胰岛素抵抗是代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的主要致病原因，它主要表现为人体内胰岛素的靶器官，包括骨骼肌、肝脏及脂肪组织，对胰岛素反应性的下降。肥胖是代谢综合征的危险因素，而肥胖相关的炎症反应可导致细胞外基质（如胶原、透明质酸等）合成的增加与降解的减少，这一动态变化导致细胞外基质的增加。目前认为细胞外基质的增加与胰岛素抵抗的发生密切相关，但其具体的机制还不完全清楚，已知可能的机制包括：①细胞外基质的增加，形成了阻隔胰岛素和血糖扩散的物理屏障，从而影响了胰岛素对其靶组织的调控作用；②细胞外基质的增加，造成组织间质体积增大，相对地使组织毛细血管密度和血流量下降，影响了胰岛素的运输和供应；③细胞外基质通过其细胞膜上受体整合素及其下游胞内信号通路调控胰岛素信号的活化与抑制（图5-4）。

胰岛素抵抗的骨骼肌组织中有大量炎症表型M1巨噬细胞的浸润，巨噬细胞通过释放炎症因子，如肿瘤坏死因子 TNFα，导致组织局部胶原合成及储备的增加。此外，巨噬细胞还可通过转化生长因子TGF-β-Smad3信号通路进一步导致细胞外基质的重构。胰岛素相关的细胞外基质重构主要表现为骨骼肌组织胶原和透明质酸含量的增加。胶原的增加主要与基质金属蛋白酶MMP-9活性下降相关，小鼠在体实验发现MMP-9敲除可导致骨骼肌胶原的增加及胰岛素抵抗。在2型糖尿病患者血清中发现透明质酸含量增加，并且其在多种组织，包括骨骼肌、血管和肾脏，含量显著增加，研究发现静脉输注人源重组的透明质酸酶PH-20可改善胰岛素抵抗，提示过多的透明质酸堆积是导致胰岛素抵抗的原因之一。

肝脏细胞外基质的增加与营养过剩、肥胖密切相关，然而目前对于营养过剩或肥胖调控胶原合成的具体机制尚不清楚，研究提示脂质代谢产物、炎症及TGF-β信号通路可能在其中起了重要作用。与胰岛素抵抗相关的肝脏细胞外基质重构主要表现为星状细胞（stellate cells）来源的胶原过度堆积，其导致的病理改变为肝脏纤维化和肝硬化。此外，在 2型糖尿病患者的肝脏组织中层粘连蛋白含量也显著增加。小鼠在体实验发现减少小鼠肝脏中胶原含量，可改善胰岛素抵抗。同样给予小鼠注射透明质酸酶发现可减轻肝脏的胰岛素抵抗，提示透明质酸可能也参与了肝脏胰岛素抵抗的形成。CD44是透明质酸的主要细胞膜表面受体，肝脏CD44的表达与肝硬化和胰岛素抵抗呈正相关。给予肥胖小鼠CD44的中和抗体可改善胰岛素的敏感性和肝硬化。可见肝脏细胞外基质及其细胞膜受体参与调控了葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。

营养过剩与肥胖可导致脂肪组织发生肥大和增生等病理变化，同时改变的脂肪组织将通过产生致炎性细胞因子，募集巨噬细胞浸润。由于脂肪组织的病理性扩张和局部血管内皮细胞生长因子（VEGFA）表达下降，其局部血供不足，形成缺氧的微环境，从而促进缺氧诱导因子HIF-1α的表达，进一步导致局部炎症的加重。脂肪组织局部炎症反应促进脂肪细胞和巨噬细胞合成与分泌胶原，使脂肪组织细胞外基质发生重构。脂肪组织代谢性功能障碍的重要标志之一即为细胞外基质蛋白病理性的堆积。除胶原外，细胞外基质糖蛋白在胰岛素抵抗的脂肪组织中也被过度合成与分泌。TSP-1和生腱蛋白C在胰岛素抵抗的脂肪组织中表达显著增加。小鼠在体实验显示敲除TSP-1可减轻脂肪组织的炎症反应与胰岛素抵抗，同时减少脂肪组织中的胶原含量。调控基质蛋白降解的基质金属蛋白酶（MMP）及金属蛋白酶组织抑制物（TIMP）也参与了脂肪组织细胞外基质的重塑。脂肪中MMP-9含量与胰岛素抵抗呈正相关；脂肪组织中的TIMP-3可抑制炎症和胰岛素抵抗的发生。