第一章　肺癌个体化治疗的依据和概况

自20世纪90年代以来，随着第三代化疗药物联合铂类药物的广泛应用，在一定程度上提高了晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治疗的有效率，延长了患者的生存时间，但近年来其疗效已达平台期，很难再有突破性进展。随着临床和基础医学研究的不断深入，人们逐步认识到肺癌是一组异质性极强的疾病群，不同个体、或同一个体在不同状态时具有不同的基因和蛋白表达谱，这些表达谱具有鲜明的个体特征，而应用循证医学研究得出的一般规律来指导这些特征各异的具体个例的治疗，可能因忽略了个体差异而导致治疗缺乏针对性。分子生物学（molecular biology）、药物基因组学（pharmacogenomics）及下一代基因测序（next generation sequencing，NGS）研究发现一些分子（基因或蛋白，即生物标志物）与特定疾病密切相关，通过检测这些生物标志物，可以指导临床用药，预测药物疗效、毒副作用及疾病预后。这就为个体化治疗的临床应用提供了理论基础，个体化治疗开始逐步应用于临床，部分肺癌患者的治疗效果才得到了显著改善。2012年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）明确指出：过去，临床医师仅仅关注肿瘤生长部位，现在不仅要关注患者患何种肿瘤，更要关注肿瘤的生物学改变，从分子水平了解肿瘤。这才是实现肿瘤个体化治疗并最终治愈肿瘤的必由之路。

恶性肿瘤个体化治疗的概念目前尚无统一定义。一般来讲，肿瘤个体化治疗（personalized cancer care）就是根据患者携带的遗传信息、病理学类型、TNM分期、体力状况（performance status，PS）评分、年龄、生物标志物等，“量体裁衣”式地制定治疗效果最优、毒副作用最小、最适合患者的治疗方案。肺癌的个体化治疗策略必须基于临床因素［不仅包括内科学，也包括外科学、影像学及病理学等多学科综合诊疗（multidisciplinary synthetic therapy，MDT）］，但更要基于分子生物学和分子遗传学因素。

一、肺癌个体化治疗的发展现状

（一）基于临床因素的个体化治疗

1.病理因素

肺癌主要分为两大类，即NSCLC和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。SCLC对化、放疗敏感。因此，化疗联合放疗是SCLC的标准治疗；而NSCLC对放、化疗相对不敏感，手术治疗在NSCLC治疗中具有更重要的地位。在NSCLC中，不同病理学类型肿瘤的临床表现和生物学特性也有所不同，这些不同的病理学类型预示着治疗也应有所差别。如肺腺癌和大细胞肺癌患者接受培美曲塞治疗效果更好，而肺鳞癌患者更能从吉西他滨化疗中获益［1］。这种对治疗的反应、预后和病理学类型的相关性揭示了病理学类型在肺癌个体化治疗中的价值。

2.TNM分期

TNM分期是最重要、最基本的个体化治疗的临床决定因素。在美国癌症综合治疗网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中，关于肺癌的临床实践，最重要也最令人称道的就是根据临床分期选择不同的治疗策略。如Ⅰ、Ⅱ期NSCLC首选手术治疗［2，3］。Ⅲ期肺癌患者常常需要根据肿瘤的分期、部位、纵隔淋巴结状态等进行个体化多学科综合治疗［4，5］。Ⅳ期肺癌患者主要以化疗、靶向治疗及早期姑息治疗等全身治疗为主［6］。

3.PS评分

体力状态好（PS 0~1）的患者可能从化疗中受益，PS<2的患者可以考虑化疗［7］。而体力状况差（PS 3~4）的患者则不适合化疗，如果给予化疗可能会适得其反，可考虑给予早期姑息治疗或给予厄洛替尼、吉非替尼等靶向药物单药治疗。

4.年龄

随着年龄的增长，肺癌患者合并症的增多，主要脏器（包括心、肺）功能下降，其治疗方式必然受到不同程度的限制。事实上，临床医师在治疗时多趋于保守，≥70岁的老年NSCLC患者单药化疗是目前的标准治疗，含铂两药方案可作为PS=0~1、器官功能好的老年患者的选择。这可能是个体化治疗的雏形。迄今，许多研究表明，在客观评估患者身体状况［可进行老年综合评估（comprehensive geriatric assessment，CGA）］、认真进行治疗前准备、仔细观察治疗反应、积极处理不良反应的情况下，年龄不是老年肺癌患者手术、放疗及化疗的绝对禁忌证，也不是预测疗效的负性因子［8］，临床医师应更多关注患者的分子遗传学改变。

5.性别因素

过去肺癌被认为是一种男性疾病，近50年来女性肺癌患者人数急剧上升，在女性肺癌患者中肺腺癌的比例更高，鳞癌的比例相对较低，而女性原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）的患者数大约是男性的2~4倍。这提示女性肺癌的病理类型不同于男性，在治疗方案选择上与男性患者也有一定的差异［9］。

女性和男性患者在驱动基因表达上也存在明显差异，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因在腺癌、女性、亚洲人和从不吸烟的患者中突变率更高。IPASS研究发现［10］女性患者中EGFR基因突变率明显高于男性，对吉非替尼客观有效率（objective response rate，ORR）更高，EGFR基因突变是EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）最强的疗效预测因子。

6.种族因素

不同种族之间，疾病存在很强的个体化特征。在肺癌中，欧美人群和亚洲人群病理类型和基因谱之间均有所差异。东亚NSCLC人群中EGFR突变率远高于高加索人，提示人种不同对于靶向药物治疗反应性不同［11］。

（二）基于分子生物学的个体化药物治疗

1.基因组学

肺癌是一种多基因改变、多因素参与、多阶段形成的恶性肿瘤，是基因和环境因素互相作用的结果。基因突变是肺癌发生、发展的内因，是主要因素。基因突变分为驱动突变（driver mutation）和过客突变（passenger mutation）。2010年以来，随着NGS技术日益广泛的应用，人们发现患同种肿瘤的不同患者可以有完全不同的体细胞突变，从而提出体细胞突变及其组合是肿瘤发生、发展的驱动力，并且由于体细胞突变发生的随机性特点，造成人与人之间在体细胞突变的位点和组合上各不相同。这就是肿瘤个体化治疗的主要依据。关于肺癌，有几个项目对肺腺癌和鳞癌进行了基因表达谱的研究，以便更好地理解肺癌异质性问题，从而为肺癌个体化治疗提供分子生物学的理论依据。

（1）肺腺癌基因组学研究：

驱动基因突变是肺癌发生的主要原因，也是精准医疗（precision medicine in cancer care）的理论基础。所谓驱动基因，是指控制肿瘤发生、进展、侵袭和转移的一种（极少数是2~3种）基因出现突变、扩增或蛋白过表达，抑制该蛋白或信号通路能使上述肿瘤进展事件明显停滞。临床研究中，有效地抑制突变的驱动基因能使50%以上肿瘤得到持久的（PFS>6个月）的缓解。美国肺癌突变联盟（Lung Cancer Mutation Consortium，LCMC）项目于2009年立项，全美共有14个研究中心参与，主要研究肺腺癌的分子变异谱特征。该研究对1007例晚期肺腺癌患者中的733例检测了10种肺癌驱动基因，发现64%的患者存在驱动基因改变，研究者根据分子变异对275例患者选择性给予靶向治疗，结果表明，有驱动基因突变且接受了靶向治疗的患者中位OS为3.5年，而有驱动基因突变但未接受靶向治疗的患者中位OS为2.4年［12，13］。生物标志物（biomarker，BM）项目是在法国国家癌症研究所及法国胸部肿瘤学协作组（Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique，IFCT）的支持下进行的。该项目依靠全法国28个检测分析中心，自2010年开始前瞻性的在NSCLC中进行EGFR、HER-2、K-RAS、BRAF、PIK3CA及EML4-ALK基因重排等6种分子标志物的突变筛查分析，并建立了全法国的肺癌生物标志物数据库［14］。

（2）肺鳞癌基因组学研究：

肺腺癌的突变基因检测和靶向药物治疗已经取得了令人瞩目的进展，但是肺鳞癌的基因分型个体化治疗仍然进展缓慢。MSK-SQC项目于2011年10月开始前瞻性的对肺鳞癌标本进行了成纤维细胞生长因子1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）、磷酸酯酶与张力蛋白同源基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN）、磷脂酰肌醇-3-激酶催化α多肽（phosphatidylinositol 3-kinase p110 alpha，PIK3CA）、K-RAS等多个生物标志物的检测。结果表明63%的肺鳞癌中存在驱动基因改变，其中FGFR1扩增占25%，PTEN缺失占20%，PIK3CA突变占11%［15］。

（3）SCLC基因组学研究：

近30年来SCLC的治疗和预后都没有明显的进展，NSCLC驱动基因的鉴定以及靶向治疗已经开始应用于临床，但是SCLC的靶向治疗却毫无建树。目前，基因测序研究表明，SCLC中也可能存在驱动基因的改变。一项研究表明17%的SCLC患者存在基因点突变，95%的SCLC患者存在基因扩增，PI3K（76%）和DDR2（48%）是SCLC最常见的扩增基因。这提示通过点突变和基因扩增检测有望在大多数SCLC中检测到基因改变。这就为下一步对SCLC进行靶向治疗提供了理论依据［16］。

虽然肺癌基因组学研究已经取得了一些进展，但是基因组学技术的发展需要更强大的数据存储、计算和分析能力，NGS技术的广泛应用必然会产生海量生物信息，这就需要更合理的实验设计和分析工具以便加快信息的处理速度。在未来，对肺癌患者的样本可能不仅需要检测基因组学改变，而且可能也要检测蛋白组学改变，甚至进行其他相关分子的检测。这些技术的进步无疑将有助于肺癌的分子分型（即驱动基因分型）、分子分期系统的建立，当然，也会大力推进药物基因组学等相关学科的发展，从而开发出更好的肺癌个体化治疗的药物，制订出更合理的个体化综合治疗方案。

2.药物基因组学与肺癌生物标志物的筛选

患同一种疾病的人群接受同样的治疗，但是他们对于治疗的反应性和毒副作用却差别很大，是什么原因造成如此差别？研究表明，不同的个体间单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）不同，这就造成对于药物反应的遗传多态性，表现为药物转运、代谢和受体的多态性等方面的不同。基于药物反应的遗传多态性，药物基因组学应运而生。药物基因组学是基因组学与分子药理学的有机结合，它不是以发现人的基因表达谱为主要目的，而是运用已知的基因表达谱去开发新药、研究基因表达和SNP与药物疗效、毒副作用之间的关系，它可以有效地为表达特殊基因的个体寻找合适的药物，能够根据每例患者的基因组成来制定最佳的药物治疗方案，从而改善患者的治疗，减轻毒副作用。

目前已经有多项关于基因多态性预测肺癌化疗疗效的研究，如ERCC1 Asn118Asn（C→T）、XPD Lys751Gln（A→C）和Asp312Asn（G→A）基因多态性预测铂类对NSCLC的疗效［17］；RRM1-37C→A，2455A→G和2464G→A预测吉西他滨的疗效［18］以　及BRCA1 rs799917C→T预测紫杉醇［19］等药物的疗效。但是，这些研究样本量尚小，缺乏前瞻性研究及标准对照等原因，故结论莫衷一是，无法应用于临床实践，但是，毕竟关于基因多态性与化疗药物有效性之间关系的研究为我们通过药物基因组学选择肺癌个体化治疗方案提供了可能性。

二、肺癌个体化综合治疗

（一）肺癌个体化外科治疗

目前，肺癌的治疗是包括手术、放化疗、生物治疗等多种治疗手段的MDT，手术切除后给予放化疗等仍然是肺癌术后治疗最有效的选择。Ⅰ、Ⅱ期肺癌的外科治疗已经达成了共识，但是手术对于局部晚期肺癌（Ⅲa和Ⅲb期）的治疗仍存在众多争议，如在同一家医院，同一个外科治疗团队，采用相同的手术方式，但治疗效果迥异。因此，如何筛选能从外科手术治疗中获益的患者，如何选择能够从辅助化疗、新辅助化疗中获益的患者，选择何种化疗方案等一直是肺癌外科领域研究的热点问题。众所周知，肺癌患者术后死亡的主要原因是远处转移而非局部复发，手术切除并进行辅助治疗的pN2期患者局部复发率为17%~41%，而远处转移的发生率达70%，造成这种现象的主要原因在于术前已发生了微转移。上世纪末，周清华等首先提出了基于分子分期、分子分型的外科手术的概念，称为肺癌个体化外科治疗。周清华等［20］研究表明：外周血微转移是预测肺癌预后的独立危险因素。检测细胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK-19）mRNA、microRNA（miRNA）及循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTCs）对预测肿瘤微转移及术后复发有一定价值。Yu等［21］研究了17例乳腺癌患者CTCs，结果表明，CTCs是转移瘤形成的前体；绝大部分CTCs细胞为间质型CTCs，而间质型CTCs与肿瘤转移密切相关。Aceto等［22］应用CTCs芯片对裸鼠CTCs进行研究。结果显示，尽管成团CTCs（CTC clusters，约2~50个CTCs）仅占CTCs细胞总数的2%~5%，但这些细胞却在移植瘤肺转移中发挥了非常重要的作用，其转移潜能是单个CTC的23~50倍。Santosh等［23］研究表明，应用miRNA预测Ⅰ期NSCLC患者术后复发的准确性可达70%。以上研究提示检测肺癌微转移的分子标志物有助于指导外科医师选择合适的治疗方案及预测患者的预后，为个体化外科治疗提供了一定的理论基础。

虽然分子分期、分子分型指导的肺癌个体化外科治疗的雏形已初步形成，但肺癌的外科治疗要真正走上个体化的道路仍可谓前路漫漫！今后尚需加强多中心合作，运用药物基因组学方法筛选辅助化疗和新辅助化疗的获益人群；继续深入研究肺癌微转移的分子标志物，筛选手术治疗的获益人群；积极开展分子分期等研究，使个体化外科治疗真正惠及广大的肺癌患者。

（二）基于生物标志物的个体化化疗

近几十年来，无论病理类型和分子亚型如何，铂类药物一直是肺癌化疗的基石。随着药物基因组学的发展，人们可以通过药物基因组学和NGS筛选针对某些基因突变的药物，从而提高这类患者的治疗有效性，减轻药物不良反应，真正实现个体化治疗。

目前已经发现一些有可能预测化疗疗效的生物标志物，如切除修复交叉互补基因1（excision repair cross-complementation group 1，ERCC1）可能预测NSCLC患者对铂类药物的敏感性［24］。核苷酸还原酶M1（ribonucleotide reductase M1，RRM1）是化疗药物吉西他滨作用的靶点，可能预测吉西他滨的疗效［25］。乳腺癌易感蛋白基因1（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）低表达的肿瘤对铂类更敏感，而低表达BRCA1的肿瘤则可能与紫杉类和长春碱类药物化疗抵抗有密切关系［26，27］。胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）是培美曲塞的主要靶点，TS有可能预测培美曲塞在化疗中的疗效［28］。紫杉类和长春瑞滨的化疗敏感性与微管蛋白β3（tubulin beta-3，TUBB3）表达呈负相关，有望成为预测微管类化疗药物疗效的生物标志物［29］。大约50%的肿瘤中存在p53突变，目前也有研究表明p53突变明显增加了化疗药物的抵抗性，有望作为预测化疗有效性的生物标志物［30］。

尽管从理论上讲，预测肺癌化疗的生物标志物的作用机制已近完美，且已有许多关于预测肺癌化疗生物标志物的研究，但是，由于样本处理不够标准化、检测方法不可靠、抗体特异性差、质控不严、结果判断标准不统一、大样本、多中心的前瞻性研究尚少等，导致关于上述标志物的作用目前尚无定论。迄今为止，没有一种肿瘤化疗生物标志物能真正应用于临床［31，32］。今后尚需进行大样本随机对照（randomized controlled trial，RCT）研究，积极开展药物基因组学及临床研究，鉴定出能够应用于临床的生物标志物。

（三）肺癌个体化放疗

个体化放疗是在循证医学综合治疗模式指导下，以患者个体生物学特性为指导，在影像学引导的基础上，考虑不同患者个体肿瘤内部代谢、乏氧、增殖、凋亡、分子生物学特征及不同亚靶区放射敏感性等，采取三维放疗技术分别给予不同生物学特性靶区或亚靶区以不同剂量及分割模式的放疗。

个体化放疗主要包括两个方面，一是靶区勾画的个体化，二是照射模式的个体化［33］。个体化放疗主要分为基于影像学指导的个体化放疗和基于分子生物学的个体化放疗［34］。

（四）靶向治疗

迄今，70%的肺腺癌的驱动基因已经确定，63%的肺鳞癌已经发现驱动基因。腺癌的驱动基因主要包括EGFR、ALK、HER2、ROS1、c-MET、K-RAS等；肺鳞癌的驱动基因主要有FGFR1扩增、PTEN突变、PIK3CA基因突变及由多条信号通路如PI3K/AKT等形成的分子网络异常等；在SCLC中也鉴定了一些驱动基因。这些驱动基因在肺癌发生、发展中发挥关键作用，也是个体化治疗的主要靶点（图1-1）。

目前，针对这些驱动基因的靶向药物已经出现，有些药物已经广泛应用于临床，并取得了令人鼓舞的治疗效果。针对EGFR靶点的药物如吉非替尼等EGFR-TKIs类药物明显提高了晚期EGFR敏感突变肺癌患者的总生存期（overall survival，OS）和生活质量；针对棘皮动物微管相关蛋白样4/间变性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因的靶向药物克唑替尼已经在2011年被美国FDA批准应用于NSCLC ALK融合基因阳性患者的治疗，明显提高了该类患者的治疗有效率（response rate，RR），延长了无进展生存期（progression free survival，PFS）［35］。

此外，针对ROS1［36］、KIF5B-RET融合基因［37］、BRAF［38］、DDR2［39］突变和MET［40］、FGFRl基因扩增［41］的靶向药物在临床试验中已经取得了一定的效果。近期，Nature杂志发表了一项隶属于癌症基因组图集（the cancer genome atlas，TCGA）计划的研究结果，将胃癌分为四种基因特征明确的新分子亚型，为胃癌的靶向治疗提供了“指路明灯”［42］。相信随着驱动基因的不断被发现，肺癌的分子分型也将会成为对其进行靶向治疗的“指路明灯”。

（五）肺癌个体化免疫治疗

近年来，NSCLC的手术、放化疗，尤其是靶向治疗均取得了较大的进展，但是晚期NSCLC治疗的远期效果仍然令人沮丧，人们开始寻找新的治疗方法。随着免疫学和分子生物学的发展，人们对于免疫系统在肿瘤发生、发展中作用的认识越来越深入：肿瘤所产生的免疫抑制、免疫逃逸、免疫耐受以及肿瘤抗原的呈递等机制逐渐被人们所了解；由于体细胞突变造成细胞表达突变蛋白，形成其他细胞所不拥有的新生多肽以及新生抗原表位，而这类新生表位可能是最理想的肿瘤精准免疫治疗靶点；免疫检查点抑制剂所表现出的卓越疗效是其成为近年来肿瘤治疗领域内的颠覆性药物，免疫治疗可谓浴火重生。当然，目前免疫治疗最大的获益者是黑色素瘤患者［43］。尽管肺癌不是典型的免疫原性肿瘤［44］，但肺癌的靶向免疫治疗也取得了令人振奋的疗效。

肺癌免疫治疗目前主要包括经典的免疫治疗和靶向免疫治疗，后者即个体化免疫治疗。经典的免疫治疗主要包括抗原特异性肿瘤疫苗，如黑色素瘤相关抗原3（melanoma-associated antigen-A3，MAGE-A3）、树突状细胞（dendritic cell，DC）疫苗等主动性免疫治疗、以细胞因子回输为主的被动免疫治疗（尤其是嵌合抗原受体修饰T细胞免疫治疗）以及支持免疫治疗等。个体化免疫治疗包括针对MAGE-A3抗原［45］、MUC1抗原［46］、杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer cell immunoglobulin-like receptor，KIR）［47］、神经细胞黏附分子CD56［48，49］、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）［50］、程序性细胞死亡因子-1（programmed cell death 1，PD-1）及其配体PD-L1/2［51］等的靶向免疫治疗。

尽管迄今关于肿瘤个体化免疫治疗的研究尚属起步阶段，但是其作为一种新的治疗方法，在黑色素瘤等恶性肿瘤的治疗中已经取得了令人鼓舞的成功。同样，个体化免疫治疗在肺癌治疗中也让我们看到了希望的曙光，几种治疗性肺癌疫苗已经启动了大规模的临床试验，有望在不久的将来应用于临床。但是，肺癌的免疫治疗仍存在许多亟须解决的问题，如筛选肺癌特异性抗原，增强肿瘤相关抗原的免疫原性，筛选更好的免疫治疗靶点，如何避免免疫逃逸、打破免疫耐受以及免疫治疗如何与其他治疗方法更好结合起来等。相信随着相关学科的发展，免疫治疗终将成为抗击肿瘤的又一利器。

三、小结

近年来，基于临床和基因组学研究的蓬勃发展，尤其是分子靶向治疗的异军突起，NSCLC治疗快速进入了一个更加精准的个体化综合治疗时代，具有EGFR敏感突变患者的生存时间明显延长，生活质量明显改善，而且，随着NGS技术应用的日益广泛，人们发现了愈来愈多的肺癌（包括SCLC）驱动基因；针对驱动基因研发出了多种疗效更好、副作用更少的分子靶向药物；基于驱动基因的肺癌分子分型已初具雏形；筛选出了具有一定潜在临床应用前景的肿瘤生物标志物。理论上，检测血液中CTCs计数可为肺癌患者提供重要的预后信息，而CTCs分型及全基因组测序对于肿瘤的实时监测、制定治疗决策及开发新的药物靶点具有更大的临床价值，而这些技术进步正在使肺癌个体化综合治疗成为现实。基于药物基因组学的个体化化疗和基于影像学和分子生物学的个体化放疗也正在惠及更多的肺癌患者。诚然，肺癌的个体化治疗已经取得了令人鼓舞的进步，部分肺癌已经变为了慢性病，但这离治愈肺癌恐怕还有漫长的路要走！

目前，肺癌治疗中还存在很多重要问题：①靶向治疗：NGS技术已经应用于临床研究，正确解读其发掘的海量基因组信息，筛选并验证在肺癌发生、发展过程中具有决定性作用的驱动基因仍是目前面临的最大难题；随着检测方法的不断进步，发现的低频突变和罕见突变的驱动基因将越来越多，这必然给临床标本检测带来很大困难，同时，加重患者的经济负担；尽管EGFR-TKIs和ALK-TKIs改变了NSCLC的治疗模式，延长了患者的生存，提高了患者的生活质量，但几乎所有患者都无一幸免的遭遇耐药而导致治疗失败，耐药已成为制约EGFRTKIs疗效的瓶颈，如何克服耐药已成为靶向治疗中一项亟待解决的严峻课题；业已发现，63%的肺鳞癌有明确的基因变异，45%的肺鳞癌常常表现为多个驱动基因变异或信号转导通路改变，表明肺鳞癌患者遗传学改变较腺癌更加复杂［52］，这无疑为肺鳞癌靶向药物的研发增加了难度。迄今，关于肺鳞癌靶向药物已经有多种，小样本、Ⅰ、Ⅱ期临床研究初步显示一些靶向药物的疗效已初露端倪，但大样本、多中心的随机对照Ⅲ期临床研究尚未见报道［53］；在SCLC中也发现多个基因异常，但关于SCLC的分子靶向药物临床试验几乎全军覆没；理论上，肺癌是一种复杂的分子网络疾病，多靶点靶向药物应该更具优势，但应用多靶点药物治疗肺癌的临床疗效与预期相去甚远；K-RAS是最早发现的癌基因，其在肺腺癌中突变率达10%~30%，但迄今没有一种靶向药物被推荐用于K-RAS突变肺癌的临床治疗；抗肿瘤血管生成治疗药物靶点为肿瘤微环境和微血管，其理论近乎完美，但大部分药物临床疗效却差强人意；②生物标志物与化疗：化疗相关的生物标志物曾经激发了人们对肺癌化疗效果的无限美好的遐想，但时至今日却无一得到公认；尽管替代性标本为一线治疗失败的晚期NSCLC患者再次进行分子检测提供了可能，但稀少的CTCs和含量甚微的cfDNA仍是进行基因组分析的最大的挑战！近十余年来，几乎没有划时代意义的肺癌化疗药物上市；如何优化组合化疗与放疗、化疗与手术、化疗与靶向治疗也是尚未解决的难题；③免疫治疗：由于受免疫原性弱、免疫逃逸及免疫耐受等因素的制约，肺癌的免疫治疗一直备受冷落；④生物信息学：NGS技术的广泛应用必然产生海量数据，如何存储、整合、分析、挖掘这些数据，对肿瘤研究者来说无疑是一个严峻的考验和挑战。

尽管肺癌个体化治疗仍存在诸多难题，但随着计算机功能的日益强大、生物信息学的快速发展、NGS技术及高通量基因芯片的日臻成熟和广泛应用，如今人们可以在数小时之内完成成千上万个基因的检测和功能分析，可进行多个热点突变的并行检测；新的肺癌驱动基因（分子靶点）及更为理想的生物标志物将会不断被发现；分子分期和分子分型可能成为肺癌分期和分型的发展方向；新药的开发周期将大大缩短。随着免疫学、分子生物学及材料学等相关技术及学科的迅猛发展，尤其是阻断免疫系统负性调节机制策略及相应免疫靶向药物的成功开发（如抗CTLA4、PD-1/PD-L1/2单抗），免疫治疗在肺癌治疗中将会越来越重要，甚至可能成为最有希望治愈肺癌的方法。当然，在今后的一段时期内，化疗联合靶向治疗及免疫治疗可能是晚期肺癌的治疗主要模式。相信随着肿瘤基础医学研究团队、转化医学研究团队及临床医学研究团队（包括多个学科）的精诚协作，肺癌的个体化综合治疗必将越来越成熟，治愈肺癌将不再是梦想。

（杨拴盈　张学德）

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