药物依赖是成瘾性药物与机体相互作用所产生的一种特定的病理生理和病理心理变化，表现为一种适应性病态平衡状态。这种平衡状态实际上是一种依赖外源性物质维持的大脑功能和结构发生病理变化的慢性过程。近40年来，药物依赖领域在神经生物学研究方面有了长足进步，尤其是在神经回路和成瘾分子生物学两大领域取得了逐步共识的研究成果。

药物依赖的实质是机体处于一种细胞水平或分子生物水平的适应性反应和状态，这种适应性变化包括细胞生理学适应和细胞形态学适应。所谓功能性适应和形态学适应，其本质是中枢神经元发生了神经生化和神经组织的代偿性变化，这种变化最终导致中枢神经系统处于一种不同于正常本质的病态平衡状态。业已证实，药物依赖所表现的心理渴求和觅药行为，是脑区特定部位和区域的功能和结构发生了复杂的生物学改变结果。这些神经生物学变化所导致的脑功能异常，包括认知障碍、思维紊乱、意识偏差、人格变异、心理品质异化等综合改变，这是当前药物依赖和毒品成瘾的痊愈性治疗仍无突破性进步的重要原因。

生物的个体保存和种族保存两大本能对生命体的发生和发展起着决定性作用。在生物进化过程中，行使着与两种本能密切相关的哺乳、饮水、食物和性等基本行为，使行为者得到快感或特殊欣悦体验而强化本能的趋向执行，从而确保了生物种族的自然存在和延续发展；所有物种的生存与延续都得依于这种自然的趋向本能。如果未能完成上述行为则可能出现“渴求”，从而激活个体趋向这些目标。在生物行为学中，与快乐有关的感受和事件称之为“奖赏”（reward）。奖赏也称“犒赏”是生命管理行为的最基本要素。

在生物进化过程中，动物体通过饮食、哺乳、交配等行为获得原始的欣快感和满足感，激发了本能性的生存活动和生命延续行为，从而保证了物种的存在、进化、繁衍和延续。这是最基本的生命自然法则。任何生物体均有趋利避害的本能，本能产生动机，动机引发行为。正是本能-动机-行为使生物个体得以生存，种族得以进化、类群得以延续。动机分为趋向性动机（appetitive）回避性动机（aversive）。趋向性动机可驱使行为朝向某一正面目标，从行为学角度称为“正性强化效应”（positive reinforcement）。回避性动机则与痛苦等负向有关，趋使机体回避某些目标，属“负性强化效应”（negative reinforcement）或“惩罚性效应”（punishment）。正性强化是给予个体所需要的刺激，从而强化个体的趋向行为；而负性强化则是相反。中枢奖赏系统和强化效应的发现，是人类大脑研究和精神实质性探讨取得的具有里程碑意义的重要进步。

药物依赖概念中的奖赏是指在使用依赖性药物时所产生的正性情绪、认知变化和行为反应，例如，极度放松、情绪愉悦、精神欣快、思维活跃、乐观亢激、安祥惬意、心境满足等。所以，药物依赖奖赏效应属正性强化作用。正性强化作用作为激活个体用药行为的催化剂，可使依赖性药物表现出强大的“精神攻击张力”和“心理驱动力”，其刺激用药个体往往在首次用药时就产生依赖和成瘾。所以，药物依赖性是奖赏效应的正性强化作用的结果。也就是说，奖赏产生强化，强化导致依赖。研究证实，所有致依赖性精神活性物质都具有奖赏效应即中枢正性强化作用。

人类对奖赏效应的生物学认识始于20世纪50年代。1954年，美国心理学家Oids和Milner在对实验鼠进行中脑网状系统睡眠控制区电刺激试验时，意外地发现当电极无意插入鼠脑中隔时，脑内某些区域表现出一种乐于接受通常被认为是惩罚性电流刺激的本能反应，这种本能反应异常强大，致使进行电刺激的小鼠以每小时500～5000次的速率疯狂般的自我踏压杠杆，连续自行刺激。这种刺激比食物、水等生命物质更富吸引力。因为研究发现，动物表现出药实验动物选择电刺激或食物与水，动物往往选择电刺激，渴死和饿死在所不惜。更令人惊讶的是，实验动物对自我电刺激脑部所产生的奖赏从不满足，始终不间断的压杆以获得快感。强烈的奖赏效应和缺乏满足感是直接激活脑部奖赏系统的两大特征。oids和Milner认为动物脑内可能存在一种“愉悦中枢”（pleasure center）或“强化区域”（reinforcement area），只要刺激该区域就可产生一种“奖赏效应”。Oids提出脑内存在一个可以产生正性强化效应的奖赏中枢，即“中枢奖赏系统正性强化效应”理论。

20世纪60年代以后，越来越多的神经精神学者和精神药理学家深入研究，进一步确认了中枢奖赏效应的存在和功能地位。研究发现，中脑多巴胺边缘系统神经回路是自然奖赏、电刺激、精神活性物质产生快感的最重要区域。奖赏系统起于被盖腹侧区（ventraltegmental area，VTA），投射到伏隔核（nucleus accumbens，NAc）和前额叶皮质区（prefrontal cortex，PFC）。进一步研究发现，脑内能引起自我刺激行为的区域分布非常广泛，除新皮质以外的大多数脑区都发现了与奖赏有关的部位；大脑约有1/3的神经结构都能引起自我刺激行为。虽然脑内多种神经递质均涉及奖赏效应，但多巴胺是最主要的奖赏神经递质。近年来，微透析研究显示，在奖赏发生前和发生后的一段时间内，中脑边缘系统多巴胺释放明显增加。中脑边缘系统的多巴胺不仅仅能中介主观的快感，还能强化对这些奖赏物的趋向性动机和主动注意相（正性生物反应相）。由于多巴胺在依赖行为中的重要作用，有学者提出中脑-边缘-VTA-中央内侧杏仁核-NAc壳区-终纹床核-PFC是大脑内奖赏效应的关键通路，称其为“中心奖赏通路”（reward pathway）、“核心犒赏回路”、“自然奖赏环路”等。脑奖赏通路是药物依赖的生物化学、细胞生物学和分子生物学的基础。例如，自然奖赏是通过行为反射，促进多巴胺递质释放产生奖赏效应；电刺激是通过电流冲动促进多巴胺递质的释放，引起奖赏效应；而依赖性药物则可直接模拟多巴胺的生物学作用或促进多巴胺递质的释放发挥奖赏作用。有研究证实，决定精神依赖性产生的心理“渴求”与脑奖赏通路直接相关。所以认为，依赖性药物是通过作用于脑内奖赏通路，增加了NAc中多巴胺的释放或强化了多巴胺的相似效应，从而引起正性强化的精神欣悦感以及中断停药后负性强化效应。

近半个世纪的研究证实：几乎所有依赖性物质均可直接或间接升高多巴胺系统区域突触间神经回路的多巴胺递质水平而触发奖赏效应，产生正性强化作用，促使心理和生理依赖及耐受性形成。因此，多数学者认为奖赏机制可能是药物依赖性形成和毒品复吸行为发生的最重要原因。

目前，研究发现在中枢神经系统中可能还存在阿片类、苯丙胺类、可卡因、尼古丁等依赖性药物作用的主要和次要分子靶点。例如，苯丙胺类的主要靶点可能有VMAT，DAT；次要靶点有cAMP，PKA，CREB-P；阿片类主要靶点：μ和γ阿片受体；次要靶点有cAMP，PKA，△FosB；酒精主要靶点有GABA，NMDA受体；次要靶点有NOS，△FosB；烟碱主要靶点有烟碱ACh受体，次要靶点有铁离子，△FosB；可卡因主要靶点有DAT＞5-HTT＞NET，次要靶点有cAMP，PKA，CREB-P、△FosB。这些分子靶点可能是致瘾药物启动奖赏效应，导致依赖形成的重要燃点或基础。所以可以预言，对中枢神经系统病理结构和生理变化的深入研究，不但对揭示药物依赖形成机制，而且对揭开人类大脑本质和生命真谛可能具有突破性意义。

多巴胺（dopamine，DA）是目前已知脑内最主要的一种神经递质，纹状体内多巴胺含量占全脑的70%以上；脑内DA神经系统在控制人类精神活动和机体运动上起着至关重要的作用。近年研究发现，DN与中枢奖赏效关系甚为密切，其系统功能变化和形态结构改变是药物依赖形成的关键性机制。

DA的合成前体是血液中的酪氨酸。DA经转运体入脑，在DA神经元胞浆内酪氨酸羟化酶转换成二氢苯丙氨酸（左旋多巴），再由芳香氨基酸脱羧化酶（多巴脱羧化酶）作用而成，胞浆多巴胺转运至囊泡；在常态下，囊泡DA浓度为0.1mol/L。当动作电位到达多巴胺神经元突触前膜，膜蛋白结构改变，Ca ²⁺流入，囊泡与神经末梢或树突融合，通过胞吐作用将DA释入突触间隙，产生动作电位，然后快速回收进入神经元；另外，也可通过低水平持续释放DA，进而激活突触前膜DA自身受体，抑制其功能性间断释放。

DA是脑内独立的神经递质。它的生命史包括生物合成、储存、释放、重摄取、酶解灭活等环节。目前，共发现5种DA受体。这些受体为单联蛋白，有7个疏水跨膜区，都隶属于G蛋白偶联的超级家族。DA受体一般分为两类：D1样受体和D2样受体。D1样受体亚型包括D1和D5受体，D2样亚型受体包括D2、D3、D4受体。编码不同DA受体的mRNA具有独特的解剖分布。尾核、壳核、伏隔核、杏仁核D1受体mRNA密度最高，隔区、海马、丘脑、小脑、大脑皮层的密度较低。DA受体的分布和表达与药物依赖形成具有高度相关性。

DA细胞体位于中脑前部或中脑区域。DA神经元构成了一个连续体，从乳头体的尾侧延展到脑桥部。脑内DA神经通路神经元投射的脑区不同，所发挥的生理功能有所不同。中脑皮质边缘系统（meso-cortico-limbic）DA通路，其神经元集中在中脑腹侧背盖区（ventral tegmental area，VTA）包括中脑-大脑、中脑-边缘叶两个DA系统。中脑-大脑系统有认知、意识活动功能，中脑-边缘叶系统是情绪情感表达中枢，两系统均被认为参与药物依赖形成和精神疾病发生过程，是主要的DA活动靶区。脑中DA奖赏回路主要由中脑腹侧被盖区（TVA）、伏隔核（NAc）、杏仁核、前额叶皮质区等构成。DA神经元在神经中枢的分布相对集中，投射通路清晰，支配范围明确；在大脑的运动控制、情感思维、神经内分泌功能等方面发挥着重要的生理作用。研究证实，其与药物依赖和毒品成瘾的发生发展的关系最为密切。人类脑内DA神经元主要从中脑和下丘脑投射到纹状体、广泛的边缘系统和新皮质；支配和调节相应的生理功能。目前，较为公认的DA神经通路主要有4条：

黑质-纹状体通路起自黑质致密区（substantia nigra pars compacta，SNC，A ₉），投射至尾核、壳核和纹状体，主要支配纹状体。该通路所含有的DA含量占全脑的70%以上。黑质-纹状体的这一投射是大脑中规模最大的DA投射系统，特别是黑质致密部投射的纤维最多，主要调控姿势反射和运动性活动。是锥体外系运动功能的脑内中枢。研究显示，黑质-纹状体神经通路发生可塑性改变可能是参与药物依赖强迫性觅药行为和精神疾病发作的重要神经机制。黑质受损或各种原因减弱该通路的DA功能，不但能引起运动迟缓和反应时间延长，还可直接导致药物成瘾戒断反应的发生。苯丙胺类药物所致运动亢进可能也与此DA系统功能激活有关。

该通路起自腹侧被盖区外侧神经元，多数投射和支配伏隔核和嗅结节，少数投射到脑中隔、杏仁核和海马，激动时可引起欣快体验，抑制时则引起负性心绪。研究提示，当睾酮升高时，增加γ-氨基丁酸回收，多巴胺突触前膜上的γ-氨基丁酸受体激动不足，导致多巴胺脱抑制性释放，男女的性唤醒和性感受瞬增。

该通路神经胞体起自中脑腹侧被盖区内侧，投射到前额内侧叶（中脑-前额叶）、鼻周皮质（梨状皮质）和大脑-扣带回。主要支配大脑皮质的一些区域的功能；例如调控人类的精神活动，情绪反应，认知、思想、感觉和推理能力等。目前认为，该DA通路功能状态与药物成瘾关系密切，可能是奖赏效应的最重要神经通路之一。例如苯丙胺类可通过此通路阻断多巴胺回收，从而激动多巴胺D ₁受体，使认知功能改变，正性强化了依赖性的产生和趋向。

其胞体主要位于弓状核和室周核，DA神经末梢终止在漏斗核和正中隆起，主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促进促肾上腺皮质激素和生长激素的分泌等。

中脑-边缘系统DA奖赏回路可分为三个组成部分：第一部分是可以被电刺激激活的前脑内侧束下行有髓神经纤维，这些神经纤维投射到VTA。第二部分是VTA内通过前脑内侧束投射到边缘系统和皮质的DA能神经元胞体，是中枢奖赏通路药物敏感部位，这些DA神经元纤维终止于NAc。第三部分是NAc内DA能神经元，还包括少数内啡肽能、γ-氨基丁酸能神经元，这些神经元进一步投射到苍白球（VP）或通过VP投射到其他脑区。

有学者认为，在生理状态下，VTA内DA神经元的活动可受到γ-氨基丁酸中间神经元的紧张性抑制。阿片类和苯丙胺类等药物并不直接作用于DA神经元，而是通过γ-氨基丁酸中间神经元上的阿片μ型受体，抑制该神经元活动，从而解除γ-氨基丁酸神经元对DA神经元的紧张性抑制。由此增加VTA内DA神经元活性，使其投射区NAc内DA释放增加，从而强化阿片类和苯丙胺类药物的神经反应，导致奖赏效应发生。这类药物的拮抗剂可以阻断或减弱这一效应，进一步证实了此机制的存在。

近年电生理试验证实，吗啡依赖大鼠觅药行为与ATV内DA神经元电活动直接相关。同时发现慢性依赖试验动物可造成VTA内DA神经元结构改变，导致神经元中神经纤维蛋白减少，而胶质纤维酸性蛋白质增多，神经元胞体变小，细胞骨架受损，使VTA到NAc的神经传导通路受损，这种损伤后细胞形态的适应性代偿，可能与心理渴求、觅药行为，特别是复吸密切相关。

近年研究提示，中脑-边缘-皮质多巴胺通路实际上是指中脑-边缘通路的多巴胺神经元在腹侧被盖区（VTA）外侧与中脑-边缘通路的多巴胺神经元在腹侧被盖区内侧部分重叠区域。该通路主要激活并增加神经动力和快感，强化觅药和渴求行为。临床显示，成瘾药物和毒品大多能引起人的水平运动、探索动作和趋向行为明显增多，称“行为敏化”现象。环境对成瘾药物诱导的行为敏化形成和表达发挥着重要的调控作用，不同的毒品导致的觅药行为有所区别，如苯丙胺类、可卡因和氯胺酮等受用药环境和相关线索影响明显，在娱乐性用药环境或称消遣性用药环境中极易诱导行为敏化，称“情境特异性行为敏感化”（context specific behavioral sensitization）。而阿片类等毒品无论在哪种环境下都能诱导行为敏感化形成，称“非情境特异性行为敏感化”（non-context specific behavioral sensitization）；这也许是海洛因等阿片类形成的精神依赖和身体依赖性明显强于其他精神活性物质的重要原因之一；其产生机制可能与中脑-边缘通路的多巴胺神经元在腹侧被盖区（VTA）外侧与中脑-边缘通路的多巴胺神经元在腹侧被盖区内侧部分重叠区选择性高度活性相关。

Dress于1966年首先提出奖赏效应与多巴胺系统的结构和功能相关性思路和观点。他认为中脑边缘多巴胺能系统与趋向性行为密切相关。Phillips和Derek通过实验进一步发现，多巴胺系统不但是奖赏效应的主要发生区域而且是奖赏效应的策源地和核心区域。多巴胺转运体（DAT）是中枢多巴胺神经元突触前膜的糖蛋白分子，其可以通过重摄取机制调控突触间隙多巴胺的水平。DAT不仅是许多神经和精神药物的潜在作用靶点，而且是药物奖赏效应的神经解剖学基础；研究已经发现，可卡因及其衍生物、甲基苯丙胺及其衍生物可通过影响纹状体DAT的数量、密度、分布和活性变化来影响DA水平；这些药物的滥用不仅使DA转运体功能抑制，而且长期作用还可使双侧纹状体结构明显变小、形态异常、长度和宽度以及纹状体/全脑比值发生改变。因此，近年有学者提出：双侧纹状体、外侧丘脑（LH）下部、中脑导水管周围灰质（PAG）、海马等部位与多元奖赏效应的相关性值得进一步探讨。

多巴胺是一种与欣快和兴奋情绪密切相关的“愉快性神经递质”，人在欢欣和高兴时，有关奖赏通路上的神经元就会发出作用级兴奋性冲动，并释放出等量多巴胺类物质。在正常情况下，通过神经冲动释放出的多巴胺发挥作用后会很快被等比例重新吸收，以备下次冲动使用。研究证实，阿片类、可卡因类、兴奋剂、酒精、巴比妥类等可部分阻断多巴胺重新摄取的通路，使神经元内的多巴胺相对增多；而过多的多巴胺会连续刺激下一个神经元受体，产生一系列强烈而短暂的刺激峰值，促使大脑奖赏系统发出欣悦冲动，引起药物依赖者产生精神欣快感和心理陶醉体验。进一步证明，奖赏的正性强化效确实是致成瘾性药物产生精神依赖性潜力的关键。正性强化作用通过大脑学习机制所产生的特殊精神和心理愉悦体验，可在脑内留下深层次记忆和回路效应，这也是大脑学习与记忆机制的基础。正性强化的结构性记忆机制往往不会因为药物成瘾者中断用药所产生的“负性强化作用”和其带来的痛苦体验而减损或消失，这这一机制的认识意义重大。广为流行的所谓“一朝吸毒，十年戒毒，终生想毒”观点，从外显角度进一步验证了这种中枢损害的后果。因此，许多学者认为，中脑腹侧被盖区和伏隔核应该是奖赏效应的核心结构区域。中脑边缘系统神经通路就是在此基础上，为药物依赖性的形成提供了作用平台和多维度空间。

进一步研究证实，多巴胺奖赏通路密集度最高的是腹侧被盖区投射至基底前脑的内侧前脑束。其作用通路是从中脑被盖区投射到前额叶皮质（前额叶皮质是VTA多巴胺神经递质的投射脑区之一，也是参与冲动控制的重要脑区），从而激动释放多巴胺，经前额皮质-伏隔核核部的谷氨酸通路激活伏隔核，引起强迫性觅药行为。强迫性觅药行为是药物依赖的核心表现。当长期或大剂量使用可卡因、阿片类等药物时可造成额叶皮质功能受损致使冲动控制失调，不能有效地抑制强迫性觅药和渴求行为，此可能提示，前叶皮质层作为药物依赖形成的重要中枢部位，其功能的损害可能是导致强迫性觅药行为的另一重要神经机制。

尽管有关实验表明，新边缘多巴胺系统在奖赏机制中也起着重要作用，但具体调制过程尚不明了；奖赏递质主要是多巴胺和阿片类等物质，多巴胺与鼓励和准备获得奖赏密切相关。阿片类物质与圆满奖赏密切相关，其包括镇静、放松等；当急性饮酒时可刺激β-内啡肽释放，引起圆满奖赏。有学者认为，这可能是通过多巴胺调节中脑伏隔核内从皮质到皮质下结构的多突触神经通路而介入奖赏机制。例如吗啡、苯丙胺等可引起G蛋白、腺苷酸环化酶和cAMP依赖蛋白激酶水平的改变，可引起阿片受体和其他受体系统的高反应状态，这正是处于药物依赖或渴求状态时的大脑主要变化之一。由此可见，中枢神经系统单胺类递质是成瘾药物作用的重要基础，在多种递质参与下，改变了神经递质与突触信息传递过程，导致依赖状态的形成。

近年研究显示，边缘腹侧被盖区（VTA）到伏隔核（NAC）的多巴胺投射通路是介导自然与药物奖赏的最重要神经通路，这已形成共识。该区域作为多巴胺神经元胞体和末梢所在部位也是吗啡奖赏反应的关键性作用位点。阿片等多种成瘾药物通过VTA调节该通路的多巴胺神经元活动是其产生奖赏效应的主要机制，这一点非常重要。VTA多巴胺神经元上主要含有代谢型和离子型谷氨酸受体（其中包括谷氨酸NMDA受体和AMPA受体）和胆碱能受体（包括烟碱型受体和M受体）。胆碱能神经对多巴胺神经有调节作用，VTA的胆碱能受体主要是投射神经元，它由被外侧被盖核投射到VTA，而脑桥被盖核由少量胆碱能神经投射到VTA，胆碱能神经传入与DA神经元树突形成突触连接，少量于DA胞体建立突触，引起多巴胺神经元的兴奋。脑内奖赏系统的功能效应是产生精神依赖及强迫性觅药行为的主要动因和基础。

综上所述，成瘾性药物和毒品主要是通过多巴胺激联反应形成奖赏环路，产生药物依赖潜力和成瘾倾向；其机制可能为：毒品刺激多巴胺过量释放→激动多巴胺D ₁受体→兴奋性核苷酸结合蛋白复合物↑→腺苷酸环化酶↑→环-磷酸腺苷↑→蛋白激酶↑→环-磷酸腺苷反应成分结合蛋白磷酸化→诱导立即产生早期基因产物（如cFoc）→短期神经效应形成→急性犒赏效应。所以，奖赏反应是人类和某些高等动物原始进化所形成的一种情感和情绪反应机制，这种机制的发生从进化角度看虽然很原始，但生命意义重大，并且影响深广而作用复杂；其强大的正性精神活性效应，使药物滥用成为几乎与人类社会共存并衍的重大挑战。

近年研究发现，VTA多巴胺神经元结构和微细结构改变是药物依赖形成的另一个重要神经生物学机制。长期滥用阿片类等精神活性物质能选择性损伤和毒害VTA多巴胺神经元，造成脑神经元萎缩、树突减少，VTA内神经纤维黏蛋白含量下降，而胶原纤维酸性蛋白和中间粘连蛋白的水平增加，造成神经通路的神经元结构发生适应性变化，这可能是药物依赖行为形成的另一个重要生物因素。

近30年来，由于大脑和神经科学的迅猛发展，特别是脑内阿片肽受体的发现，使人类对滥用药物的作用机制研究进入了一个全新的发展阶段。迄今为止，人类已发现18种以上作用与阿片生物碱相似的肽类，统称为内源性阿片肽系统。其主要由1975年发现的脑啡肽（enkephalins）、1976年发现的β内啡肽（endorphins）、1979年发现的强啡肽（dynorphins）组成。内源性阿片肽和其他神经肽一样，先合成大分子前体，然后经酶切等修饰后，再加工成不同长短的活性小肽。内阿片肽是通过广泛分布于大脑和外周感觉及自主神经索中的阿片受体，来实现其神经递质或神经调质及激素样细胞间信使作用。

内源性阿片肽属于生物活性物质，所谓生物活性物质包括机体内固有的内源性活性物质与来自体外的外源性活性物质。前者包括神经递质、激素、活性肽、代谢物、抗原、抗体等，后者指药物及毒物等而言。生物活性物质产生生物效应是由于其与机体内某一特定生物分子相互作用，从而引起一系列识别、换能、放大等过程，最后导致生物学效应。精神生物活性物质与机体中特定部位结合后才能导致生物学效应，这一特定部位叫结合位点，它存在于某一特定的生物大分子上，成为生物大分子的组成部分。这种对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性结合的生物大分子，叫受体（receptor）。对受体具有选择性结合能力的生物活性物质叫做配体（ligand）。配体与受体结合后进而引发机体某一特定结构产生生物效应，能够产生特定效应的结构叫效应器（effector）。现代医药学已可以分离纯化受体蛋白分子，配体是和受体大分子中的一小部分结合，这个部位称结合位点或受点（binding site）。凡具有与受体结合亲和力，又具有内在活性的配体（药物），可以与相应的受体结合并激动受体，进而产生一定的生物学效应，这类药物（配体）称“受体激动剂”（agonist）。凡只具有与受体结合的亲和力，但不具有内在活性的药物，即可以与相应的受体结合，但不能激动受体，甚至可能与激动剂在受体结合上相互竞争而阻止激动剂与之结合产生生物效应的药物，称“受体拮抗剂”（antagonist），也称“受体拮抗剂”（blocker）。

到目前为止，已在人体体内共发现有三种以上特异性阿片受体，分别以希腊字母μ、δ和κ表示。近年又先后发现σ受体和ε受体，但目前尚较少被公认。μ受体、δ受体和κ受体在结构上具有高度同源性，分子生物学技术已经能够确定人类阿片受体的主要氨基酸序列。研究证实：①μ受体：μ受体广泛分布于前脑、中脑、脑干等区域，分布密度最高的区域为新皮质、尾-壳核、伏隔核、丘脑、海马、杏仁核、上丘与下丘孤束核、三叉神经核、脊髓背角；其次为中央灰质、中缝核；而下丘脑、视前区及苍白球的受体密度相对较低。μ受体激活主要引起中枢抑制作用，临床表现为镇痛、呼吸抑制、心动过缓、低体温、缩瞳、便秘、欣快感；其导致的欣快感是药物精神依赖性的重要原因。κ受体以尾-壳核、伏隔核、杏仁核、下丘脑、神经垂体、正中隆起、孤束核内密度最高；中央灰质、中缝核、三叉神经核及脊髓前角胶质为中等密度。这一分布特征可能与κ受体的调节水电解质平衡、摄食活动、痛感觉、某些神经内分泌功能有关。②κ受体：κ受体主要产生镇静作用，表现为镇静、镇痛、减少成瘾、呼吸抑制等；并参与了药物依赖戒断症状的表达，但与奖赏作用无关。③δ受体：δ受体的结合部位在脑内分布相对集中，分布密度最高的区域为：与嗅觉有关的脑区、新皮质、尾-壳核、伏隔核、杏仁核；下丘脑、丘脑及脑干中密度很低，可能参与运动整合、嗅觉、识别等功能，δ受体主要引起镇痛作用，临床表现为调节疼痛、情感动作反应、内分泌功能等。

近年来研究显示，μ受体和δ受体在神经系统的存在部位具有高度一致性。在腹侧被盖、伏核、下丘脑、丘脑、PAG、中缝大核、蓝斑核、脊髓背角浅层等部位，δ受体免疫活性细胞与μ受体免疫活性细胞存在协同表达现象，其中以PAG和脊髓背角浅层的受体密度最高。阿片受体除了可以通过相同受体之间的聚化形成受体亚型的同源二聚体发挥作用外，不同阿片受体之间也可发生聚化形成异源二聚体发挥作用。例如，μ受体和δ受体可在细胞内形成异源二聚体复合物，通过交互对接方式发挥对细胞信号转导的调控作用。说明μ受体和δ受体可能同时参与了阿片类物质镇痛和镇痛耐受机制。三种受体在大脑和中枢神经系统中的不同分布导致其不同的功能，在大脑中22%的μ受体，36%κ受体，42%δ受体，各自复杂的结构表现出不同的生物学活性和作用机制。人类对内源性阿片肽系统的任何研究成就，同时也是对人类自身大脑和中枢神经系统本质认识的进步。

药物的作用来自于药物与机体生物大分子之间的相互作用，这种相互作用引起了机体生理和生化及功能的改变。机体的每一个细胞都有其复杂的生命活动过程，而药物的作用又几乎涉及与生命代谢活动过程有关的所有环节，因此，药物的药效作用和药物代谢动力和活动机制必然涉及受体、酶系、离子通道、核酸、载体、基因和免疫等各个系统。药物及生物活性物质作用机体都是通过受体发挥其药学作用。如前所述，受体是一类介导细胞信号转录的功能蛋白质，受体能够识别相应的微量生物活性物质并与之结合，通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应发挥药理效应。机体内外活性物质（配体）高度选择性的与相应的受体大分子中的结合位点（受点）结合，使受体激活产生效应。具有高亲和力并且与受体结合后激活受体产生最大效应的配体称激动剂或完全激动剂，与受体结合后产生部分激动效应的配体称半激动剂或部分激动剂，能与受体结合但结合后不产生内在活性也不发生效应的配体称为拮抗剂。如海洛因和美沙酮是阿片受体完全激动剂，丁丙诺啡是阿片受体半激动剂，纳洛酮是阿片受体拮抗剂。

近年研究发现，有一类称为反转激动剂（inverse agonist）或负性拮抗剂（negative antagonist）的配体。这一配体主要与受体的非活性构象状态Ri有亲和力，可产生于激动剂作用相反的效应。目前被证实的典型例子为苯二氮?类的β-CC1（ethylβ-carboline 3 carboxylate），其作用于激动剂地西泮（diazepamm）完全相反，可产生焦虑和惊厥等作用。

中枢神经细胞受体结构分为两大类，即配体门控通道（ligand-gated channel）和G蛋白偶联受体（G protein-linked receptor）。配体门控通道指当神经递质与受体结合后，离子通道开放，细胞膜通透性增加，正离子或负离子进入细胞。正离子进入后激活其他离子通道，使更多的正离子进入细胞内，当达到阈值时，产生动作电位。使正离子进入细胞的受体称为兴奋性神经递质受体，如谷氨酸受体。相反，如果神经递质与受体结合后，负离子进入细胞，则跨膜电位增加，产生动作电位更为困难，这种使负离子进入细胞的受体称为抑制性神经递质受体，如GABA受体。大多数神经递质属于G蛋白偶联受体，如阿片肽、单胺类递质多巴胺、5-HT、去甲肾上腺素等受体。

从整体水平和分子水平研究药物依赖的机制进一步证实，内源性阿片肽系统可能是药物依赖性和耐受性形成的重要结构基础和空间要素。内源性阿片肽和外源性阿片类活性物质都属G蛋白偶联受体家族，其与阿片μ受体、δ受体和κ受体结合并使其激活；阿片受体是一类由GTP结合调节蛋白（G蛋白）组成的受体超家族，其被激活后通过介导Gi/Go蛋白与腺苷酸环化酶或钙通道、使钾通道偶联，引起cAMP或膜对Ca ²⁺、K ⁺通透性改变而发挥受体转移和信使转导功能。通过调节多种第二信使通路与效应器偶联发挥受体转移和信息转导。内源性阿片肽是通过阿片受体来实现其神经递质或神经调质以及神经激素信使作用，从而发挥痛觉感受的调控或内源性镇痛系统以及心血管和胃肠功能调节作用，近年研究，已在脊髓感觉神经末梢发现阿片受体，脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质（P物质等），从而干扰疼痛传入中枢，发挥强大的镇痛作用。外源性阿片类活性物质可能通过与不同脑区的相关阿片受体结合，模拟类阿片肽作用机制发挥效能。如与丘脑、脑室及导水管周围灰质，与脊髓胶质区的阿片受体结合引起镇痛效应；与边缘系统的阿片受体结合则引起情绪变化；与蓝斑核中的阿片受体结合则产生明显的欣快体验；与延脑孤束核阿片受体结合则可能引起咳嗽反应、胃液分泌及影响血压。

阿片类药物对不同亚型受体的亲和力及内在活性表现出不完全相同的生物学效应。例如，与μ受体和κ受体及其亚型具高度亲和力和完全激活效应的吗啡、海洛因、美沙酮、埃托啡、哌替啶等阿片受体完全激动剂，可通过抑制腺苷酸环化酶活性、激活K ⁺传导、抑制Ca ²⁺通道递质释放发挥中枢性（脑和脊髓）镇痛作用。“受体占位”理论认为，外源性阿片类活性物质作用机体，立即与未占领的阿片受体结合，可增强内源性阿片肽系统的镇痛等作用。但当连续反复使用吗啡、海洛因等阿片物质后，使含阿片受体的细胞处于“超载”状态，通过中枢神经元的反馈机制，导致内源性阿片肽产生和释放减少，甚至停止释放；此时必须应用更大剂量的吗啡进行补偿，否则机体体会因内源和外源性阿片类物质的不足而出现戒断反应及功能紊乱。内源性阿片肽的产生和释放随外源性阿片类物质的持续用药而减少；此时，受体主要接受外源性阿片类作用，因此能“耐受”更多的外阿片物质以弥补内阿片肽减少所产生的影响，使药物耐受性形成。此时，外源性阿片物质已成为机体生化代谢的必需配体，必然导致依赖发生，即药物依赖性形成。如果一旦突然停用外源性阿片类活性物质，阿片受体既得不到外源性阿片类配体的连续供应，又得不到内源性阿片肽的及时补充。结果造成受体“空穴”或“空载”反应，出现明显而严重的戒断症状或撤药综合征。

综上所述，在正常情况下人体内恒量的内源性阿片肽作用于阿片受体；通过相关的阿片受体及其阿片肽系统，调节体内诸如多巴胺系统、5-HT系统、去甲肾上腺素能系统、胆碱能系统、组胺系统、垂体-下丘脑系统、甲状腺系统、钙离子通道系统、Ac-cAMP系统、G蛋白系统等一系列神经-体液-免疫系统维持和调节机体生理功能和生态平衡。当连续反复滥用外源性阿片类物质时，阿片类激动剂与未占据的阿片受体结合，发挥阿片类药物的生理效应；持续使用海洛因等阿片类，使阿片受体细胞处于“超载”状态，通过负反馈机制使内源性阿片肽“废用性”减少。此时，外源性阿片物质必须递增剂量以补偿内源性阿片肽减少的空缺，而内阿片肽释放减少的程度随持续用药时间的延长而加重。在此阶段主要依靠外源性阿片类物质与阿片受体结合并维持体内新标准的平衡。此时，外源性阿片物质已成为了机体生化代谢的必需成分之一，使个体处于病理用药条件下的药物依赖和药物耐受状态。当依赖个体断然中止用药或突减药量时，内源性阿片肽无法及时补充和改变“空载”状态，导致阿片受体及其阿片肽系统功能紊乱，发生一系列戒断反应和负性临床表现。

药物耐受性是药物依赖性中另一个生物学属性。长期使用外源性精神活性物质可致中脑边缘系统主神经网络发生适应性改变，导致药物耐受性形成。阿片受体是G蛋白偶联受体，阿片类初始效应均由激活G蛋白偶联受体介导。阿片受体与所有G蛋白偶联受体一样，能够激活和调节多种第二信使通路，这些通路与效应器偶联，通过受体转移和信号转导发挥作用。当长期反复使用某药一种剂量，可引致一个低药物效应，机体对该药物的敏感性减弱，药学效价降低，为了达到初始药物剂量的效果，势必逐步增加用药剂量，这种叠次递增剂量以维持药效的现象，称药物耐受性。最大程度的耐受剂量可以是初始剂量的20～30倍以上。耐受性的形成是药物依赖形成的主要标志之一，也是依赖性临床治疗复杂化的重要原因。

在药理学上，耐受性可分为代谢耐受性（metabolic tolerance）和细胞耐受性（cellular tolerance）两种。代谢耐受性的形成与外源性阿片类物质吸收减少、运转受阻、消除率和灭活率增高，运转到靶部位的作用物数量减少，处置达到有效浓度发生障碍相关，所以也称处置耐受性（dispositional tolerance）。细胞耐受性则与受体敏感性和功能张力降低相关，这种敏感性降低可能是反复用药后，神经元内Ca ²⁺浓度逐渐增加，以致需要较大剂量的作用物才能使神经元内Ca ²⁺浓度降低到功能水平，产生药效作用。一旦形成新的相对稳定的高Ca ²⁺浓度则需要更多剂量的阿片类作用物，从而表现为由耐受性的形成所导致的依赖性状态。药物耐受性往往表现出交叉耐受，例如对一种阿片类药物耐受的个体，对其他天然或合成的阿片类药物都显示出耐受性，这种交叉耐受只有程度上的存在差异，而无性质上的差异。药物耐受性是可逆的，停止用药后耐受性可逐步消失，这时机体对药物的反应又恢复到原来敏化水平，这一药学特征对阿片类药物依赖个体的演进过程尤为重要。海洛因成瘾者戒断一段时间后，如果再次复吸阿片类毒品，即使是低于平时所用剂量也可发生过量中毒，导致严重后果甚至死亡；其原因就是由于耐受性的消失，使机体对阿片类敏感性得以恢复，这时成瘾状态时的药量很容易引起“超效”反应，导致严重后果发生。

近年来，随着5-羟色胺（serotonin，5-HT）受体的成功克隆以及对其生理功能的深入认识，5-HT与药物依赖形成机制研究取得了较大进展。5-HT系统作为神经递质除了参与情绪、认知和睡眠等重要神经生理活动外，还可调节多巴胺（DA）、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、γ氨基丁酸（GABA）和谷氨酸等递质释放而发挥作用，特别是5-HT对DA系统所具有的促进或抑制调节作用，是其对药物依赖形成的重要机制。

5-HT系统起源于中缝核群投射到黑质纹状体、边缘系统和皮质等区域。中缝核群是中枢5-HT神经投射主要发源区，中缝核功能性投射区包括中缝背侧核和中缝中央核。中缝背侧核主要投射到前额皮质、海马、杏仁核、纹状体、黑质、丘脑等中枢神经核团。中缝中央核主要投射到背侧和腹侧纹状体、海马等边缘结构。5-HT受体根据功能、结构和信号转导特性分为7大家族14种亚型及载体位点，除5-HT ₃受体与阳离子通道型受体偶联外，其余受体均为G蛋白偶联受体。5-HT和5-HT受体功能异常与药物依赖、抑郁、精神分裂症等精神疾患密切相关。由于绝大多数5-HT在外周分布，中枢分布较少，血液中5-HT难以透过血脑屏障，因而中枢和外周的5-HT是两个功能各自独立的系统。

依赖性药物主要通过作用于中枢多巴胺系统，使得腹侧被盖区（VTA）投射到前额皮质、腹侧纹状体等脑区多巴胺耗竭性释放，短期内产生强烈的兴奋，愉悦的体验。长期滥用则导致中枢神经系统适应性发生改变，对自然奖赏产生占位性剥夺，使机体中枢神经系统处于一种长时程适应效应（long-term adaptation）。

研究发现，中缝核5-HT能上行投射到与药物依赖密切联系的腹侧被盖区、海马、腹侧纹状体、前额皮质等区域。通过调节中脑边缘皮质多巴胺系统来影响药物依赖行为，给予5-HT选择性重摄取抑制剂氟西汀可减少可卡因、酒精、尼古丁、大麻的自身给药行为。Akaocka等研究显示，右芬氟拉明及5-HT再摄取拮抗剂氟西汀可明显减少戒断时蓝斑核的高放电率。5-HT3受体拮抗剂可阻断阿片和尼古丁诱发的条件性位置偏爱（conditioned place preference，CPP）。5-HT _2C受体拮抗剂和激动剂可明显降低或提高DA的功能。5-HT _2C受体激动剂RO600175可降低NAC和额叶内外DA水平，并对海洛因自身给药有明显影响。研究证实，5-HT ₃受体主要通过调剂中脑边缘奖赏系统的DA释放发挥作用。实验发现，由苯丙胺类和可卡因刺激的DA释放可被5-HT ₃受体的拮抗剂所阻断，可能是5-HT ₃受体拮抗剂降低了苯丙胺类和可卡因的依赖表达所致。

药物依赖是一种大脑神经系统发生了十分复杂的生物学适应性变化的病理过程。长期滥用依赖性药物一方面可改变机体神经系统的功能和结构，另一方面机体在药物作用下与用药有关的环境线索发生特殊性联系，当再次暴露在用药环境时可产生强烈的心理渴求和觅药行为。在这种复杂环境下，5-HT系统参与药物依赖形成的主要机制可能是通过与中枢其他神经递质，包括DA、GABA、乙酰胆碱、谷氨酸等介质互相作用和交联，形成复杂的神经网络调控系统，其中5-HT受体经过选择性剪接及RNA编辑修饰产生多种受体亚型，再以多样复杂的方式参与中枢神经系统功能调节，从而在药物依赖形成机制中发挥重要作用。

中枢神经系统的去甲肾上腺素（NE）神经元主要位于延髓和脑桥。NE神经元的核心集团是蓝斑核。大脑皮层是NE神经能纤维特别是来自蓝斑核神经投射的主要目标。NE受体属于G蛋白偶联受体超家族的成员，与DA受体类似NE受体是经由G蛋白介导的第二信使系统触发突触后细胞的生物学效应。NE受体分为α和β两类，它们分别有两个亚型，即α1、α2、和β1、β2。所有这些受体都广泛地分布在大脑皮层中，但其分布的区域和层状化类型有所不同；人脑的α1和α2受体主要分布于前额叶皮质1～3层，但α1受体在皮层及其丘脑、下丘脑和海马密度最高；β1和β2受体主要位于前额皮质3～4层、纹状体、海马和大脑皮层相应区域；而丘脑、下丘脑、杏仁核和小脑皮层的分子层和颗粒细胞层浓度较低。

蓝斑核（locus coeruleus，LC）是脑内最大的NE神经元的核团，也是大多数NE神经纤维投射的主源区。蓝斑核位于第四脑室底部，由脑桥被侧的致密性神经元构成，内侧至三叉神经的中脑束；每侧核内约有1500个NE神经元。蓝斑核的NE神经元除投射到大脑皮层外，还投射到丘脑、小脑、下丘脑、杏仁核等。人们较早就发现蓝斑核经电刺激所产生的放电及药理效应与阿片类戒断时表现的撤药症状类似，实验证实，阿片类戒断期蓝斑核放电率明显增高，是最重要的阿片类身体依赖性的调控部位。阿片类戒断时LC的放电频率大幅度增强，向LC内注射阿片拮抗剂可诱发戒断症状，且比脑内给药产生的戒断症状更严重。而损毁LC可减轻阿片戒断症状。研究发现，阿片类药物急性给药，通过Gi/o抑制LC的AC活性，使cAMP、cAMP依赖性蛋白G酶（PKA）水平降低，在电生理方面则表现为LC放电速率减弱。阿片类通过激活内向整流K ⁺通道和抑制一种非特异性阳离子通道（该通道对Na ⁺具有较强的通透性），使LC神经元K ⁺外流增多，Na ⁺内流减少，神经元处于超极化状态，放电速率减弱。两者均由Gi/o介导，而对Na ⁺通道的调节作用是通过抑制cAMP的途径来实现的。这可能是急性滥用阿片类时抑制LC的机制所在。但长期滥用阿片类LC神经元出现耐受，表现为LC神经元放电速率逐渐恢复到原有水平。所以，LC的cAMP系统上调提示了阿片类依赖性和耐受性的形成生化机制。有研究发现，α ₂-肾上腺素受体激动剂可乐定和洛非西定等对阿片类戒断症状具有一定缓解作用，从治疗学角度支持了这一认识。

慢性长期使用阿片类药物，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能受损，导致肾上腺皮质低下，戒断后下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌亢进。海洛因依赖戒断者的血浆促肾上腺皮质激素与皮质醇的基础浓度较正常者高。在看过不愉快图片后与看过愉快和中性图片后相比，海洛因依赖者血液中促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇（CORT）、去甲肾上腺素（NE）、甲羟基苯基乙二醇（MHPG）及肾上腺素没有明显变化，而正常情况下，在看过不愉快图片刺激后与看过愉快和中性图片刺激后相比，血液中的这些物质浓度均更高。海洛因成瘾者这种不愉快感觉和交感神经反应的不一致性说明，大脑调节功能失调可能与阿片类受体长期持续的刺激影响了大脑单胺类反应和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能有关，因此这也使成瘾者不能适应和处理不愉快的情绪。另外，海洛因依赖者高水平的皮质醇浓度还与抑郁症状有关，而且在女性药物依赖人群中这种相关性更为显著。

乙酰胆碱（ACh）是一个非常古老的分子，广泛分布在真核生物以及原核生物细胞中。ACh由乙酰辅酶A和胆碱经胆碱乙酰基转移酶合成。ACh神经元位于大脑中两个主要区域，即基底前脑胆碱能神经元复合体和脑桥中脑被盖胆碱能神经元复合体。ACh神经元除了分布上述两个复合体区域外，还存在于所有纹状体核中（如尾核、壳核、伏隔核等），但这些ACh神经元属于中介细胞，不向外投射。大脑是ACh神经元投射的主要靶区，投射纤维来自基底前脑ACh神经元复合体。大脑皮层的ACh神经纤维分布呈异质性，边缘叶含有ACh神经轴索的密度最大，而感觉皮层和心皮层联合区ACh神经轴索的力度相对稀少。海马接受大量的ACh神经元投射，杏仁核和丘脑及脑桥也致ACh神经元的投射区。

ACh受体分为毒蕈碱型M受体和烟碱型N受体。毒蕈碱型受体有五个亚型，都与G蛋白偶联并参与第二信使系统的生物学过程。烟碱型N受体有两个主要的亚型，均属配体门控离子通道型受体。中枢胆碱能受体系统在海洛因等阿片类药物依赖过程中具有重要作用。毒蕈型（M型）受体可被阿托品和东莨菪碱阻断，烟碱型（N型）受体可被β-刺桐碱阻断。临床研究发现，胆碱受体系统直接参与调控一部分阿片类戒断症状的表达，例如，流涎、冷汗、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状与胆碱能神经系统功能状态密切相关。胆碱受体激动剂可加重阿片类戒断症状的程度；而毒蕈碱和尼古丁类拮抗剂可减弱某些症状。Rada等研究表明，在吗啡动物模型体内乙酰胆碱（ACh）水平增高，同时伴有“湿狗样震颤”、腹泻等戒断症状。国内有研究报道，采用毒蕈型（M型）受体拮抗剂东莨菪碱类治疗阿片类戒断症状，取得了一定效果。但因其较大的不良反应和尚不理想的临床控制水平，其应用受到限制，机制有待进一步探讨。

实验研究发现，使用吗啡对动物进行急性处理，短时间内会导致NAc等部位ACh释放下降；而慢性处理之后在自然戒断期间或者使用纳洛酮等阿片类拮抗剂催促戒断症状出现时，却引起ACh释放增加。

人类大脑内的5-羟色胺（5-HT）只占人体总量的2%，其合成始于色氨酸。色氨酸被色氨酸羟化酶羟化形成5-羟色胺酸（5-HTPP），然后5-HTPP迅速被5-羟色胺脱羧酶脱羧形成5-HT。脑干中缝核群是5-HT神经元密度最大的核团。5-HT系统起源于中缝核群。中缝核由正中缝、背侧中缝和尾侧线性核构成，这些核团都位于脑桥和中脑。大脑皮层是5-HT的主要投射目标。其中投射到额叶皮层的神经纤维最为浓密。除大脑皮层外，5-HT还投射到黑质-纹状体（伏隔核、尾核、壳核）、海马、杏仁核、丘脑等区域。边缘系统和皮质中缝核群为中枢5-HT神经投射主要发源区，中缝背侧核主要投射到前额皮质、海马、杏仁核、纹状体、黑质、丘脑等中枢神经核团。中缝中央核主要投射到背侧和腹侧纹状体、海马等边缘结构。

根据功能、结构和信号转导特性5-HT受体分为7大家族14种亚型及载体位点，除5-HT ₃受体与阳离子通道型受体偶联外，其余受体均为G蛋白偶联受体。到目前为止，已发现5-HT有14个受体。这些受体的分类是基于它们的结构特征和使用的第二信使系统。除5-HT3属于配体门控离子通道家族外，其余受体都属于G蛋白偶联受体家族。5-HT和5-HT受体功能异常与药物依赖、抑郁、精神分裂症等精神疾患密切相关。由于绝大多数5-HT在外周分布，中枢分布较少，血液中5-HT难以透过血脑屏障，因而中枢和外周的5-HT是两个功能各自独立的系统，所以，对5-HT与药物依赖形成的相关研究一直较少。

近年研究显示，5-HT系统功能与药物依赖和精神障碍性疾病相密切关。有人将5-HT受体基因作为药物依赖的候选基因进行研究，发现5-HT24受体基因-1438G/A位点G等位基因在非活性乙醛脱氢酶（aldehyde dehydrogen-ase-2，ALDH2）酒精依赖患者中的出现频率较高，提示-1438G等位基因可能与酒精依赖形成有关；5-HT1B受体基因G681C位点多态性和D6S284短串联重复序列数与具有反社会性人格的酒精依赖患者存在关联，另外报道，5-HT1B受体基因G681C位点多态与伴有人格障碍的自杀未遂相关，提示5-HT1B受体基因可能与酒精依赖及其他行为问题有关。近年许多研究显示，阿片类作用涉及5-HT神经。Higgins发现选择性5-HT拮抗剂可减轻阿片类部分戒断症状。1993年的一项研究发现，5-HT释放所摄取的拮抗剂右芬氟拉明可减少海洛因的自身给药。近年来，随着5-羟色胺（serotonin，5-HT）受体的成功克隆以及对其生理功能的深入认识，5-HT与药物依赖形成机制研究取得了较大进展。5-HT系统作为神经递质除了参与情绪、认知和睡眠等重要神经生理活动外，还可调节多巴胺（DA）、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、γ氨基丁酸（GABA）和谷氨酸等递质释放而发挥作用，特别是5-HT对DA系统所具有的促进或抑制调节作用，认为5-HT在药物依赖形成中发挥着一定作用。

综上所述，成瘾性药物主要通过作用于中枢多巴胺系统，使得腹侧被盖区（VTA）投射到前额皮质、腹侧纹状体等脑区多巴胺耗竭性释放，短期内产生强烈的兴奋，愉悦的体验，长期滥用导致中枢神经系统神经适应性改变，对自然奖赏产生强占性剥夺。中缝核5-HT能上行投射到与药物依赖密切联系的腹侧被盖区、海马、腹侧纹状体、前额皮质等区域。通过调节中脑边缘皮质多巴胺系统来影响药物依赖行为，给予5-HT选择性重摄取抑制剂氟西汀可减少可卡因、酒精、尼古丁、大麻的自身给药行为。Akaocka等研究发现，右芬氟拉明及5-HT再摄取拮抗剂氟西汀可明显减少戒断时蓝斑核的高放电率。5-HT ₃受体拮抗剂可阻断阿片和尼古丁诱发的条件性位置偏爱（conditioned place preference，CPP）。5-HT2C受体拮抗剂和激动剂可明显降低或提高DA的功能。5-HT _2C受体激动剂RO600175可降低NAC和额叶内外DA水平，并对海洛因自身给药有明显影响。近年有研究发现，5-HT ₃受体可通过调剂中脑边缘奖赏系统的DA释放发挥作用。由苯丙胺类和可卡因刺激的DA释放可被5-HT ₃受体的拮抗剂所阻断。表明5-HT ₃受体的拮抗剂会降低苯丙胺类和可卡因的依赖表达。所以，5-HT系统在药物依赖形成机制中的作用日益受到关注。

氨基酸类物质是人类大脑中最丰富也最广泛使用的神经递质，主要有兴奋性递质谷氨酸（glutamate acid）和抑制性递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）。大脑皮层的锥体细胞主要以兴奋型谷氨酸作为神经递质，大脑皮层中谷氨酸的含量高达6～11μmol/g。兴奋性氨基酸还有天冬氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸等，主要使神经元去极化而发挥兴奋效应。非锥体细胞主要以GABA作为神经递质，抑制型氨基酸还有甘氨酸、牛磺酸、β-丙氨酸，它们使神经元超级化而引起抑制效应。由尾核、壳核、伏隔核组成的纹状体核苍白球及黑质网状部构成的基底神经节，也以GABA作为神经递质。

谷氨酸是中枢神经系统内重要的兴奋性氨基酸递质，在药物依赖性形成机制中具有重要作用。Koyacuoglu用非竞争性兴奋型氨基酸受体拮抗剂MK801进行试验，发现其可明显减弱吗啡依赖的纳洛酮催瘾反应。认为可能是MK801增加了吗啡引起的谷氨酸NMPA受体的上调和超敏所致。也有研究发现，离子型谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂能够阻断甲基苯丙胺、吗啡等诱导的形为敏感化发展，表明NMDA受体系统参与了药物成瘾过程。

近年研究提示，GABA受体存在于VTA的DA神经元上，发挥调制中脑-边缘系统中DA神经元的活性作用，GABA受体激动剂可抑制70%由阿片等药物引起的运动增强效应，多数学者认为是GABA通过抑制DA神经递质传递而实现。蝇蕈醇或苯二氮 类（Benzodiazepines）等GABA类药物都能减少组胺的释放量。H ₃受体激动剂Immepip可以抑制纹状体-黑质末梢的GABA释放，从而减少apo诱导的旋转行为，故组胺对GABA系统具有调节作用。

脑内组胺（histamine，HA）是一种重要的神经递质和神经调质，组胺能神经元胞体主要存在于中枢神经系统中存在于下丘脑乳头结节核，但其神经纤维却广泛投射于脑内许多重要区域，包括丘脑、边缘叶、大脑皮层等重要的脑区及伏隔核（NAc）、腹侧被盖区（VTA）等于奖赏密切相关的脑区和核团。现已逐渐发现，组胺主要通过H1、H2、H3三种组胺受体发挥其生理功能。

H1和H2受体是细胞膜突触后受体，在大脑活动中起兴奋作用。广泛分布于新皮层、海马、丘脑、下丘脑、杏仁核等部位。H1受体拮抗剂作用于δ受体，使纹状体DA释放增加，产生极度兴奋的情绪体验。药物依赖者常将H1受体拮抗剂吡苄明与海洛因、喷他佐辛混合滥用，或将H1受体拮抗剂苯甲嗪与丁丙诺啡联合吸食，以体验更高水平的兴奋情绪，所以其成瘾危害性更大。研究提示，H1受体拮抗剂氯苯吡胺皮下注射可使给予阈下剂量的甲基苯丙胺（冰毒）或双氢可待因试验动物出现条件性位置偏爱（CPP），并可增强甲基苯丙胺引发的亢进行为和刻板状态。试验发现，H1/H2受体双基因敲除小鼠更易对甲基苯丙胺形成依赖；提示H1、H2受体拮抗剂有可能增强苯丙胺类和酒精等精神兴奋剂的依赖性。近年研究表明，组胺还有可通过作用于H1和H2受体，参与了对药物依赖戒断症状的调节过程。有研究报告，H1受体拮抗剂苯海拉明和H2受体拮抗剂甲氰咪胺都能一定程度的抑制阿片临床戒断症状，从而引起的湿狗样抖动和强制性昏厥等临床表现。

H3受体是组胺能神经末梢突触前受体，广泛分布于纹状体、基底神经结、海马、NAc和大脑皮层等区域。H3受体激动剂可减少组胺释放，而H3受体拮抗剂，如噻普酰胺则能反转这种作用，说明H3受体的激活能够抑制组胺能神经元突触前膜对组胺的合成和释放。H3受体基因敲除小鼠对甲基苯丙胺的反应性明显降低，酒精依赖大鼠NAc和运动神经皮层上的H3受体明显减少，提示H3受体在致依赖性药物引致的奖赏效应中具有重要作用。行为敏感化一般被认为是腹侧纹状体内DA释放量增加的结果。H3受体拮抗剂Ciproxifan能够明显减弱苯丙胺、可卡因、酒精等致依赖性物质对试验小鼠的行为敏感化，并且抑制氟哌啶醇引发的尾核和NAc内脑啡肽及c-fos的表达；研究证实，噻普酰胺还可阻断和减弱甲基苯丙胺、吗啡、酒精诱导的CPP形成，而（R）-a-methylhist-maine则能翻转此过程；H3受体拮抗剂拉莫三嗪（lamotrigine）也被发现能够减弱可卡因依赖大鼠的自身给药行为，这些研究表明，组胺可能主要通过H3受体参与了药物依赖性形成的调节过程。

脑内奖赏系统的重要结构-中脑边缘多巴胺系统（MLDS）是引起药物依赖性形成的主靶部位，药物正性强化与药物耐受、成瘾的形成与依赖维持、药物戒断后负性情绪情感体验的产生均与此系统密切相关，这已形成共识。但近年最新研究发现，组胺能神经系统与多巴胺能系统、谷氨酸NMDA受体和AMPA受体系统、乙酰胆碱能系统、GABA能系统之间存在着复杂的相互交错作用，从结构和功能多级层面提示，组胺系统在药物依赖形成过程中具有重要作用。

组胺系统通过与DA系统之间的相互作用来影响药物依赖性的形成。组胺能够阻断海洛因引发的NAc内DA的释放，而抗组胺类药物则可翻转此现象。组胺通过激活H1受体可减弱NAc、室旁核等部位DA神经元的活性，而H1受体拮抗剂能够增加新纹状体和NAc内的DA含量；H2受体拮抗剂能够强化海洛因等阿片类的奖赏效应，并促进脑内DA的释放；激活H3受体能够促进试验动物下丘脑内DA的释放，并调节D1受体的环腺苷酸受体结构，这些研究表明，组胺具有调节MLDS内DA神经元活性的作用，并与NMDA受体系统、胆碱能系统、GABA系统等密切联系，以此参与药物依赖性的形成和调节过程。

药物依赖的主要特征是难以抑制的强烈渴求和不顾一切的强制性的觅药行为，被公认是一种慢性、进行性、复发性和复杂性脑病。对其致病机制、发病原理、演进本质、转归规律和病理生理及病理心理变化的认识，尚处于研究探索阶段。药物依赖的痊愈性治疗尚无突破性进步，毒品成瘾的高复发率，一直是包括社会学在内的现代医学面临的重大挑战。从20世纪中期始，医学药物依赖专业领域不断提出新的观点和理论，这些基于实验和临床的深入研究，对药物依赖的基础研究和临床探索起到了推动作用。

受体理论是现代药理学发展的重要成果和时代标志。受体研究是建立在分子生物学、现代药理学、神经生物学、生物酶学、细胞生物学、病理生理学等学科发展基础之上的前沿领域。美国工程科学院、国家医学研究院提出的八大科技领域将神经递质及细胞渗透研究列为四项生物学前沿问题之一，美国国家精神卫生顾问委员会发表的《走向21世纪NIMH发展神经科学研究的机遇》一书中特别强调有关分子神经科学研究中的神经递质及其受体本质的探索。中国科学院出版的《未来十年的生物科学》一书中，特别提出“受体的分子特性及神经递质与受体的相互作用将无疑仍保持中心问题的地位”。邹承鲁在“生物大分子研究是生物分子学的核心”一文中将膜受体蛋白及通道蛋白功能研究列为21世纪脑研究中的核心课题。

药物依赖受体理论是公认的阐述药物依赖和毒品成瘾产生机制的支柱性学说。几乎所有对脑功能和神经系统活动的理论认识都是建立在该理论的思路上。受体理论研究现正处于快速而深入发展的重要阶段，特别是分子生物技术的介入，使N-ACh受体的分子结构得以突破性发现，由于阐明了其亚基的一级结构，极大地推动了受体的研究深度。现今，已有大批神经递质及神经肽受体一级结构得以成功克隆。使受体研究进入了一个崭新的高度。为此，药物依赖和毒品成瘾形成机制的揭示，厚望于受体研究的突破性进步应该为之不过。目前，从受体水平展开研究的主要思路有如下观点：

该观点认为药物依赖的耐受性产生主要源于阿片受体亲和力下降；亲和力下降的原因与受体去敏化相关。该方面的研究少见报道，是引起关注不多的原因之一。

药物与受体结合后，通过信号传导系统引起细胞的反应，这是一种重要的药物作用机制。细胞膜上受体的数目和反应性可受其周围的生物活性物质和药物（包括激动剂或拮抗剂）的作用及浓度影响而发生改变。当药物或药物浓度增高、作用过强、长期激动受体，可使身体数目减少，称为衰减性调节或向下性调节。受体因数目较少而向下调节被认为是因为依赖性耐受倾向发生机制之一。也有研究报道，虽然发现脑组织中及其他单向研究对象中有阿片受体数目的改变，但并未证实与耐受性和依赖性存在线性关系。但这并未影响受体理论在药物依赖性形成机制研究中的重要位置。

当药物浓度增高或长期激动受体时受体数目增多，称为上增性调节或向上调节。向上调节与长期应用拮抗剂后敏感性增加或撤药症状有关，可能是引起药物依赖产生戒断症状的重要原因之一。

20世纪40年代初有学者提出，用经典的内稳态理论来解释药物依赖的成因。研究者发现，吗啡可直接作用于下丘脑，启动其对吗啡固有的代偿性反应，并使其随着用药的继续而加强。这种长期适应导致机体对吗啡的需求并产生内生性适应反应以保持内稳态的平衡。神经元的兴奋性是与许多其他类型的细胞不同的特征，兴奋性由复杂的神经递质传递和离子通道构成。神经元有电压依赖性钠通道，还有许多类型的钙和钾通道，在不同的神经元和不同的细胞间隔之间有不尽相同的离子通道，例如胞体上为L型钙离子通道，树突上为N型钙离子通道，突触前膜为T型钙离子通道。另外，神经元还有膜离子泵，它在神经元受刺激后恢复离子平衡的过程中起重要作用。实验研究发现，药物依赖状态下神经元有许多电生理参数的改变，例如引起动作电位的阈电位增高，海马神经元中后超级化电位提升，甚至海马突触传递过程受阻等变化。这些改变与相应的神经环路功能降低有关，海马环路功能下降往往导致认知功能明显受损。

神经内稳态理论在认识方向上与现代医学具有共同导向点。但该学说无法令人信服地阐明原始平衡是如何发生、发展、演变、转归以及神经生化和神经内分泌的改变过程与机制。这是人类对自身大脑本质了解和大脑结构与功能发生改变时，在理性认识上的局限性表现。但该理论的策源点被认为仍有重要理论价值和定向意义。

内源性抑制因子理论是以阿片类药物研究为主要依据提出的学说，该观点认为长期被阿片类药物处置的动物可能会合成一种抑制性生物分子，该分子能与阿片类受体发生可逆性地结合而竞争性防止其与受体激动剂结合。此时，就需要更高剂量的药物去结合并激活受体以达到原水平效应。这种抑制分子就是内源性阿片肽，它可能通过竞争性与阿片受体结合点结合，同时可与阿片受体的其他位点发生结合，从而改变其对阿片受体激动剂的亲和力。以此来解释阿片类药物耐受性的产生机制和对依赖性形成的影响。

Robinson等基于动物实验研究结果，最先提出成瘾诱因-易感化理论（incentive sensitization）。易感化理论认为，长期使用致依赖性物质会改变中枢伏隔核（NAc）相关的脑系统功能，使其逐渐对药物的作用以及与药物相关的中性刺激变得非常敏感而形成神经易感化（neural sensitization）也称之为敏化。它可使依赖者在心理上表现出对依赖性药物及药物相关线索的易感特性，这种易感特性往往成为滥用诱因（incentive salience）和复发基础，其可强化病理性用药的愿望，从而导致强迫性觅药和复吸行为。

神经易感化的形成基于两种基本效应，一是心理运动激活效应（psychomotor activating effects）；二是诱因性动机效应（incentive motivational effcets）。研究表明，NAc中神经元的多巴胺D ₁受体在易感化后可变得高度敏感，同时新皮质层、杏仁核、海马中的神经元也往往在NAc中释放谷氨酸。研究发现，易感化动物的NAc中谷氨酸神经递质确实可发生变化。因此，易感化过程在整体上有可能改变NAc-相关奖赏回路的神经化学特性。Wyvell等在条件化诱因情况下，将诱因突现性从诸如快感性、习惯性条件反应和操作性条件反应等其他因素中分离出来设计了严格的实验，证明先用药引起的易感化和注射苯丙胺时对NAc中多巴胺神经递质的直接刺激，都可特异性的提高实验动物对糖类奖赏线索的突现性，从而使这一线索诱发出对奖赏的渴求。因此，Robinson等认为，神经系统对诱因性刺激的易感化是导致依赖性形成和复吸行为频发的关键机制之一。

神经易感化实际上是一种神经敏化现象。敏化（sensitization）是指由于反复使用精神活性物质导致靶位对药物反应敏感化，使药物的效能和作用增强；这与药物耐受性的方向相反。由于不同的神经通路中介不同的药物效果，在反复使用药物之后对某些效应出现耐受，对某些效应出现敏化。被成瘾药物敏化的现象可分两类：一类是行为反应敏化，另一类是激励性动机敏化；这两类敏化均是通过中脑边缘系统中介，并与奖赏机制交叉重叠。长期滥用阿片类、苯丙胺类、尼古丁、酒精等可通过VTA多巴胺系统、VTA谷氨酸系统、cAMP通路等产生行为敏化现象。敏化与渴求现象的持续存在对毒品复吸影响明显。而信号传导系统、基因表达体系和神经微结构的变化，可能是导致敏化与渴求现象持续存在的基础机制之一。

兴奋型依赖性药物导致的行为敏化，可表现为警觉、注意力和行动性提高，从而产生探究行为和趋向反应。高剂量时往往出现刻板运动，而反复使用阿片类、尼古丁和酒精则能导致明显的行为敏化。研究提示，VTA局部注射吗啡或苯丙胺能增加药物诱导的激敏行为反应；注射多巴胺阻止剂能阻断外周注射苯丙胺导致的激敏行为。这是D2自主受体敏感性受阻而降低的结果。长期滥用兴奋剂，能增加VTA多巴胺神经元对刺激AMPA谷氨酸受体的敏化反应，可能是增加了VTA内AMPA受体表达所致。连续滥用苯丙胺和可卡因能增加NAc的DE受体敏感性，通过Gs蛋白，上调cAMP通路产生系列功能变化的效应。单次注射苯丙胺类、可卡因、吗啡所致的行为敏化可持续数月甚至更久；以渐增剂量方式注射苯丙胺类引起的行为敏化能持续一年以上。所以在临床上，患者即使戒断数月甚至数年后，仍对毒品表现出渴求而觅药复吸。

人类大脑是一高度复杂的有机体。脑的复杂性基于其形态结构与化学活动处于不断变化的动态之中，称之为神经可塑性（plasticity）。可塑性是神经系统的重要特征。神经可塑性可出现在大脑发育过程中，也见于成熟后的中枢神经系统修复和再生过程。无论在发育阶段还是成年时期，也不论是外周神经还是中枢神经系统，从神经元到神经环路都存在可塑性变化可能。神经系统的可塑性是行为适应性的生物学基础。神经系统的可塑性变化具体表现在很多方面：在宏观上表现为学习记忆功能、行为表现和精神活动等脑功能变化；在微观水平表现为神经元突触、神经环路的微细结构与功能的变化，其中包括神经递质、受体、神经电生理活动以及突触形态亚微结构等方面的变化。例如，人们对各种经历的记忆主要保存在海马区域；各种运动记忆主要保存在纹状体系统；大多情绪记忆则在杏仁核等区域编码实现。人们在学习过程中这些脑区神经活动和结构可随时发生适应性变化，以确保脑功能的正常运作。目前研究表明，人类大脑即使到了成年仍有新的神经元产生，以适应处理和贮存信息的需要。成年人中枢神经系统的可塑性涉及树突延伸与功能改变、轴突发芽、长时程突触传递增强、突触再生和神经再生等变化。大脑记忆与可塑性变化发生在两个水平：一个是分子和细胞水平，可形成新的突触联系；另一个是突触间隙水平的信息循环、交流、产生行为和状态。人体基因总数约3万～4万，人类大脑却能形成10万亿～20万亿个突触联系。在整个生命过程中，基因与环境的互相作用，使大脑处于不断构筑与变化之中。

神经可塑性是所有类型记忆的形成基础，包括对空间、个体以及事件的记忆。此外，脑内与奖赏和应激有关的中枢也可以发生可塑性变化，从而使个体能够记忆那些有利于生存或避免危险的刺激。然而，依赖性药物能够抢占这些环路，形成异常持久的药物奖赏性记忆，从而导致严重依赖形成。近年多领域的研究一致发现，这些不同类型的神经可塑性有着共同的分子和细胞机制，而且长期的可塑性变化需要基因表达的改变。在神经可塑性研究中，长时程增强和长时程抑制是描述最清楚的细胞生物学机制。两者对于所有类型的记忆包括药物依赖中的奖赏记忆形成均发挥重要作用。

研究发现，慢性药物滥用可导致神经元结构的改变。例如，长期使用苯丙胺类能增加NAc的中等有棘神经元树突棘数量及大脑皮层锥体细胞数量，而且这种变化可以持续到停药后一个月以上。这可能是突触可塑性变化所导致的结构性变化。有研究报道，将阿片受体激动剂PLO17放入人工脑脊液中，能增加海马脑片齿状回LTP的幅度，而纳曲酮能阻止LTP的诱导，认为这是吗啡能易化CAR突触可塑性的结果。也有研究报道，实验观察单次注射可卡因，鼠脑VTA内谷氨酸能神经末梢和多巴胺能神经元之间的突触传递增加。认为这是可卡因增加了谷氨酸神经元传导，并通过增加谷氨酸对VTA多巴胺神经元突触后作用的表达。因此推测，这可能是可卡因导致某些持久的神经元可塑性改变与LTP形成相似性的分子基础。

药物依赖是一个长时程病理过程。一般情况下，依赖性药物通过与大脑前额叶皮质、蓝斑核、苍白球、中脑腹侧被盖区、伏隔核、海马等中枢神经系统多个脑区相互作用，激活多个信号传导通路，介导多种神经递质及其受体产生兴奋和抑制效应，通过影响神经元基因表达和调控，使其结构和超微结构形态发生改变，产生新的突触联系，形成和依借神经元突触的可塑性，影响大脑学习与记忆等认知功能，从而导致依赖性和耐受性的形成。

基于神经解剖学和神经药理学的研究结果，近年来，越来越多的学者认为药物滥用对滥用个体的中枢神经系统结构可产生形态学意义的损害。在分子、细胞、神经系统的水平研究发现，依赖性药物长期作用于与愉快、诱因性动机和学习记忆有关的腹侧被盖区、黑质、伏隔核、纹状体等的多巴胺投射区以及前额皮质、杏仁核、海马等区域，使这个被称为NAc-相关回路区域的神经元发生适应性结构改变。研究发现，这些脑区的中枢神经细胞超微结构确实可发生变性损伤。表现为粗面内质网减少、断裂、脱颗粒、轻度扩张、线粒体肿胀，线粒体嵴间隙增宽、断裂或消失等变化；使原本连续的线粒体膜解体，细胞核核膜缺损，核内染色质分布不均；髓鞘出现空腔，嵴层引起断裂，多核糖体发生脱核等微结构病理性改变。

研究显示，长期使用阿片类和可卡因类物质可导致中枢神经元微结构发生变化。主要表现为VTA神经元特异的中间微丝蛋白减少，而胶质细胞特异的中间微丝蛋白明显增加，从而影响了VTA到Nac的神经元内轴突转运。长期滥用苯丙胺类兴奋剂可增加神经元树突长度与弯曲度，并使树突脊密度增高；从而影响神经信息的突触传导。但长期滥用海洛因则结果相反，所以，这两种依赖性物质所表现出的慢性依赖特征存在较大差异。实验研究发现，吗啡依赖大鼠伏隔核突触活性区长度及突触后致密物厚度变小，NMDA受体非选择阻断剂可预防这种结构变化。这些微结构改变可能反映了中脑多DA系统的功能损害，也可能反应DA神经的代偿性适应，成为敏化形成的物质基础。

近年研究发现，长期大剂量滥用毒品，中枢神经元可发生细胞凋亡（apoptosis），又称之为细胞程序化死亡（programmed cell death）。细胞凋亡是由基因调控的生物内环境稳定需要的细胞主动死亡过程，所以，细胞程序性死亡一般有两种形式：一种是细胞膜解体、细胞器形态改变、溶酶体消失；第二种是细胞膜完整、细胞器形态完整、染色质固缩、核碎裂。形态学将这种细胞死亡形式统称为细胞凋亡。细胞凋亡或程序性细胞死亡是多细胞机体在发育序列中必不可少的正常过程，与细胞增殖同样重要。由于细胞增殖和细胞凋亡的动态平衡，才保证了细胞向特定的组织和器官表型分化，从而构成成熟的机体，并维持正常的生理功能。中枢神经系统的细胞元凋亡或程序化死亡现象不仅存在于出生前发育阶段、也出现在出生后成长阶段，是机体的一种基本生理机制，并贯穿于机体生命的全过程。

长期滥用药物可直接造成中枢神经细胞的大量凋亡，凋亡的范围和程度随着吸毒的时间、方式、浓度、品质和剂量，特别是复吸的重叠损伤而呈进行性发展趋向。海马神经细胞的凋亡与阿片类成瘾戒断症状和戒断后觅药渴求行为直接相关。细胞凋亡是不可逆性的细胞质变现象，当中枢细胞凋亡规模达到一定程度并且超出神经系统代偿能力和调制范围时，必然导致脑功能的改变和结构性损害，以神经细胞凋亡为特征的脑结构和微细结构改变是药物依赖形成的重要生物学机制之一。

药物依赖的形成是由药物滥用延展后果所致。个体最初使用依赖性药物所体验到的是药物强化作用，这种奖赏性强化作用促使用药者连续反复自我给药，从而激发机体产生一系列适应性变化，并逐渐发展到药物成瘾和依赖状态。所以，从发病学角度认识，药物依赖形成机制的实质就是神经系统发生了细胞和分子水平的适应性变化。这种适应性变化即便在没有药物的情况下仍然存在，显示了特定神经系统的持久改变特征。近年研究发现，其机制与中枢神经元和突触的适应性变化和学习机制的正常可塑性有关。特别是中枢受体后神经元、突触、神经网络的适应性过程，可能是认识依赖形成机制的关键。

神经生物学及动物实验模型研究提示，药物依赖的发生是由于依赖性药物长期反复暴露，使中枢神经系统特别是中脑边缘多巴胺系统发生了细胞和分子水平上的适应。这一过程涉及多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸、GABA、去甲肾上腺素、内源性阿片肽等神经递质系统的参与。由于这些神经元发生适应性变化，改变了个体的强化机制和动机状态，引起渴求、敏化、耐受、戒断反应等。

药物依赖是一种中枢神经系统长时程适应性病理变化结果。药物依赖的形成需要包括新的肽或蛋白质等的合成，同时涉及受体后的信号转导、基因转录、信息翻译调控、效应器表达以及生物学效应等反应。在药物依赖的形成过程中，长时程信号转导分子的适应性变化主要表现为：①躯体性调控系统变化：主要是自主神经系统和其他相关躯体功能的改变；②动机性调控系统变化：主要涉及中脑边缘多巴胺系统对主观行为的调控作用改变；③关联性记忆系统变化：能够触发依赖性药物所致渴求的获得性关联记忆变化。近年研究发现，cAMP反应原件结合蛋白信号转导通路是阿片类等依赖形成过程中重要的受体后信号转导通路之一。慢性吗啡给药可使整个cAMP-CREB信号转导通路的功能上调，CREB作为转录调节因子在药物依赖形成过程中发挥着重要作用。

近年研究显示，发生在分子水平的中枢神经适应性变化对药物依赖的产生和发展具重要意义。长期慢性给阿片类等依赖性药物可使G蛋白、cAMP等第二信使和蛋白磷酸化系统发生变化，这些适应性改变在基因表达水平上也有所体现。PKA受第二信使激活后，通过磷酸化和活化cAMP反应原件结合蛋白，刺激即刻早期基因c-fos和c-jun等的表达，表达产物再回到细胞核内调节其他靶位基因的表达。而长期给药此作用较缓和，但用纳洛酮催促戒断使CREB的磷酸化水平以及c-fos和c-jun的表达水平骤然升高。这些结果显示，在基因水平上的变化和戒断时电生理及行为学上的变化相一致。

药物依赖是一种长时程、进行性、反复性行为障碍，以强迫性的不可控制地使用某种药物为表现特征。目前认为，药物依赖的维持和复吸与条件线索性和环境诱发性导致的心理渴求密切相关。药物渴求被认为是药物依赖中持续用药和复吸行为的动机与促进因素。在戒断状态下，渴求由药物本身与药物相关的环境线索或应激因素诱发产生。长期使用成瘾药物，引起的欣快感和其他奖赏效应与使用药物的环境刺激所形成的条件反射有一定相关。这些刺激包括药物滥用的密切同伴、用药场所、用药情景、感觉体验、刺激强度、相关动作、用药时的特殊环境和情绪状态等。依赖者对药物使用的记忆越强烈，对这些条件线索性刺激的反应也就越强烈。当再次遇到这种条件性线索时，常常会激发成瘾者产生条件性或环境性用药渴求。

动物实验发现，依赖模型动物戒断后，使用药物的环境或以前与药物伴随出现的简单刺激，都会导致动物自我给药行为的恢复，这一模型代表了成瘾动物的渴求和复吸。如果只给条件刺激而不给药物强化，这种操作性自我给药反应很容易消失。如果立即连续给药，接触与给药有关的条件性线索或让依赖动物暴露于应激环境，这种自我给药的反应又可很快恢复。

细胞影像学和功能磁共振技术研究显示，线索引起的奖赏出现时，可以看到伏隔核、中间眶额皮层和前扣带回区域被广泛激活，表明这些部位的改变可能是与渴求有关的脑区。条件性药物线索还被发现增加了杏仁核内γ-蛋白激酶C、PKC的表达，特别在杏仁核的基底部和中部。捣毁杏仁核后，发现药物出现的刺激引起的自我给药行为的恢复就会减弱，这些结果说明前脑皮质、边缘系统、纹状体等多个参与了条件性药物线索的形成、线索诱导渴求的产生以及复吸的加工过程；如杏仁核可使无关刺激成为条件刺激，并在前扣带回和OFC调节机制中引起渴求。OFC的整合功能在渴求中起重要作用，而且这些加工过程与杏仁核和腹侧纹状体的多巴胺神经元传递增加有关。

近年对海洛因依赖者的功能磁共振观察发现，当让被试者想象使用海洛因情景并引起渴求时，左侧前额叶皮层内侧、眶额皮层、背侧前额叶皮层、前扣带回等脑区被明显激活。这些对依赖者的研究结果提示，边缘系统、旁边缘系统、纹状体、前脑皮质这一中枢网络共同参与了对条件性药物渴求和药物使用行为的介导。脑内奖赏系统直接相关。对药物是大脑学习记忆功能之结果。例如，受尼古丁线索激活的前额皮质和边缘叶与自然奖赏线索激活的脑模式具有高度一致性，表现为都可激活相同脑区和回路的活动。这些研究进一步证实了，从神经生理和生化机制上探索药物依赖性形成和复吸行为的原因，具有重要理论意义。