第三节　脑胶质瘤预后相关因素

脑胶质瘤尤其是高级别胶质瘤的各种治疗预后均不理想，因此对影响其生存预后的各种因素进行深入研究对临床有重要的指导意义。研究发现手术、放化疗等治疗措施及年龄性别等多种因素都可能对胶质瘤的预后有一定影响，因此对胶质瘤的预后因素必须有深入的了解才能使胶质瘤的治疗更有针对性。以下对目前研究报道的胶质瘤预后影响因素加以总结。

一、年龄

许多研究均提示，年龄对脑胶质瘤的预后影响非常明显，李海燕（2009）等通过单因素分析和多因素分析发现年龄越小、预后越好。年龄<40岁、≥40岁之间预后差异有统计学意义（P<0.001）。对此，很多学者也有相同的论述。年龄越大预后相对越差，其中原因目前尚不完全明确，可能与患者对手术的耐受性、对放疗和化疗的敏感性、肿瘤分化程度以及术前患者机能状况有关。根据表1-4统计数据，胶质瘤患者中年轻人相比老年人预后较好，老年人（65~99岁）第一年的死亡风险率是年轻人（0~14岁）的四倍以上，而在第2~15年的死亡风险率达到年轻人的六倍以上。同时有研究表明体力状态也与胶质瘤预后有关，这可能是因为患者年龄影响了其体力状态。目前的研究结果都表明患者手术时的年龄是影响术后生存期的危险因素，且患者手术时年龄越大其危险度越大。

二、性别

Kallio M（1991）等认为女性胶质瘤患者相比男性胶质瘤患者预后更好（表1-4）。有调查显示世界大部分国家和地区男性脑肿瘤死亡率普遍高于女性，性别比集中分布在1.4~1.6:1之间。少数国家和地区男女性别脑肿瘤死亡率比值小于1，如新西兰、莫桑比克。但也有研究者认为性别对胶质瘤患者生存期无明显影响，由于胶质瘤预后及死亡率可能存在多种影响因素，因此性别是否影响胶质瘤的预后目前尚存在争议。

三、肿瘤的病理类型及分级

多数学者认为肿瘤的病理类型及病理分级与预后密切相关。根据WHO新的胶质瘤分类分级标准将其分为I~Ⅳ级，其中Ⅲ~Ⅳ级胶质细胞瘤生长迅速、病程短、进展快、预后差、生存期短；I~Ⅱ级生长缓慢、病程较长、症状相对较轻、预后较好、生存期长。宋歌（2012）等对32例星形细胞瘤患者生存率进行统计分析后发现，星形细胞瘤I~Ⅱ级的1年生存率为58.8%，而星形细胞瘤Ⅲ~Ⅳ级则下降至20%。3年生存率分别为23.5%和0%。大量研究证明均显示患者的生存期随肿瘤的分级增高而递减。但Shinohara（2008）等报道了Ⅱ、Ⅲ级脑胶质瘤患者的生存期无明显差异，这表明单纯应用病理分级来判断患者的预后仍有一定的局限性。

贾红英（2003）等在以室管膜瘤为基准的肿瘤类型的比较中，发现少枝胶质细胞瘤患者的生存期比室管膜瘤患者长，但二者之间的差异无统计学意义；同时发现星形胶质细胞瘤的生存期比室管膜瘤患者短，但二者之间的差异也无统计学意义；而髓母细胞瘤的生存期与室管膜瘤患者相比最短，其次是多形性胶质细胞瘤，且二者与室管膜瘤之间的差异均有统计学意义。

这与国外研究结论基本一致。美国国立癌症研究所对脑胶质瘤患者2年生存率和5年生存率的统计显示，星形胶质瘤分别为46%和34%，少突胶质细胞瘤为81%和65%，而多形性胶质母细胞瘤只有6%和1%，提示病理类型是与预后有关的显著因素。总之，不同级别及不同类型的胶质瘤生存期均有差异，因此，对胶质瘤患者的预后需要结合更多的信息综合判断。

四、诊断时间

Kallio M（1991）等对3857例胶质瘤患者的研究表明，患者被确诊时间越接近当代，预后相对越好，1953~1968年患者第一年的死亡风险率几乎是1979~1984年的两倍（表1-4），这种与诊断时间相关的预后趋势可能与胶质瘤治疗的进步密切相关。同时研究还显示经过手术加放疗的综合治疗的胶质瘤患者（共1486例）第一年相对死亡风险率最低，而未进行此类治疗的患者（共719例）相对死亡风险率最高。从1953~1968及1969~1978年各组胶质瘤患者的死亡风险率均随之下降，而从1969~1978及1979~1984年，只有手术组及未治疗组的死亡风险率下降。在随后的15年中，接受放疗的胶质瘤患者在各个年龄组别中死亡率最高，而老年组（65~99岁）相比于其他年龄组的相对死亡风险率是最高的。其中在1979~1984年间，65~99岁老年组胶质瘤患者第一年的无治疗生存率为9.7%，手术治疗生存率为10.1%，放疗生存率为27.5%，手术联合放疗生存率为42.3%。

研究显示手术切除范围与患者生存期的关系非常密切，次全切除、大部切除、部分切除的死亡率分别是全部切除的2.954倍、6.415倍、6.781倍（P<0.05）。贾红英（2003）等对523例神经胶质瘤患者进行了手术后预后的Weibull模型分析，结果表明根治或全切与次全切之间无统计学意义，而与大部切除、部分切除之间差异有显著性，同时大部切除与部分切除之间差异无显著性。吴志敏（2004）等报道手术切除范围与生存时间密切相关，手术范围与预后呈正相关。也有国外学者认为手术治疗方式对幕上星形细胞瘤患者的预后无影响，杜谋选、袁军也认为手术切除程度与预后无关（P>0.05）。大多数研究认为肿瘤切除程度越高，预后相对越好，但有的脑胶质瘤如视交叉胶质瘤，手术全切会加重患者失明程度甚至导致患者完全失明，正确的治疗方法应该是部分切除后行放射治疗，不仅可以改善患者视力，同时也降低了肿瘤的复发率。另外，胶质瘤自身的高度侵袭性以及周围的水肿会使得影像学上难以辨别肿瘤边界，且手术切除程度尚无统一的判定标准，肿瘤切除程度基本靠医生的主观判断来确定。因此对于这个因素还需要进一步研究。

五、术后化疗和放疗

对胶质瘤患者生存质量影响的报道意见不一。有学者认为术后放疗对延长低级别脑胶质瘤患者生存期的作用值得怀疑，而其产生的损害却可能是长期的。也有学者根据脑胶质瘤的浸润性生长理论认为，即使手术残留1%的组织，8周后肿瘤细胞即可恢复到原来的数目，因此无论其病理分化程度如何及手术是否全切，术后均应行放疗。宋歌（2012）等对32例星形胶质瘤患者的治疗方式的预后研究表明规范化手术+放疗+化疗的1年生存率和3年生存率分别为75%和50%，其次为手术+放疗为66.7%、16.7%，手术+化疗为4.4%、11.1%。单纯手术的生存率最低分别为18.8%和7.7%。Gerosa（2003）等报道对于Ⅱ级星形细胞瘤单纯放疗可使20%~25%患者生存时间延长。许多研究的分析结果也显示，术后实施放疗有利于延长患者的术后生存期。

研究发现放疗前患者状态及放疗剂量的选择等都可能是影响胶质瘤预后的因素。Sarkaria（1995）等报道在分析恶性胶质瘤预后的多因素与放疗肿瘤协作组（radiation therapy oncology group，RTOG）的预后因素递归分区分析六级分法的对比研究中，发现Kamofsky评分是唯一的独立预后因素，Kamofsky评分<70分患者的中位生存时间为38周，2年生存率为0；而Kamofsky评分>70分中位生存时间为106周，2年生存率为51%。在Kamofsky评分分级的研究中，随着Kamofsky评分降低死亡风险呈指数增加，Karnofsky评分60分组比Karnofsky评分100分组死亡风险大25倍。因此术后（放疗前）患者功能状态的好坏是评价手术是否成功的指标之一，也是直接影响预后的重要因素之一。

目前三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）技术正在逐步运用到胶质瘤放射治疗中，3DCRT技术治疗定位精确，能够在精确定位肿瘤的同时减少正常组织损害，同时与其他治疗相比反应轻，并发症少，但目前针对这一治疗与胶质瘤预后的关系尚未有研究报道。

关于放化疗结合对胶质瘤生存预后的影响目前也存在争议，一项由英国医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）主持的随机研究显示放化疗结合的方式并没有使患者的预后更理想。对339例高级别的星形细胞瘤患者进行术后放疗，而放化疗联合组为335例高级别星型细胞瘤，单独放疗组平均生存期为9.5个月，放化疗组为10个月；年龄、WHO分级、手术情况、Kamofsky评分对生存时间均无明显影响。尽管很多研究在恶性脑胶质瘤病的化疗特别是放疗结合化疗的结果上存在争议，但Fine（1993）等通过对3000多例恶性胶质瘤数据的分析发现，放疗后化疗可使2年生存率明显提高（从16.4%提高到25.0%），同时患者的平均中位生存时间从9.4个月提高到12.0个月（P=0.002）。对高级别胶质瘤患者（3004例）的治疗及预后统计发现，放疗后联合化疗能够将胶质瘤患者的一年生存率从40%提高至46%，中位生存时间提高两个月；同时只进行化疗的患者预后也有明显的提高，而且排除了年龄、性别、肿瘤的组织学和手术方式等其他因素的干扰，使结果更有说服力。有研究对2350例恶性胶质瘤患者的治疗和预后统计后发现，放化疗联合使患者中位生存时间从9.4个月延长至12个月。Stewan总结的3004例患者治疗结果也提示放化疗联合治疗可使生存期延长2个月。

以上研究证明放化疗能够提高胶质瘤患者的治疗效果，获得相对较好的预后，且2009年美国国家癌症综合网（National comprehensive cancer network，NCCN）指南建议胶质瘤患者均应考虑化学药物治疗、超选介入化疗、免疫治疗、分子靶向治疗及间质内化疗等新技术。总之，脑胶质瘤手术切除后均应根据实际情况考虑放疗和化疗。目前在临床实践中，对于各种肿瘤是否该进行放化疗以及放化疗的剂量等因素还没有一致的结论，因此将来对各种肿瘤的放化疗及预后结果还需要大量的调查统计才能确定一个更有利于患者生存的治疗方案。

六、肿瘤部位

肿瘤部位与生存时间之间关系的报道较不一致。有学者认为肿瘤生长部位与患者术后的生存时间存在明显的相关性。Hahn（2003）等在探讨68例患者生存质量时，认为左侧大脑半球的原发性肿瘤发生抑郁和记忆功能的下降要比右侧的严重得多，但也有学者认为肿瘤的生长部位与预后无关。李海燕（2009）等通过单因素及多因素分析均未发现肿瘤生长部位与术后的生存时间有关，其原因可能与手术医师的主观印象有关。

七、其他相关因素

目前除了上述主要胶质瘤预后影响因素，还有一些研究较少的因素近年来也被发现可能与胶质瘤预后有关，如癫痫、中药治疗、术后抑郁等因素。

1.癫痫发作

Klein（2003）等在回顾性研究中发现156例低级别的胶质瘤患者，术前频发癫痫对术后生存质量的高低有重要的影响，然而也有研究证明未发现术前及术后癫痫发作对生存期有影响，因此目前癫痫发作对胶质瘤患者生存期是否有影响还需进一步研究探讨。

2.术后抑郁

对脑肿瘤复发患者及脑肿瘤术后患者、病情稳定患者分别进行KPS评分，发现复发患者的分值最低，这意味着脑肿瘤复发患者的预后最差。利用ANOVA及KPS等统计方法对脑肿瘤抑郁症患者对其预后影响进行分析，结果显示胶质瘤患者是否患抑郁对其疾病的预后无明显影响。

3.不确切因素

目前对中药治疗胶质瘤的研究报道较少，对其能否延长患者的术后生存期尚存在争议，而学历、职业、术中的出血与输血量则与患者的预后无明显的相关性。

4.社会经济因素

我国有研究者从国情出发扩大筛选影响胶质瘤预后因素的变量范围，经多因素回归分析表明，费用支付方式也是患者术后生存的影响因素。患者的经济状况决定其后续治疗及营养支持是否及时充分，享有公费医疗、城市医疗保险、农村合作医疗与自费患者的预后差异有统计学意义（P=0.0482）。

从目前研究现状来看，年龄、性别、手术切除程度、病理类型及级别、术后放疗等因素都可能是影响脑胶质瘤生存的主要因素。脑胶质瘤的治疗及预后存在多变和难以预测的复杂因素，因此，依据脑胶质瘤相关预后影响因素，制订出个体化的理想治疗模式将有助于指导临床工作，提高脑胶质瘤整体治疗水平，随着临床治疗要求的不断提高，对胶质瘤相关预后影响因素的研究已经大量展开，相信不久的将来会有更多更有价值的相关因素被应用到指导临床治疗中。

总体上，可能导致胶质瘤发生的病因多种多样，既存在宏观方面如地区地理分布、饮食生活习惯、社会经济状况、受教育水平等因素，也存在微观方面如分子基因水平等因素，其发生发展过程中的影响因素也很复杂。我国目前对胶质瘤的病因和流行病学研究尚处在起步探索阶段，相关研究较少，大多数数据来自欧美等国家的病因和流行病学调查。虽然针对胶质瘤的病因和流行病学已经有一些研究成果，但其具体深入的机制还需要继续探索发现。今后，我国应健全、完善脑肿瘤的发病、死亡及预后监测体系，加强脑肿瘤发病危险因素的研究及在临床阶段诊疗水平领域内的研究，采取综合性防治措施，降低脑肿瘤发病率和死亡率，提高脑肿瘤患者生存率。相信随着医学研究的进一步发展，会发现更多有价值的胶质瘤相关病因并应用到临床治疗取得更好的治疗效果。

（张　晋　刘福生）