病例1　双下肢麻木无力、疼痛20天

（一）病史

患者，男，61岁，因“双下肢麻木无力、疼痛20天”入院。

入院前20天，患者受凉后出现双下肢无力，上楼梯时明显，伴双下肢远端麻木、胀痛，活动后疼痛加重，休息时稍缓解，无明显晨轻暮重，未就诊及治疗，逐渐出现右上肢远端麻木，无吞咽困难及饮水呛咳，无大小便障碍。间断发热，最高体温38.1℃，偶有咳嗽，咳少许白色泡沫痰，无潮热盗汗及体重减轻，无关节肿胀及疼痛。1周前在当地医院予抗生素及营养神经治疗，患者症状无改善，入我院进一步诊治。

既往史：患者平素健康状况良好，否认高血压、冠心病、糖尿病等病史。否认肝炎、结核等传染病史。否认食物、药物等过敏史。否认手术外伤史。否认输血史。预防接种史不详。

个人史：出生并生长于重庆。吸烟史60支/天×20年，已戒烟9年。间断饮酒史50～100g/周×40年。否认冶游史，否认疫水接触史，否认疫区久居史，否认放射性物质及化学毒物接触史。

婚育史：已婚。配偶健康状况良好，育有1子1女，子女体健。

家族史：家人体健。否认血友病、糖尿病等家族遗传病史。否认家族传染病史。

（二）内科系统体格检查

血压118/72mmHg;脉搏82次/分;体温37.9℃;呼吸18次/分。

一般状态：患者发育良好，自主体位，步入病房。

皮肤黏膜：无黄染，无皮疹，无瘀点瘀斑，无出血点，无皮肤苍白。

浅表淋巴结：无肿大。

头部：头颅正常，无外伤。

眼：眼睑正常，巩膜无黄染，无结膜苍白，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射存在。眼底表现正常，视盘边界清。

耳：无外耳道畸形，无耳道溢液，无乳突压痛。

鼻：外形正常，无鼻塞，无鼻中隔偏曲，无鼻分泌物，无鼻窦压痛。

口：唇色红润，无牙龈肿胀，无咽喉部充血，双侧扁桃体无肿大。

颈部：颈软，气管居中，颈静脉无充盈，颈动脉搏动正常，颈部无淋巴结肿大，甲状腺无肿大，颈部血管无杂音。

胸部：外形正常，无胸骨压痛，无皮下气肿。

肺脏：视诊：呼吸平稳，两侧呼吸运动对称，无“三凹征”，无胸腹矛盾运动。

触诊：触觉语颤对称，双肺正常，无胸膜摩擦感。

叩诊：清音。

听诊：双肺呼吸音稍增粗，未闻及哮鸣音，肺底未闻及干湿啰音。

心脏：视诊：心前区无异常隆起，心尖搏动范围2～2.5cm。

触诊：心前区无震颤，无抬举样搏动，心尖搏动正常。

叩诊：心界大致正常。

听诊：心率82次/分，节律齐，无心包摩擦音，无奔马律或心脏杂音。

周围血管征：无毛细血管搏动征，无股动脉枪击音，无水冲脉，双侧足背动脉搏动正常。

腹部：视诊：腹部平坦，无腹壁静脉曲张，无胃肠蠕动波，无肠型。

触诊：腹软，无腹部压痛，无可触及的腹部肿块，无脏器肿大。

叩诊：无移动性浊音，无肝肾区叩击痛。

听诊：肠鸣音正常，未闻及血管杂音。

脊柱和四肢：无脊柱畸形，无关节红肿，无关节压痛，无双下肢水肿。

神经系统：生理反射：肱二头肌反射存在，膝反射存在。

病理反射：双侧巴宾斯基征及凯尔尼格征未引出。

（三）神经系统专科检查

一般情况：意识、神志清楚，对答切题，口齿清晰，查体合作，步入病区。精神智能状态：注意力：正常。理解、重复、命名、读写能力均正常。记忆：近期及远期记忆正常。空间结构运用：正常。抽象思维：正常。计算力：正常。执行能力：正常。

脑神经：

Ⅱ：双眼视力正常;视野完整;双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射对称;眼底检查正常，无视盘水肿。

Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ：眼球各方向运动到位，无复视或眼球震颤。

Ⅴ：3个分支的感觉均完好，咀嚼肌力量佳。

Ⅶ：微笑时双侧面部对称。

Ⅷ：双侧听力正常。

Ⅸ、Ⅹ：软腭抬举对称，咽反射灵敏。

Ⅺ：双侧胸锁乳突肌和斜方肌力量佳。

Ⅻ：伸舌居中，无舌肌萎缩。

运动系统：肌张力正常，无肌萎缩。无肌肉颤动或肌强直。

双上肢肌力及双下肢肌力：见表1-1、表1-2。

感觉系统：右上肢及双下肢远端手套、袜套样针刺觉减退，左上肢针刺觉正常，温度觉、音叉振动觉、位置觉均正常。

反射：见表1-3。

共济运动：指鼻试验、跟膝胫试验、快速轮替运动均正常。

步态：站立、行走、步幅、转身正常，用足跟及足尖行走困难，摆臂动作正常。

（四）辅助检查

血常规：白细胞总数8.67×109/L，红细胞计数4.27×1012/L↓，血红蛋白109g/L↓，血小板442×109/L，中性粒细胞百分比74.6%。

C反应蛋白：＞90.0mg/L↑。

红细胞沉降率：118mm/h↑。

降钙素原：0.06ng/m l↑。

肌酶谱：＜23.52μg/L↓，肌酸激酶＜20μg/L↓。

抗链球菌溶血素O：30.1IU/ml。

类风湿因子：75.5IU/ml↑。

尿分析：正常。

肝功：总蛋白52g/L↓，白蛋白31g/L↓。

肾功：正常。

电解质：正常。

心肌酶谱：正常。

糖化血红蛋白：5.8%。

葡萄糖耐量试验：空腹、餐后30分钟、1小时、2小时血糖均正常。

甲状腺功能：三碘甲状腺原氨酸0.83ng/ml↓，余正常。

血清叶酸、维生素B12：正常。

抗核抗体谱：抗核抗体（+）1∶100，余阴性。

抗中性粒细胞胞质抗体检查结果见表1-4。

抗环瓜氨酸肽抗体：正常。

血清补体C3、C4，IgA、IgG、IgM水平均正常。

HIV：（-）;梅毒血清反应：（-）;HCV（-）。

脑脊液生化、常规检查结果见表1-5。

脑脊液隐球菌：（-）。脑脊液生化及常规：见表1-4。脑脊液培养：7天无细菌生长。

肌电图：双下肢胫腓感觉、运动神经传导速度减慢，左侧股四头肌可疑神经源性损害。双侧F波、H反射潜伏期、传导速度正常。

乙肝病毒相关抗体：乙肝表面抗体（+），余（-）。

总前列腺特异抗原、游离前列腺特异性抗原、前列腺特异抗原比值均正常。

肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶18.41ng/ml↑。

心电图：左室高电压。

胸部CT：气管隆突上方主支气管内小结节影，双肺尖陈旧性纤维灶。双肺轻度肺气肿。双侧肺下叶少许炎症及纤维灶，异常为主。主动脉壁钙化。

腹部彩超：胆囊息肉样病变，余未见异常。

头颅MRI：双侧额顶叶少许小缺血灶;双侧侧脑室体旁轻度脱髓鞘改变。

（五）诊断和讨论

诊断：抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎。

讨论：该患者为中年男性，亚急性起病，主要表现为双下肢麻木无力、疼痛，伴间断低热，不伴大小便障碍，病前有受凉史。入院查体：体温37.9℃，脑神经未见异常，四肢肌张力正常，双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ级，双下肢腱反射（-），右上肢及双下肢远端手套、袜套样针刺觉减退，左上肢针刺觉正常，四肢深感觉正常，双侧病理征阴性。根据症状体征，患者表现为双下肢对称性弛缓性瘫痪伴手套、袜套样痛觉减退，定位诊断考虑周围神经损害可能，定性诊断首先考虑急性炎症性脱髓鞘性周围神经病，同时需考虑糖尿病周围神经病、代谢因素如维生素B1、B12缺乏、甲状腺功能异常及自身免疫性疾病所致周围神经损害。

住院诊疗过程中完善神经电生理检查，双下肢胫腓运动感觉传导速度减慢，股四头肌神经源性损害，进一步支持周围神经损害。患者病程20天，腰穿脑脊液检查蛋白、细胞数均正常，无明显蛋白细胞分离现象，且神经电生理检查F波、H反射均正常，不支持急性炎症性脱髓鞘性周围神经病。患者糖耐量试验、糖化血红蛋白、甲状腺功能、叶酸、维生素B12均正常，代谢因素所致周围神经损害依据不足。

结合患者病前有受凉史，间断低热，入院后血常规提示轻度贫血，红细胞沉降率、C反应蛋白升高，而白细胞升高不明显，考虑自身免疫性疾病所致周围神经损害。患者抗核抗体谱仅见总抗核抗体阳性，且滴度不高，而抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）检测发现抗中性粒细胞胞质抗体-核周型（P-ANCA）阳性，抗髓过氧化物酶抗体（MPO-IgG）阳性，支持ANCA相关性血管炎诊断。

ANCA相关性血管炎是一组以小血管的炎症和纤维素性坏死为特点的全身性疾病，累及全身多个器官系统，以肾脏及肺损害最为常见，但早期也可仅出现单个系统受累的症状、体征，以神经系统症状为首发症状者相对少见。ANCA相关性血管炎在神经系统损害以周围神经受损多见，可有多发性单神经炎、末梢神经炎，表现为四肢局部肌力异常及痛温觉消失、疼痛等，肌电图显示为神经源性损害。中枢神经系统受累少见但常是致死原因，可表现为中枢神经血管炎、颅内炎性肉芽肿、硬脑膜炎及缺血性脑病等，症状包括意识障碍、癫痫发作、脑神经麻痹、脑梗死，长期病程可致残。

考虑患者症状相对较轻，为局灶性症状（单一系统受累），予单用糖皮质激素1mg/（kg·d）口服治疗，患者症状迅速好转，双下肢麻木、无力、疼痛均缓解，体温正常，神经传导速度及肌电图好转。但患者症状可能复发，甚至出现其他器官损害症状，需长期随访，复查各项实验室指标，及时调整治疗方案。

综述：抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎的诊断及治疗进展

抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）是一组以小血管的炎症和纤维素性坏死为特点的多系统受累的全身性疾病，目前确切的病因尚不清楚，与抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关，主要包括三种类型：①肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）即韦格纳肉芽肿（Wegener granulomatosis，WG），累及呼吸道的肉芽肿性炎症及坏死性血管炎，影响小、中等血管（如毛细血管、小静脉、小动脉和中动脉），常有坏死性肾小球肾炎;②显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）：坏死性血管炎，极少或无免疫复合物沉积，主要影响小血管（如毛细血管、小静脉、小动脉和微小动脉），坏死性动脉炎累及小血管和中等血管，坏死性肾小球肾炎非常常见。可见肺毛细管炎、无肉芽肿性炎症;③嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosiswith polyangiitis，EGPA）即Churg Strauss综合征（Churg Strauss syndrome，CSS），嗜酸性粒细胞富集和肉芽肿性炎症常累及呼吸道，坏死性血管炎主要累及小血管和中等血管，常伴有哮喘和嗜酸性粒细胞增多症［1］。

ANCA是AAV发病的核心，也是此类疾病的血清学诊断指标，检测方法主要分为两种：以中性粒细胞为底物的间接免疫荧光（IIF）法和抗原特异性酶联免疫吸附法（ELISA）。ANCA根据其作用部位不同分为作用于胞质中丝素蛋白酶的胞质型ANCA（C-ANCA），又称为蛋白酶3ANCA（PR3-ANCA），以及作用于髓过氧化物酶（MPO）的核周型ANCA（PANCA），也称为MPO-ANCA。

但并非所有AAV患者ANCA均为阳性。临床观察发现ANCA亚型与小血管炎的类型有一定的关系，C-ANCA阳性对GPA的诊断特异性较好，在肺肾均受累的全身性GPA，其敏感性可达90%以上，对于只累及耳、鼻、喉、眼等部位的局限性GPA，其敏感性只有50%。PANCA阳性主要见于MPA、EGPA、局灶节段坏死性肾小球肾炎和寡免疫复合物型新月体性肾炎，但特异性较差。IIF和ELISA联合检测可提高诊断的敏感性和特异性［2］。ANCA阴性并不能排除小血管炎的诊断，也并不能替代组织活检，但ANCA滴度通常与疾病的严重性和复发有关。尽管ANCA亚型在不同类型血管炎中有明显的差异，但尚不能将ANCA作为鉴别小血管炎类型的诊断手段;同时，ANCA阳性也可以出现在一些其他免疫疾病中，判断时应加以排除。

1.病因及发病机制

AAV的病因尚不完全清楚，目前多认为是遗传因素在AAV的发病中起重要作用。各种环境因素包括药物（如丙硫氧嘧啶可诱导产生MPO-ANCA相关性血管炎）、含硅物质暴露及微生物感染（尤其是革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌感染）等可能与AAV的发病有关［2］。

（1）遗传因素：

AAV的发病倾向有一定的遗传基础。如位于6号染色体短臂上的HLA基因，与多种自身免疫性疾病的发病相关。在德国人中HLA-DPB1*0401等位基因常提示患GPA的风险增高;荷兰的一项研究显示HLA-DR4和HLA-DR13（6）与WG相关;HLADRB4可能参与EGPA发病;而日本人群研究中HLA-DRB1*0901与MPA相关。除HLA基因外，编码CD226抗原、PTPN22蛋白和白介素（IL）-10的基因也可能参与了AAV发病［3］。表观遗传学研究也发现，AAV患者 H3K27me3蛋白的甲基化减少，而在正常人群中H3K27me3发挥作用与PR3和MPO的基因沉默有关。H3K27me3蛋白甲基化异常最终使粒细胞中的PR3和MPOmRNA水平异常升高，介导了AAV的发病［4］。

（2）感染因素：

在AAV中以金黄色葡萄球菌与GPA的相关性最强。63%的GPA患者鼻腔携带金黄色葡萄球菌［5］，该菌能够表达超抗原“葡萄球菌热休克蛋白1”，被视为WG复发的危险因素。在GPA患者的维持治疗中加入复方磺胺甲唑（新诺明）可降低复发率。此外，几乎所有的ANCA靶抗原都有杀菌的能力，因此感染因素可能参与了AAV的发生，可能通过分子模拟机制、超抗原机制以及形成免疫复合物等机制激活免疫系统，促进ANCA产生而进一步致病。

（3）环境因素：

与AAV发病可能有关的环境因素包括含硅物质、化学溶剂和金属物质等。目前得到一致认同的环境因素是硅的接触。病例随机对照研究表明硅增加了MPA的发病率，含硅物质可能通过刺激淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞，使它们释放多种致炎因子，或通过诱发单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的凋亡，使ANCA相关抗原释放而引起血管炎症反应［6］。某些药物包括丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、青霉胺、米诺环素、肼屈嗪、氯氮平、硫利达嗪、别嘌醇、左旋咪唑、苯妥英、柳氮磺胺吡啶等均可诱发AAV，以丙硫氧嘧啶最为常见［7］。

（4）免疫机制：

ANCA是AAV发病的关键环节。血清中的ANCA与相应抗原结合后增加中性粒细胞对血管壁的黏附性和穿透力，全面活化中性粒细胞，引起黏附因子上调、呼吸爆发、脱颗粒，释放大量具有细胞毒性的超氧化物和蛋白水解酶，直接损伤血管内皮细胞; ANCA与凋亡的中性粒细胞表面的ANCA抗原结合所介导的调理作用，则可能使血管炎症持续存在和范围扩大。ANCA还是刺激单核细胞产生促炎症细胞因子的强力诱导剂，后者通过募集及激活白细胞参与血管炎的发病;ANCA也可直接作用于内皮细胞导致损害和表面黏附分子表达，促进中性粒细胞与内皮细胞的黏附。此外，T细胞介导了ANCA的产生，并可能参与了增加新月体损伤的作用，在GPA的肾、肺组织中主要包含有巨噬细胞、CD4+T细胞、NK细胞、CD8+T细胞等，提示T细胞可能介导了GPA的血管损伤。而在GPA肉芽肿的B淋巴细胞生发中心，B细胞会向PR31细胞聚集。可见B细胞作为可分泌抗体的浆细胞前体以及抗原呈递细胞参与了AAV的发生机制。CD19是B细胞受体的信号辅助受体。AAV患者体内幼稚B细胞表达的CD19数量比正常人少了近20%，其记忆性B细胞的CD19数量是正常人的2～4倍，提示AAV患者体内存在自身免疫性B细胞的活化和B细胞免疫耐受的缺失。其他免疫机制如免疫复合物沉积、抗内皮细胞抗体、多种细胞因子（白介素、肿瘤坏死因子等）及补体途径也参与了AAV发病的免疫机制［8］［9］。

2.病理特点

AAV的典型病理表现是受累组织的坏死性、肉芽肿性炎症及血管炎。主要累及动脉、小动脉、毛细血管和小静脉，尤以肾小球和肺泡毛细血管较容易受累。肾脏损害以坏死性肾小球肾炎为主要特征，急性期以小血管局灶性、节段性、纤维素样坏死和中性粒细胞浸润为主，肾小球可见节段性毛细血管袢坏死，常伴有新月体形成，在免疫荧光和电子显微镜下观察，一般没有或仅有少量免疫复合物沉积和电子致密物沉积，这是与其他类型的血管炎或肾小球肾炎的主要区别点，尤其是一些合并有ANCA阳性的肾小球肾炎患者。在C-ANCA阳性患者，表现为坏死性肉芽肿更多见。

肺脏损害的突出表现是肺泡毛细血管、动脉、小动脉、静脉和小静脉的坏死性炎症和肉芽肿性炎症，在GPA以肉芽肿性血管炎为特征，其病理学三联征为坏死、肉芽肿和血管炎，但许多病人只有其中1～2种病理表现。在C-ANCA阳性患者，表现为坏死性肉芽肿更多见。

AAV可累及全身的多种组织和器官，都表现出相应组织和器官的坏死性小血管炎病理改变。相关组织病理学检查（如鼻及咽部、皮肤、神经、肺、肾脏等）有助于小血管炎类型的判断和AAV的确诊［9］。

3.流行病学特点

AAV的年发病率约20/100万，其中GPA 11/100万，MPA 6/100万，EGPA 1～2/100万。英国的白种人中，60～70岁年龄段发病率达高峰，约200/100万［10］。AAV在日本和英国的总发病率差别甚微，但MPA的发病率和抗髓过氧化物酶抗体（MPO）的阳性率在日本更高，而多发性血管炎和PR3的阳性率在英国更高一些;日本人群发病的平均年龄稍高，老年人MPA的发病率比年轻人约高10倍。

我国AAV以MPA为主，约占80%，GPA约占20%，而EGPA相对少见。MPA患者也多见于老年人。由于对AAV认识仍存在较大不足，因此确诊时间相对较长，确诊时器官损害多较重，影响了患者的长期预后。我国患者血清ANCA多识别MPO，其中多数为MPA。且即使临床上诊断为GPA者，其ANCA识别MPO者也达半数以上。成为我国AAV的突出特点。在超过65岁以上的老年患者中，约95%其血清ANCA识别MPO［11］。

4.临床表现

AAV可见于各年龄组，但近一半的患者为65岁以上的老年人。患者常有不规则发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等非特异性症状，起病急性或隐匿，通常从局部开始发病，逐渐进展出现其他系统受累。本病几乎可以累及任何一个系统器官，具体临床表现复杂多变，与临床亚型相关。GPA和MPA多数有上呼吸道感染或药物过敏样前驱症状，病初可仅表现为单一器官受累或仅以非特异性症状为主，逐渐出现全身多个器官系统受累。而EGPA常以过敏性鼻炎、哮喘等为首发症状，逐渐出现外周血嗜酸性粒细胞增多及组织嗜酸性粒细胞浸润（肺炎或胃肠炎），进展为致命性系统性血管炎伴有肉芽肿形成。

肾脏是AAV最常累及的器官。96.4%的MPA有肾脏病变，肾脏可以为唯一受累器官，几乎全有血尿，伴有不同程度蛋白尿，2/3出现不同程度的尿素氮、肌酐升高，肾功能呈进行性减退，约半数呈急进性肾小球肾炎。GPA约80%累及肾脏，20%起病时即有尿沉渣异常（蛋白尿、红细胞及管型尿），严重者伴有高血压和肾病综合征，也可表现为急进性肾小球肾炎。一旦肾脏明显累及，不经治疗病情可急剧恶化，是GPA的重要死因之一。EGPA肾脏损害相对较轻，表现为蛋白尿、镜下血尿，肾功能多正常，一般是局灶节段性肾小球肾炎，很少出现肾功能衰竭。

肾外表现中最值得注意的是肺部病变。GPA中肺损害很常见，是主要特征之一，70%～95%可累及肺，50%为首发症状，咯血为最突出首发表现，多数起病缓慢，咯血量小，呈持续痰中带血，部分因肺泡广泛出血、薄壁空洞、血管破裂等，出现大咯血，则可发生严重呼吸困难和低氧血症，病死率高，还可表现为咳嗽、胸痛等，体检可发现叩诊浊音、呼吸音减低及湿啰音等体征，肺功能检查可有阻塞性或限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍，常合并细菌感染，肺部影像学检查可见非特异性炎症浸润、多发结节或空洞形成。10%～50%患者表现出气管、支气管、支气管内相关疾病。MPA中肺损害为仅次于肾脏的最易受累器官，1/2患者主要表现为痰中带血、咯血、咳嗽等，严重者可表现为肺肾综合征，表现为蛋白尿、血尿、急性肾功能衰竭、肺出血等，胸片可显示双侧中下野小叶性炎症，或因肺泡出血呈密集的细小粉末状阴影，由肺门向肺野呈蝶形分布;高分辨率CT检查常可见肺间质纤维化征象;部分患者为亚临床状况，肺部CT发现肺部异常影像或肺功能测定有肺功能异常等。EGPA则几乎所有患者都表现有哮喘，多先于血管炎发生，还可能出现浸润性嗜酸性粒细胞肺炎。

AAV也常可累及头面部器官如眼、耳、鼻等，尤其是GPA，鼻部症状可有持续鼻塞、流涕、涕中带血、反复鼻出血、嗅觉丧失、鼻背肿胀疼痛等，体征包括鼻腔结痂、黏膜糜烂、溃疡形成、肉芽组织增生、鼻腔粘连、鼻甲破坏消失、软腭穿孔、鼻中隔穿孔、鞍鼻畸形等，侵犯咽喉部位可致咽痛、声嘶、喉痛、喘鸣、扁桃体肿大溃疡、咽后壁肿胀溃疡、声带糜烂甚至穿孔、传导性和神经性耳聋、面神经麻痹等，伴有充血水肿、糜烂、颌下腺和（或）腮腺疼痛性肿大，也可发生声门下环形狭窄;耳部症状则表现为耳痛、耳鸣、听力受损等，体检发现耳道流脓、鼓膜充血;累及眼部则表现为巩膜角膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎等色素膜病变，部分患者可有视网膜病变、球后视神经炎和眼球突出。MPA也可出现耳鸣、中耳炎、神经性耳聋、结膜炎、虹膜睫状体炎、巩膜炎、色素膜炎等，鼻咽部症状相对少见。EGPA可表现为过敏性鼻炎、鼻息肉及肉芽肿性炎症，但一般无破坏性损害，出现肉芽肿性中耳炎或浆液性耳炎时可出现传导性耳聋，眼部受累少见。

神经系统损害也是AAV的常见症状，GPA以周围神经病变最多见，多发性单神经炎或感觉性多神经病是主要的病变类型，大约8%患者出现中枢神经系统异常，常常有脑神经病变、肿块或硬脑膜炎，累及脑实质少见。MPA和EGPA神经系统损害更常见。MPA中10%～58%有神经系统受累，可有多发性单神经炎、末梢神经炎、中枢神经血管炎等，表现为四肢局部肌力异常及痛温觉消失、缺血性脑病等。EGPA50%～78%周围神经累及，最常见的是多发性单神经炎，肌电图显示为神经源性损害。中枢神经系统受累少见但常是致死原因，症状包括意识障碍、癫痫发作、脑神经麻痹、脑梗死，长期病程可致残。

AAV还可出现其他器官系统受累，包括皮肤黏膜损害如多形性红斑、紫癜、斑丘疹、水疱、大疱疹、浅表糜烂、坏死性溃疡、皮下结节等。肌肉、骨关节损害，表现为关节肿痛、肌痛、肌力下降，可出现对称或不对称、单发或多发、游走性、小或大关节炎，但多无侵蚀性，缓解后不遗留关节畸形。心脏损害在EGPA最常见，轻者表现为无症状心电图异常，其他可有传导阻滞、心脏停搏、心力衰竭、心肌梗死、瓣膜病、心包积液伴有/不伴有心脏压塞、肺动脉高压、冠脉受累等表现，造影可显示存在多发的狭窄和多发的动脉瘤，是年轻且无明显动脉硬化患者反复心梗的高危因素。GPA和MPA心脏损害常见为心包炎、心肌炎、心内膜炎等，常无明显的临床症状，少数有胸痛、心包摩擦音和房性或室上性心律失常，冠状动脉的血管炎可引起心绞痛或心肌梗死。胃肠道损害在MPA和EGPA多见，主要表现为肠系膜动脉缺血和消化道出血，如腹痛、腹泻、黑便、内脏穿孔、无症状的肝脏转氨酶水平升高;GPA主要病变是溃疡性小肠结肠炎，可无症状或出现腹痛、难治性腹泻、便血、便秘、恶心、肝脾大、肝功异常、黄疸、肠穿孔等。此外，还可出现肉芽肿性和（或）坏死性前列腺炎、坏死性尿道炎，表现为血尿、排尿困难、尿道刺激征、尿道阻塞、膀胱炎、睾丸炎、附睾炎及阴茎坏死等。尸检发现脾脏受累率甚高，但临床脾脏受累的症状罕见［9，12］。

5.辅助检查

多数血管炎患者急性期，C反应蛋白和血沉等常明显升高。一旦怀疑血管炎，必须行尿液分析，因为肾脏受累常常无明显症状。全血计数可能发现贫血、白细胞增多和嗜酸性粒细胞增多。肾脏、心脏、肺和神经系统的相关检查，对疾病的诊断和预后评估很重要，包括肌酐清除率，尿蛋白/尿肌酐比值，尿红细胞管型，超声心动图，肺功能检查，神经传导速度和肌电图等。

自身抗体检测（包括ANCA）也很重要。需要注意的是，ANCA阴性（间接免疫荧光试验或抗原特异性检测）不能排除血管炎，而ANCA阳性也不一定诊断血管炎。ANCA的特异性更重要，PR3-ANCA强烈提示GPA诊断，特别是在白种人中。MPO-ANCA特异性相对较差，与MPA和EPGA相关。约1/3的EGPA或局灶性的GPA患者ANCA阴性。

其他可能有意义的检测包括抗核抗体（ANA）用于排除系统性红斑狼疮（SLE），类风湿因子（RF），补体水平（作为急性期反应因子可能升高，但在免疫复合物介导的原发性混合型冷球蛋白血症、细菌感染和SLE患者降低），心磷脂抗体和狼疮抗凝物（针对抗磷脂抗体综合征）及冷球蛋白检测。

由于AAV的治疗涉及强效的免疫抑制，需要完善血培养及部分血清学检查（细小病毒、HBV、HCV和HIV）以除外感染。如果可能，应当做组织学检查。活检部位的选择取决于临床症状，但皮肤和肾脏活检通常有助于诊断。需要注意的是，在疾病的超早期，活检结果可能缺乏典型的血管炎组织学表现。上气道活检多数能发现支持诊断的异常改变，但典型的肉芽肿性血管炎改变罕见。如果有典型的临床表现支持血管炎诊断，不应该仅仅为了完成活检或等待ANCA结果而延误治疗［10］。

影像学检查中常规的胸片或胸部CT常常可以发现肺损害情况。GPA的异常胸部影像学很常见（80%），具有“三多一洞”特点，表现为多发性、游走性浸润、结节及空洞等，MPA中高达58.0%的患者可有肺浸润阴影，少数为游走性阴影，19.4%有肺间质纤维化，8.3%呈多发性结节影，3.6%显示薄壁空洞;EGPA可见短暂性片状或结节状浸润影或弥漫性肺间质病变，也可以有与哮喘一致的气道壁增厚和充气过度，约1/3患者有胸腔积液，有时有肺门淋巴结肿大。血管造影术或CT/MRI血管成像，应当在适合的患者谨慎考虑。MRI血管成像和18-氟脱氧葡萄糖PET-CT对大血管性血管炎如巨细胞动脉炎的评估特别有价值。如果高度怀疑PAN结节性多动脉炎，如患者合并严重的腹痛、肉眼血尿和（或）HBV感染时，应考虑腹腔干和肾脏血管造影。

如有必要可进行组织活检。应该选择在表现出症状和容易取材的部位进行，如果存在鼻、咽部病变则是首选的活检部位;对于缺乏鼻、咽部损害的患者，肾活检是临床上首选的病理检查方法;对于缺乏肾损害的GPA患者，可采用肺组织活检技术。组织活检有利于AAV的确诊和临床类型的确定［9］。

6.治疗原则及进展

所有AAV都应视为可能有潜在器官功能受损和生命危险的严重疾病。治疗方案包括诱导缓解、维持缓解以及复发的治疗。注意复发的患者可能需要更长的诱导缓解期。重要的治疗原则包括：快速诊断;快速启动治疗;早期诱导至缓解以预防器官损害;维持缓解状态并达到最终停药;预防药物毒性反应［10］。

一旦诊断，应尽早启动治疗，诱导缓解治疗应力求达到完全缓解，维持缓解治疗的目标则为长期控制复发。需要指出的是GPA和EGPA是较易复发的疾病，而MPA则相对较少复发。治疗时应注意尽可能减少治疗药物带来的毒副作用和长期保护肾功能。近年来部分前瞻性多中心的随机、对照研究（RCT），积累了很多有价值的治疗经验和方法，对AAV的治疗很多方面已形成一致看法，治疗方案更趋向合理。

（1）诱导缓解治疗

1）局限性病变（仅限于单一器官系统病变时）：

使用糖皮质激素、硫唑嘌呤（AZA）或甲氨蝶呤（MTX）中的一种药物治疗即可。初始治疗的药物剂量：口服泼尼松1mg/（kg·d），1个月后可改为隔日1次，然后逐渐减量，大约6个月后停药;AZA口服剂量1～4mg/（kg·d），需根据病情及个体差异而定，总量不超过200mg/d，从诱导治疗开始一年可减为1.5mg/（kg·d），维持1～2年;MTX一般为15mg，每周1次，如果耐受性好，可加至每周20mg左右，为减少毒性，常与叶酸（1mg/d）一起使用。无效或者复发者可使用利妥昔单抗（RTX）治疗［9］。

2）早期全身性病变：

糖皮质激素联合环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）已经成为治疗AAV特别是伴有肾脏损害时的首选方法，90%以上患者临床显著缓解，其中完全缓解率约为75%。

初始口服泼尼松1mg/（kg·d），至少4周，如病情好转即开始减量，每周减5～10mg，减至30mg/d后，每周减量2.5～5mg，一般应争取在治疗的第6个月减至10mg/d左右，应维持于整个疗程，即作为细胞毒药物的伴随药物或基础药物，累计激素治疗的时间为1.5～2年。CYC一般于服用泼尼松后1～2周开始应用，依据肾功能和血白细胞计数，初期CYC口服剂量1.5～3mg/（kg·d），分2次服用，也可用200mg/d，隔日一次，持续3～6个月。目前认为CYC静脉冲击疗法得到更广泛的应用。多中心临床试验CYCLOPS结果显示CYC静脉脉冲式给药和持续小剂量口服患者缓解率、缓解时间、存活率、肾功能维持无差异，累积剂量更低，发生中性粒细胞减少、严重感染和性腺受损的比例明显降低，但远期复发的风险更高。常用方法为750mg/m2（或15mg/kg），根据年龄及肾功能情况可适当减量，静脉最大剂量为1500mg，用药前需水化（如1L生理盐水），每次用药后连续大量饮水3天（3L/d）。初始静脉冲击治疗间隔期为2周，以后间隔期为3周，3～6个月成功达到缓解后转为维持治疗。由于CYC的远期毒性作用与累积剂量有关，终生治疗量不超过25g［13］。

治疗期间需要规律监测血细胞计数，发现有白细胞减少/中性粒细胞减少应当减量。第一次和第二次治疗之间的第7天、第10天及脉冲治疗当天查全血细胞计数。如白细胞计数最低值＜3×109/L和（或）中性粒细胞最低值＜1.5×109/L，即使脉冲治疗当天白细胞计数＞4× 109/L且中性粒细胞最低值2×109/L，仍需减少下一次脉冲治疗的剂量。减量原则：白细胞计数（1～2）×109/L或中性粒细胞（0.5～1.0）×109/L，减量40%;白细胞计数（2～3）×109/L或中性粒细胞（1～1.5）×109/L，减量20%。在后续的脉冲治疗前当天或前一天复查全血细胞计数。如果白细胞计数最低值＜4×109/L和（或）中性粒细胞最低值＜4×109/L，推迟治疗直至白细胞计数＞4×109/L且中性粒细胞最低值2×109/L;每周复查一次全血细胞计数直至恢复;CYC减量25%。以后每次发生白细胞/中性粒细胞减少时，都减少计划治疗剂量的25%［10］。

目前的临床试验数据显示，对非危重症的患者，激素联合利妥昔单抗（rituximab，RTX）诱导缓解的效果并不劣于CYC，而副作用与CYC相当。激素用法同前，RTX推荐剂量为375mg/（m2·w），连续4周。对不适宜使用CYC的患者，优先使用RTX［14］。

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）用于早期全身性病变的诱导缓解与CYC的疗效相似，出现白细胞减少较低，但其肝功能损害较多和复发率高，所以激素联合MTX也可用于有CYC应用禁忌且肾功能正常或接近正常者（Scr＜177μmol/L）。激素用法同前，初始MTX一般用量为10mg，一周一次，口服、肌注或静注疗效相同，以后每周增加2.5mg至每周20～25mg，24小时后给予叶酸1～2mg/d。新型免疫抑制剂麦考酚酯（mycophenolate，MMF）也可用于不能耐受CYC的AAV患者，MMF初始用量1.5g/d，分3次口服，维持3个月，维持剂量1.0g/d，分2～3次口服，维持6～9个月，激素用法及剂量同前。MMF的副作用主要是胃肠道反应和感染，治疗多次复发的AAV疗效显著，但其远期疗效尚不确定［13］。

3）严重肾脏血管炎或重症病例：

重症病变，即存在关键器官的功能受损，例如新月体性肾小球肾炎、小血管纤维素样坏死、进行性肾功能衰竭、弥漫性肺泡出血伴低氧血症、中枢神经系统血管炎或其他危及生命的疾病。短期甲泼尼龙（MP）冲击疗法、CYC静脉滴注与血浆置换疗法联合是首选方案。即甲泼尼龙0.25～1.0g/d，静脉滴注，连续3天，之后可减少剂量至60～80mg/d或改口服泼尼松1.0～1.5mg/（kg·d），以后视病情逐步减量，个别严重病例需要2～3个MP冲击疗程，CYC 4～5mg/（kg·d），静脉滴注，3～4天后改为1～2mg/（kg·d）。

血浆置换（PE）作为活动期或危重病例的临时辅助治疗具有肯定的疗效，尤其推荐使用于同时合并抗肾小球基底膜抗体阳性、急性肾功能衰竭依赖透析以及致命性肺出血的患者。PE的方法和持续时间根据对治疗的反应以及临床表现而定，一种方式为第一周每天交换4L，共5天，随后方案依治疗反应而定，对合并抗肾小球基底膜肾炎的患者治疗时间相对要延长，但需与激素及其他免疫抑制剂合用［9，10］。

4）难治性病例：

难治性病例是指对积极的标准诱导疗法（细胞毒药物+激素）和（或）血浆置换疗法没有反应，肾功能进行性下降伴持续活动性血尿，或仍持续出现任何新的肾外血管炎症状，或有药物使用禁忌的患者，约占10%。对于这类病例须考虑试用新的药物，例如静脉用免疫球蛋白、抗肿瘤坏死因子2α制剂、抗胸腺细胞球蛋白、RTX等。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的剂量是0.4g/（kg·d），连用5～7天，可以作为其他免疫抑制剂治疗的辅助治疗，或者用于免疫抑制剂使用禁忌的血管炎患者。但IVIG仅有短暂的疗效，无明显不良反应，还需要进一步证实其有效性。抗肿瘤坏死因子2α疗法通过阻断TNF-2α发挥免疫抑制作用，减轻炎症反应，改善内皮细胞功能，从而使疾病缓解，但目前疗效尚不肯定［15］。

（2）维持缓解治疗：

目前较为常用的维持缓解治疗是小剂量糖皮质激素联合静脉CYC（如每2～3个月1次）疗法，可维持1.5～2年。该疗法可以维持患者临床缓解和预防复发。其他用于维持治疗证据最为充足的为硫唑嘌呤（azathiopurine，AZA）。使用AZA替代CYC治疗2年后的患者复发率开始增加，5年后的复发率有非常显著的增加。此外，在诱导缓解以后，ANCA仍呈阳性的患者，用AZA替换CYC有较高的复发风险。因此是否低剂量长期使用AZA维持治疗仍有争议。

此外，在临床上有选择性使用的药物包括MMF、来氟米特（LEF）和环孢素等。可能可以抑制活动性疾病，但有效性有待进一步证实［16］。

（3）复发病例的治疗：

约50%的AASV病例即使通过积极治疗仍会有1次或1次以上的疾病复发。AAV复发的高风险人群包括ANCA持续阳性、C-ANCA（抗PR3）阳性、ANCA重新出现或ANCA滴度增高，以及反复感染或接触有机溶剂等化学毒物的患者。复发的危险因素包括单用激素、免疫抑制剂过早减量和撤除、合并感染等。CYC间断冲击较持续口服治疗者复发风险增加。

大多数AAV复发时间发生在停用免疫抑制剂的第一年内，在GPA最常见。定期监测血ANCA滴度对临床复发具有一定的预测价值。如出现下列情况应考虑复发的可能：①血肌酐正常或降低后又迅速升高伴尿沉渣检查异常;②出现咯血和（或）肺影像学出现新的异常，不伴明确的感染;③新的多发性单神经炎;④呼吸道或胃肠道活动性血管炎经内镜和活检证实;⑤肾活检证实活动性坏死或新月体形成;⑥任何其他组织/器官活检证实的坏死性血管炎。对于出现临床恶化的病例，除考虑疾病复发外，还应注意鉴别感染、药物毒性或新发疾病。

AAV复发的治疗方案取决于病情严重性及是否正在使用免疫抑制剂，对于病情严重或已停用免疫抑制剂的患者，可重启诱导缓解治疗，维持缓解治疗期要延长到2年或更长;对于维持治疗期患者，应考虑换用其他免疫抑制剂［15］。

7.预后

糖皮质激素及免疫抑制剂的应用已大大降低了AAV的死亡率。早期预测出预后不良的高风险患者，对指导治疗调整以及决定免疫抑制剂使用时间可能具有一定意义;而对预后较好，但初期诱导治疗效果不佳的患者应及时更换新型诱导方案。大量临床研究总结出的预测血管炎长期预后的因素可能包括：①年龄;②初诊时的肾功能状态;③肺部病变的严重程度：④合并感染情况;⑤治疗的早晚;⑥高BVAS（伯明翰AAV病情活动指标评分）等。ANCA的类型对治疗的反应和预后似乎无关，但抗PR3抗体阳性的患者若不及时治疗有可能病情更易恶化，进展也更迅速，老年ANCA相关小血管炎患者预后差。需要注意的是，免疫抑制剂治疗后发生的继发肺部感染已经成为AAV患者（特别是老年）的第一位死因。因此，老年人接受免疫抑制剂治疗应相应减少剂量以避免继发感染［16］。

（张玉平　杨琴）

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