临床应用最早的糖类物质，包括从动物器官或组织中提取的多糖、糖复合物及其降解产物。

动物来源的糖类药物中，最具代表性的是各种相对分子质量（Mr）的肝素类抗凝血药。对于肝素的来源，各国药典的规定有所不同：《中国药典》（CP）规定的来源是猪或牛的肠黏膜；《美国药典》（USP）为可供人类食用的家养动物的肠黏膜或其他合适的组织；《欧洲药典》（EP）为牛肺以及猪、牛或羊的肠黏膜；《日本药典》（JP）为健康可食用动物的肝、肺或肠黏膜。未分级肝素（UFH）是以新鲜的动物肠黏膜或其他脏器为原料，经脏器预处理、蛋白酶解、除杂蛋白、醇沉等提取纯化而来，是一种高分散性化合物，Mr为2.5kD～30kD，范围很广。低分子量肝素（LMWH）则是由UFH经化学法或酶法降解得到的肝素片段或经分级法得到的LMWH组分，但不同制备方法得到的产品Mr范围及平均Mr不同。LMWH收载最全面的是《欧洲药典》，表1-1中列出了EP中收录的LMWH的制备方法及重均分子量（w）范围。

此外，透明质酸（hyaluronic acid）也是分离自高等动物软组织的一种酸性黏多糖，具有高度的黏弹性、润滑性及保水性。还有从鲨鱼、牛、猪、鸡等动物软骨组织中提取的硫酸软骨素（chondroitin sulfate）及取自虾、蟹壳的壳聚糖等，都是具有独特生物学活性及优良理化性质的动物来源的多糖类药物。

三、微生物来源

来源于微生物的糖类药物包括部分氨基糖苷类抗生素、传统药用真菌多糖及其他菌体发酵产生的糖类。

（一）氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素（aminoglycoside antibiotics）通常由链霉菌（Streptomyces gresius）产生，如链霉素、核糖霉素、卡那霉素等，其中链霉素是于1944年第一个被发现的氨基糖苷类抗生素；有的由小单孢菌和细菌产生，1963年发现的庆大霉素就是绛红小单孢菌（Micromonospora purpurea）和棘状小单孢菌（Micromonospora echinospora）产生的一类多组分氨基糖苷类抗生素。对天然来源的氨基糖苷类分子进行结构修饰又可获得大量衍生物，其中不少已作为新型氨基糖苷类抗生素应用于临床，如奈替米星等。

（二）传统药用真菌多糖

真菌多糖是从真菌的子实体、菌丝体及其发酵液中分离出的，其中大多数具有控制细胞分裂分化、调节细胞生长的活性。临床用于肿瘤辅助治疗的香菇多糖、茯苓多糖、云芝多糖、紫芝多糖、猪苓多糖、银耳孢糖等，都是来源于真菌的多糖类药物。其中，香菇多糖是从香菇子实体中提取而来，云芝多糖取自云芝的菌丝和发酵液，茯苓多糖、猪苓多糖则分别是从茯苓、猪苓菌核中提取获得。在研的真菌多糖还有裂褶菌多糖、猴头菌多糖、金针菇多糖、黑木耳多糖、核盘菌多糖、冬虫夏草多糖等。

（三）其他菌体发酵产生的糖类

除传统药用真菌外，其他微生物在发酵过程中也会产生多种具有一定药用价值的糖类，主要包括阿卡波糖、右旋糖酐和一些新型多糖类药用辅料。

阿卡波糖（acarbose）是犹他动物放线菌（Actinoplanes utahensis）产生的一种假性四糖，因具有糖苷酶抑制活性而用于2型糖尿病的治疗，临床已应用多年。

右旋糖酐（daxtran）是肠膜样明串珠菌（Leuconstoc mesenteroides）以蔗糖为底物发酵后产生的一种高分子量葡萄糖聚合物，经后续精制处理后因葡萄糖聚合度不同而得到不同Mr的产品，其中中分子右旋糖酐（daxtran 70）、低分子右旋糖酐（daxtran 40）、小分子右旋糖酐（daxtran 20）等用于扩充血容。

新型辅料黄原胶（xanthan gum）则是淀粉经黄单胞菌（Xanthomonas campestris）纯种培养发酵后产生的多糖类高分子聚合物，其单糖组成包括D-葡萄糖、D-甘露糖和D-葡糖醛酸。此外，出芽短梗霉菌（Aureobasidium pullulans）生长过程中产生的简单中性多糖普鲁兰糖，以及伊乐假单胞菌（Pseudomonas elodea）纯种培养发酵产生的高分子量胶质多糖结冷胶，都是具有优良性能的微生物来源的多糖类药用辅料。

四、人工合成

制备过程中涉及化学合成的糖类药物中，一部分是通过对已有的天然多糖结构进行改造或修饰而获得的，如羟乙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素等；另一部分则是全化学合成，或者以一定结构的不具药用价值的天然产物为起始原料又经多步化学操作半合成的糖类药物。下面主要就后者，也就是全合成及半合成的糖类药物中有代表性的例子进行简介。

（一）硫糖铝

硫糖铝（sucralfate）是八硫酸蔗糖的氢氧化铝盐，是抗溃疡药，结构式见图1-1。硫糖铝的合成路线很短，以蔗糖为原料，经一步磺化反应后再形成碱式铝盐即可制得。硫糖铝进入胃的酸性环境后，解离为带负电荷的八硫酸蔗糖，与溃疡面带正电荷的变性蛋白结合，形成一层保护性屏障，阻断胃酸、胃蛋白酶对溃疡的消化作用，防止胃黏膜进一步损伤。硫糖铝的抗菌活性、促血管生成活性也有利于溃疡面的愈合。此外，硫糖铝对反流性食管炎、急性糜烂性胃炎也有一定的预防作用，局部涂抹硫糖铝药膏还对直肠炎、皮肤炎、角膜结膜炎等有明显的疗效。

多年临床实践证明，硫糖铝疗效显著可靠，是目前最重要的抗溃疡药物之一，也是最重要的低分子量糖类药物之一，且其成本低、售价低，因而在世界范围内的销售量相当可观。

（二）托吡酯

托吡酯（topiramate）是一种新型抗癫痫药物，其化学结构与其他传统抗癫痫药物苯妥英钠、丙戊酸钠等完全不同，为吡喃果糖氨基磺酸酯，见图1-2。托吡酯于1979年由强生公司首次合成，其合成路线较为复杂。托吡酯最初是作为果糖-1，6-二磷酸酯的结构类似物被发现的，曾用于果糖-1，6-二磷酸酯酶抑制剂的研究，其极高的抗痉挛活性在后来的研究中才被发现。目前，托吡酯是癫痫的二线治疗药，用于伴有或不伴有继发性全身发作的部分发作、两岁及以上患者的Lennox-Gastaut综合征相关发作的治疗。

（三）磺达肝癸钠

磺达肝癸钠（fondaparinux sodium）是第一个全化学合成的肝素类抗凝血药，其化学结构是肝素五糖活性片段的钠盐，见图1-3。磺达肝癸钠的全合成过程非常复杂，完整路线包括60余步，其作用机制类似于肝素类药物。

（四）神经氨酸酶抑制剂

神经氨酸酶抑制剂是一类重要的抗流感病毒药，是在神经氨酸酶三维结构研究的基础上通过基于结构的药物设计和计算机辅助设计（CAD）等新的方法和技术设计并全化学合成的。由于在流感病毒感染复制过程中神经氨酸酶抑制剂的作用位点为细胞表面的唾液酸，因此目前上市和正在研究的流感病毒神经氨酸酶抑制剂都是以唾液酸类似物为首选先导化合物设计合成的，代表药物为扎那米韦（zanamivir），见图1-4。

（五）糖苷酶抑制剂

糖苷酶抑制剂是一类重要的临床应用多年的糖尿病治疗药，除微生物发酵而来的阿卡波糖外，还包括化学合成的伏格列波糖和米格列醇，见图1-5。

伏格列波糖（voglibose）是一种氨基糖类似物，根据合成原料及中间体来源，其合成路线可分为化学全合成和半合成两种。其中，半合成路线的起始物为井冈胺（valienamine），是一种由假单胞菌降解井冈霉素获得的假氨基糖。之后，井冈胺与1，3-二羟基丙酮反应，随后钯炭（Pd/C）加氢还原即制得伏格列波糖。

米格列醇（miglitol）是继伏格列波糖之后又一个化学全合成的假性单糖类糖苷酶抑制剂，其结构与葡萄糖类似，但全合成过程比较复杂。

由于以上两种药物的合成均以天然产物或微生物发酵产物为起始化合物，因此药物对糖苷酶的亲和性和特异性更高，抑制作用更强，副作用更小。此外，化学合成过程中形成的非天然结构或基团使得伏格列波糖和米格列醇与天然产物相比，对水解酶、酸、碱环境都更加稳定。

综上所述，糖类药物的来源广泛，每种来源的糖类化合物都具有其独特的药理活性。同时，不同来源的糖类药物也各有特色。天然来源的糖类药物毒副作用相对较小，且有些天然糖药物的动植物及微生物原材料储备非常丰富。但天然糖药物分离纯化困难，以现有的手段往往费时费力却仍然难以获得理想的纯度和收率，且很多天然糖药物的来源极为有限，原材料珍贵难以获得。合成来源的糖药物则不受原材料来源的限制，且产品纯度高，批次均一性好，但往往合成路线冗长、操作步骤繁多，且目前仅有少部分糖药物能够通过化学法得到。