第三章　影响尿酸代谢的药物

随着经济的迅速发展，人们对高蛋白食物摄入的不断增加，痛风及高尿酸血症的患病率呈逐年上升的趋势。在美国，痛风在成年人中的患病率已高达3.9%，全美有约830万痛风患者。欧美国家痛风的发病率也占到总人口的0.13%～0.37%，年发病率为0.20%～0.35%。中国近年来有统计表明，在所有年龄段痛风总的患病率约为0.84%。不同年龄组高尿酸血症的患病率有显著差异，如老年人高尿酸血症患病率可高达24%以上。血尿酸过高的患者如果不注意饮食控制和治疗，约5%～12%最终会发展成为痛风。

尿酸是人体嘌呤代谢的产物，一种弱有机酸，水溶性非常低，依赖于溶液的pH值。人体内尿酸的总量为1200mg，主要以离子化的尿酸盐形式存在，每天新产生约700mg。每天由内源性核酸降解产生的尿酸约600mg，约占体内总尿酸量的80%，而每天由外源摄入的嘌呤代谢生产的尿酸大约100mg，约占体内总尿酸量的20%。人体每天排出尿酸约800～1000mg，有30%是从肠道和胆道排泄，另外70%是经肾脏排泄。显然，肾脏是尿酸排泄的重要器官，如果肾肌酐清除率减少5%～25%，就可导致高尿酸血症。所以，肾脏功能的好坏决定着血尿酸的水平。

在正常生理环境下，尿酸主要来源于腺嘌呤和鸟嘌呤的降解。人体嘌呤有三个来源：从饮食摄入的含嘌呤成分；细胞中嘌呤核苷酸、辅酶（如NAD等）的降解；嘌呤的合成代谢。

正常体内的腺苷三磷酸（ATP）经脱磷酸化后生成腺苷二磷酸（ADP）及腺苷一磷酸（AMP），AMP在5’-核苷酸酶作用下形成腺苷（adenosine）。大多数腺苷在腺苷胱氨酸与磷酸化酶作用下降解为次黄嘌呤，最终形成尿酸。在缺血环境下，尿酸可由次黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶（XO）转化而来。正常时，黄嘌呤氧化酶（XO）多以其前身黄嘌呤脱氢酶（XD）形式存在，只有10%以黄嘌呤氧化酶的形式存在，这两种酶主要存在于毛细血管内皮细胞内。在缺血时，由于膜钙泵功能障碍，Ca ²⁺进入细胞内激活Ca ²⁺依赖性蛋白水解酶，使XD大量转变为XO，致使XO增多；另一方面ATP不能用来释放能量，在依次降解为ADP和AMP后，再进一步降解为次黄嘌呤，大量次黄嘌呤堆积在缺血组织内。当再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，黄嘌呤氧化酶催化堆积的次黄嘌呤转变为尿酸，从而使血尿酸水平升高；同时在此催化反应中，氧分子作为电子接受体，其后果是产生大量的 和H ₂ O ₂，后者再在金属离子参与下形成OH·。因此，再灌注时组织内 、OH·等氧自由基大量增加。

尿酸盐在肾脏的排泄主要有四个过程：肾小球滤过、分泌前重吸收、肾小管主动分泌和分泌后重吸收，简称四部件模式。其间任何一个过程出现异常，均可使尿酸盐的排泄减少，而导致血尿酸水平升高。近年发现4个尿酸盐转运蛋白（离子通道）参与了人近曲肾小管对尿酸盐的转运，即生电型的尿酸盐转运子/通道hUAT（human urate transporter），电中性的尿酸盐/阴离子交换子hURAT1（human urateanion exchanger），有机阴离子家族成员hoAT1（human organic anion transporter 1）和hoAT3，它们可能与管周细胞对尿酸盐的摄取有关。

在正常状态，人体每天尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡，凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加。特别是某些药物，可导致人体内尿酸含量增加或减少。长时间应用某些药物，可导致血尿酸增高，如利尿剂、小剂量阿司匹林、复方降压片、吡嗪酰胺、普萘洛尔等。而有些药物则可以降低血尿酸的水平，别嘌醇、如苯溴马隆（立加利仙）和丙磺舒等。降低血尿酸水平的这些就是临床用以治疗痛风或高尿酸血症药物。本章的主要内容就是讲解这些药物是如何影响尿酸的生产和排泄。