第四章　多器官功能障碍综合征

多器官功能障碍综合征(multipleorgan dysfunction syndrome，MODS)是指当机体受到严重感染、创伤、烧伤、休克、大手术等严重打击24小时后，同时或序贯出现两个或两个以上器官功能障碍或者衰竭的临床综合征。慢性病终末期，虽也涉及多器官损伤，但不属本范畴。但若原有慢性器官功能障碍处于代偿状态，因感染、创伤、手术等因素而恶化，发生两个或两个以上器官功能障碍者，可诊断为MODS。

MODS的病因包括感染性疾病和非感染性疾病两类，其中感染性疾病导致的MODS约占40%。感染性疾病包括重症肺炎、腹腔感染、血源性感染等，非感染性疾病包括创伤、烧伤、休克、重症急性胰腺炎等。

根据MODS发生的主要原因及全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)在器官功能障碍中的地位，可将MODS分为原发性和继发性两类。原发性MODS是指某种明确的损伤直接引起器官功能障碍，器官功能障碍在损伤早期出现。继发性MODS并非损伤的直接后果，与SIRS引起的远隔器官损伤密切相关。在继发性MODS中，SIRS是器官损伤的基础，全身性感染和器官功能损伤是SIRS的后继过程。对于原发性MODS患者，原发性损伤也可刺激机体炎症反应，进一步的加重脏器功能损伤，MODS从原发性转变为继发性。

MODS的发病机制非常复杂，是微循环障碍、细胞代谢异常、免疫障碍及炎性介质综合作用结果，至今尚未完全阐明。目前公认的学说包括“炎性反应学说”、“缺血/再灌注学说”、“肠道动力学说”、“氧自由基学说”、“双向预激学说”、“二次打击学说”等。就其本质而言，MODS是SIRS/代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)免疫失衡所致的严重后果。

SIRS和CARS失衡导致MODS的发展过程可分为3个阶段:①局限性炎症反应阶段:局部损伤或感染导致炎症介质 ［如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白细胞介素等］在组织局部释放，诱导炎症细胞向局部聚集，促进病原微生物清除和组织修复，对机体发挥保护性作用。②有限全身炎症反应阶段:少量炎症介质进入循环诱导SIRS，诱导巨噬细胞和血小板向局部聚集。同时，由于内源性抗炎介质释放增加导致CARS，使SIRS与CARS处于平衡状态，炎症反应仍属生理性，目的在于增强局部防御作用。③SIRS和CARS失衡阶段:表现为两个极端，一个大量炎症介质释放入循环，刺激炎症介质瀑布样释放，而内源性抗炎介质又不足以抵消其作用，导致SIRS；另一个极端是内源性抗炎介质释放过多而导致CARS。CARS作为SIRS的对立面，两者常常是不平衡的。如保持平衡，则内环境稳定得以维持，不会引起器官功能损伤。SIRS和CARS失衡的后果是炎症反应失控，使其由保护性作用转变为自身破坏性作用，不但损伤局部组织，同时打击远隔器官，导致MODS。

MODS发生发展过程中出现的多脏器损害的临床表现具有不同的特征，病理生理也各有特点，但各器官之间又有着密切的关联与相互作用。Russell等研究发现，在感染导致的MODS患者中，最常出现损伤的器官为肺，但与30天病死率关系较小，其他非肺器官功能衰竭，包括心血管系统、神经系统、凝血系统及肾脏等，发生损害的比例较肺少，但与病死率更相关。由于研究的部分患者在发生MODS后放弃治疗后才死亡，因此器官功能衰竭与病死率的关系需进一步探讨。常见的器官功能损害的病理生理改变包括:

肾灌注不足导致缺血缺氧、炎症介质直接导致肾组织细胞损伤是MODS时肾功能障碍的主要原因。在烧伤、创伤、休克等情况下，儿茶酚胺分泌增多，肾素-血管紧张素系统激活均可引起肾血管收缩。此外，通过肾血流的重新分布，可能使肾皮质血流最先被累及而减少，导致肾功能损害。在基础存在肾脏疾病、糖尿病、高龄等因素的患者中更易出现肾脏功能障碍。

①肺泡毛细血管通透性增高，主要因肺组织释放趋化因子和血液循环中炎症介质作用，导致中性粒细胞在肺组织中浸润和内皮损伤；②肺组织缺血以及肺泡Ⅱ型上皮细胞代谢障碍，肺泡表面活性物质减少或功能下降，肺水肿加重，肺泡塌陷或不张；③内皮细胞损伤影响肺血管调节功能，使肺血管阻力增高，甚至右心功能障碍；④肺微循环障碍，通气血流比例失调，造成低氧血症。

心功能障碍MODS患者常出现心脏收缩和(或)舒张功能障碍，可能与冠状动脉血流减少、炎症因子或毒素对心肌细胞的损害等因素有关。在临床可能表现出心肌缺血性改变、心肌损害的检测(如肌钙蛋白)亦可能有阳性结果。在心脏功能障碍的患者中，如心脏收缩舒张功能持续不能缓解，则常提示预后不佳。

胃肠功能障碍胃肠道是最易受缺血缺氧影响的器官之一，亦是MODS中常见的受累器官，且肠道屏障功能破坏及细菌移位在MODS发生发展中发挥重要作用。肠道是机体最大的细菌和毒素库，肠道有可能是MODS患者菌血症的来源。另外MODS患者菌血症的细菌往往与肠道菌群一致。肠黏膜内大量散在分布的淋巴细胞、肠系膜中广泛分布的淋巴结以及肝脏内大量的库普弗细胞，肠道实际上既是消化器官，也是一个免疫器官。在感染、创伤或休克时，即使没有细菌的移位，肠道内毒素的移位也将激活肠道及其相关的免疫炎症细胞，导致大量炎症介质的释放，参与MODS的发病。

其他如肝脏、神经系统、凝血系统、代谢等系统功能障碍也是MODS的重要组成部分，MODS患者的病情往往是复杂的，各系统间既有各自的特点，又相互影响，在考虑MODS患者病理生理学改变时，必须有整体观念，控制炎症反应对机体造成的级联放大的器官功能损害，及时纠正各器官病理生理紊乱，并采取综合性支持治疗措施，进而改善患者预后。

1.心肾交互重症患者中，心脏功能与肾脏功能相互关联、相互影响。2008年Ronco等提出了心肾综合征(cardiorenal syndrome，CRS)的临床分型，共分为5型。其中，I型CRS(急性CRS):急性心功能恶化导致的急性肾功能异常，这一类型常见。有研究显示急性肾功能不全易发生在急性心功能恶化的早期(48小时内)。急性心功能恶化包括急性失代偿性慢性心力衰竭、肺水肿、高血压性心力衰竭、独立的右心衰竭及心源性休克。Ⅱ型CRS(慢性CRS):指慢性心功能不全导致肾脏损伤或肾功能不全。一项来自急性透析倡议组织(Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI)的研究显示，心力衰竭的反复发作次数与肾功能损害有关，故消除和治疗潜在的导致心血管损伤和慢性心力衰竭(chronicheartfailure， CHF)进展的病因或疾病对避免或减轻肾损伤或许有益。Ⅲ型 CRS(急性肾心综合征):为急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)导致急性心功能损伤或不全，不如Ⅰ型CRS常见。一项在印度的调查发现其发病率为29%，且肺水肿和心律失常是急性肾功能恶化最常见的心脏并发症。而引起AKI的常见因素有肾中毒、严重肾缺血、大面积烧伤、重症感染、长期严重低血压、血管内溶血、肌肉挤压伤、重度肾小球肾炎、重度间质性肾病、急性肾小管坏死、急性泌尿道阻塞。Ⅳ型CRS(慢性肾心综合征):慢性肾功能不全(chronic kidney disease，CKD)导致慢性心功能不全。事实上，CKD患者心血管事件发生率高。研究显示肾功能不全患者因心血管事件死亡的人数是普通人群的10～20倍，大多数CKD研究证实冠心病、心力衰竭和猝死的发生与CKD密切相关，且CKD患者的心肌活检显示胶原纤维及细胞外基质蛋白沉积，毛细血管/肌细胞比率降低。Ⅴ型CRS(继发性心肾功能综合征):一些慢性系统性疾病，包括脓毒症、淀粉样变、系统性红斑狼疮、严重糖尿病等可同时导致心肾功能异常。当心功能不全和肾功能不全同时出现时，病死率大为增加。这一类CRS相关的临床研究较少，其按进展进程可分超急性、急性、亚急性以及慢性。

从上述心肾综合征五种类型来看，Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型均属于多器官功能障碍范畴，心脏病与肾脏病之间关系密切、互为因果，临床治疗手段有限，预后不良。

2.肾肺交互AKI可通过多种途径导致肺损伤，AKI时肺毛细血管通透性增加、毛细血管内红细胞淤积，间质水肿，出现局灶性肺泡出血和炎症细胞浸润，肺泡上皮细胞水钠转运体表达下调，使肺泡液体清除率明显下降，最终导致肺部炎症、肺水肿甚至肺损伤。AKI可导致肺损伤，但其损伤的病理生理过程目前仍不明确。分子水平的研究显示AKI后肺损伤与尿毒症毒素、中性粒细胞浸润、炎症因子、氧化应激和细胞凋亡有关。多种机制相互联系，共同发挥作用。

3.肝肾交互肝肾之间有着密切的相互关系，肾脏疾病可继发肝损害；肝脏病亦可累及肾脏。两者之间的相互作用临床主要包括两方面:一为原发肾损伤继发肝脏功能损害；另一方面为原发性肝病继发肾损伤。部分基础肾脏疾病(如肾肿瘤、肾病综合征)可能继发肝功能损害。重症AKI患者，由于体内代谢毒性物质滞留及微循环障碍缺血，引起肝细胞变性坏死，可发生肝小叶中心性坏死。在存在严重肝功能不全的重症患者中，常出现肾功能损伤，即肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)。HRS在肾内表现为肾血管显著收缩导致肾小球滤过率降低，在肾外则表现为因动脉舒张占主导地位导致的体循环血管阻力和动脉压下降。其发病机制尚不完全明确。

MODS患者临床表现各异，在很大程度上取决于器官受累的范围及损伤是一次打击还是多次打击。MODS病程可经历四个阶段，包括休克、复苏、高分解代谢和器官功能障碍。每个阶段都有其典型的临床特征(表4-1-1)。

完整的MODS诊断依据包括:诱发因素、SIRS和多器官功能障碍。诱发因素通过详细的体检和病史收集不难获得，而如何早期、准确地判断是否存在SIRS和器官功能障碍，是MODS诊断的关键。

SIRS诊断标准:1991年美国胸科医师学会(ACCP)、重症病医学会(SCCM)联合会议提出SIRS概念，指各种微生物或非感染性侵袭因素引起机体全身性炎症反应，临床表现为下列2项或2项以上征象(表4-1-2)。该标准相对宽松，敏感性高，但特异性较差。

MODS诊断标准:1997年提出修正的Fry-MODS标准，囊括了所有可能累及的器官或系统(表4-1-3)。

1.加强器官功能监测　监测的目的是早期发现和治疗患者器官功能紊乱及指导MODS的治疗。MODS患者应常规监测患者血流动力学、呼吸功能及体温。监测胃肠黏膜pH可及时发现胃肠道功能状态和组织氧利用的变化。监测脑、肝、肾、凝血及免疫功能变化。血常规、血生化、动脉血气分析及凝血功能的监测也是很重要的。积极进行病原学检查。

2.治疗原发病　控制原发病是防治MODS的关键。治疗中应避免和消除诱发MODS的病因，避免机体遭受再次打击。对于多发伤患者，应积极清创，并预防感染发生。对于存在严重感染患者，必须积极引流感染病灶，合理、有效的应用抗生素。对于休克患者，积极予以液体复苏，避免休克引起的进一步脏器功能损害。

3.改善氧代谢　氧代谢障碍是MODS的特征之一，纠正组织缺氧是治疗MODS重要的治疗目标。主要内容包括增加氧输送(如氧疗、机械通气、一氧化氮吸入)、降低氧消耗(如解热、镇静镇痛、机械通气等)、改善组织脏器血流灌注。

4.代谢营养支持MODS患者处于高分解状态　代谢营养支持可提供适当营养底物，防止细胞代谢紊乱，参与调控免疫功能，支持器官组织结构和功能。代谢支持既可防止因底物供应受限影响器官的代谢和功能，又避免因底物供给过多而增加脏器负担。通常非蛋白热量25～30kcal/(kg·d)，其中40%～50%的热量由脂肪提供；氮供应量为0.25～0.35kcal/(kg·d)；热氮比为100kcal∶1g；同时补充必要维生素和微量元素。

5.免疫调理治疗炎症反应失控是导致MODS的本质原因，理论上抑制患者SIRS可阻断炎症反应进展。我国多中心研究提示，胸腺肽对脓毒性休克患者所致MODS具有良好获益。

6.器官功能支持MODS的治疗策略仍然以支持治疗为主，主要是纠正器官功能障碍已经造成的生理紊乱，防止器官功能进一步损害，通过延长治疗时间窗、消除致病因素，促进脏器功能逐渐恢复。包括循环支持、呼吸支持、肝脏支持、肾脏支持、胃肠道支持、脑功能保护等。

(1)循环支持:对于休克患者，加强血流动力学监测，鉴别休克类型。对于感染性休克患者，予以积极液体复苏、抗生素治疗，循环仍难以改善下予以去甲肾上腺升压对症治疗；对于心源性休克患者，当常规药物治疗无效时，可予以心脏机械辅助装置，如主动脉球囊反搏(IABP)、体外膜氧合(ECMO)等。

(2)呼吸支持:MODS首发器官常常是肺，患者往往需要机械通气以改善肺的氧合、纠正呼吸性酸中毒并治疗呼吸衰竭，如ARDS。目前指南推荐俯卧位通气和高PEEP在ARDS治疗中的应用。对于高频振荡通气、液体管理、类固醇激素以及表面活性物质的应用对ARDS患者预后的影响仍处于争议之中。

(3)血液净化治疗:连续性肾脏替代治疗(continuousrenalreplacementtherapy，CRRT)治疗可持续滤过和吸附各种中大分子的炎症介质。不仅从循环中及组织中清除致病物质，削弱血液循环中促炎和抗炎介质峰值浓度，控制炎症反应和免疫抑制状态的失衡程度，改善机体免疫功能及内皮细胞功能，重建机体免疫内稳定状态，提供稳定的血流动力学及电解质、液体平衡，而且通过纠正高代谢状态、酸中毒和肠壁水肿，改善脏器的血流灌注和功能，形成良性循环，对延缓MODS的进程有极重要的作用。

(4)人工肝治疗:肝脏肩负着机体代谢、解毒、激素灭活、凝血物质产生等多方面的功能，严重感染、重度胃肠功能紊乱、急性中毒、严重多发创伤(重度肝损伤)等均可造成肝功能不全或衰竭。人工肝是采用血液灌流、血浆置换、血液透析滤过、分子免疫吸附等多种方法组成的清除胆红素、内毒素，维持糖、脂肪、蛋白质等代谢平衡，稳定人体内环境的复杂治疗系统。目前，人工肝只能代替肝脏部分功能，更多被称为人工肝支持系统。

(5)脑细胞保护:神经系统的直接或间接损伤、其他脏器功能的异常或衰竭均可影响脑功能，其细胞内钙离子浓度过高，兴奋性氨基酸及蛋白酶大量释放，自由基、再灌注损伤等“继发性损伤瀑布”的形成，使脑细胞不仅出现坏死，同时也发生了凋亡。除亚低温脑保护、高压氧等方法外，各类药物疗效在临床多未被肯定。脑保护的中心目标是保证脑的氧供、减少氧耗、防治脑水肿及阻断继发性损害。

(6)应激性溃疡的预防及治疗:保护胃肠道使用质子泵抑制剂或H ₂受体阻滞剂防治应激性溃疡，但不宜使胃内过度碱化，胃液pH值控制在4～5为宜。MODS时胃肠功能障碍的治疗原则主要是:纠正隐匿性休克、改善胃肠缺血、恢复肠道内微生态平衡、恢复胃肠动力。提倡早期肠道营养支持，也可保护胃肠黏膜屏障，减轻炎症反应，防止肠源性脓毒症的发生。

(7)纠正凝血功能障碍:MODS患者易合并凝血功能障碍，尤其易发生于严重全身感染患者。高凝状态时应用肝素治疗，有明显纤溶亢进表现时可予以抗纤溶药(如氨甲环酸、氨甲苯酸等)，有血栓形成时予以溶栓治疗(如尿激酶、链激酶或重组组织型纤溶酶原激活剂)。

7.中药治疗根据辨证施治，运用“清热解毒”“活血化淤”和“扶正养阴”法可获得一定疗效。

MODS患病率为30%～100%。通常序贯发生的脏器功能障碍的MODS患者比同时发生的患者预后好。两个脏器功能障碍持续24小时以上的患者病死率为60%，三个器官功能障碍者病死率为100%。随着受累数目增加，病死率明显增加。