第一章 磁共振成像对比剂的历史发展及展望
第一节 磁共振成像对比剂发展简史
磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)含钆对比剂(gadolinium-based contrast agent,GBCA)钆喷酸葡胺(gadopentetate dimeglumine,商品名称马根维显问世于1988年。此后,陆续有另外8种钆螯合物被开发及临床应用,范围包括中枢神经系统、腹部、乳腺、心脏和骨盆等全身各部位,目前MRI钆对比剂的安全性及其对比增强(contrast-enhanced MRI, CE-MRI)用于诊断性成像的价值已经被广泛接受和承认。伴随CE-MRI技术的持续进步, MRI检查的敏感性、特异性和准确性均得到不断提高。迄今为止,全球钆对比剂应用次数超过3亿次,近年来,每年应用近3千万人次,而且此数量伴随MRI设备的普及还在不断增加。此外,钆对比剂还能用于疾病疗效的监测,并不断有新型对比剂问世。
一、早期对比剂的发展简史
20世纪40年代,菲力科斯·布洛赫(Felix Bloch)、尼古拉斯·布隆伯格(Nicolas Bloembergen)和爱德华·珀塞尔(Edward Purcell)发现磁共振(nuclearmagnetic resonance,NMR)现象。直到1973年,保罗·劳德伯(Paul Lauterbur)和彼得·曼斯菲尔德(Peter Mansfield)才首次报道使用梯度磁场产生磁共振图像,并因此获得2003年度诺贝尔物理或医学奖。1974年,雷蒙德·达迈丁(Raymond Damadian)被授予应用磁共振成像技术检测组织中癌症的专利,后来他制作了首台全身MRI扫描机,并获得人类活体MRI图像。
随后,人们发现顺磁性离子可以改变局部质子的弛豫时间(使器官或身体某部位的可视性增加),在20世纪70年代后期,科学家开展应用顺磁性离子络合物作为磁共振对比剂的研究,起初应用二价锰(Mn2+)化合物和三氯化铁(Fe3+)进行动物实验。而以朗格(Val Runge)为首的研究小组还研究了多种顺磁性离子,包括二价铜(Cu2+)、三价铁(Fe3+)、三价铬(Cr3+)、二价锰(Mn2+)和三价钆(Gd3+)。朗格在1982年北美放射学会(Radiological Society of North America,RSNA)年会上报道了他们的研究结果,提出了一些性能相对稳定的复合物,这些复合物可作为MRI口服或静脉注射对比剂在临床上使用。同期,德国的汉斯-约阿希姆·魏曼(Hans-Joachim Weinmann)领导一个研究组已经明确三价钆是改变T1弛豫时间最有效的顺磁性离子(具有增强效果),并开始将之开发为稳定的钆喷酸葡胺化合物,继而推出二乙基三胺五醋酸(DTPA)螯合物商品。魏曼研究组与其他中心进一步开展临床研究合作,其中包括朗格和和罗伯特·布莱奇(Robert Brasch)。1984年,郎格由于发现钆喷酸葡胺增强用于MRI脑成像检查,被提名戴克奖。魏曼随后在美国放射学杂志(American Journal of Radiology,AJR)发表了开创性论文,论述了钆喷酸葡胺的特性和初步临床应用结果,这是自2008年起,AJR杂志发表被引用频次最高的文章。
1983年11月10日,一位人类志愿者参加临床Ⅰ期药物试验,在柏林首次应用钆喷酸葡胺使膀胱壁均匀增强。在报道人类钆喷酸葡胺药代动力学和第一组病例后不久,研究组于1985年进一步开展临床试验,1988年钆喷酸葡胺被批准在美国、德国和日本临床使用,这是世界上第一个被批准临床应用的MRI钆对比剂。
二、钆对比剂的作用模式和药理学
钆属于稀土金属,具有稳定的不成对电子,形成强磁矩,通过缩短周围水质子的T1(纵向)和T2(横向)弛豫时间,间接产生信号增强作用。对比剂缩短弛豫时间的效率被称为弛豫率,后者依赖于周围三价钆离子的配位体,并受温度、磁场强度和组织环境(水、血浆或血液)的影响。各个国家批准钆临床应用的剂量有所不同,但是其剂量范围在0.1～0.3mmol/ kg之间。小剂量钆剂以缩短T1弛豫时间为主,在T1加权像上的增强表现为高信号,而较大剂量则以缩短T2弛豫时间为主,在T2或T2*加权像上呈低信号。经静脉注射后,钆对比剂可快速经血液循环到达全身血管,然后快速从血管进入血管外间隙。通常钆对比剂在体内几乎不被代谢,以原型从肾脏迅速排出体外。只有少数几种钆剂例外,包括钆塞酸(gadoxetic acid)、钆贝酸盐(gadobenate)和钆磷维塞(gadofosveset),这些对比剂部分经肝胆系统排出体外。不同钆剂的理化性质见表1-1-1。
由于三价钆具有毒性,它们必须与有机配体螯合才能形成含钆造影剂,后者根据分子形态分为线状和大环状两种结构。具有线性结构的钆对比剂有：钆喷酸葡胺,钆塞酸(Primovist/Eovist),钆磷维塞(Vasovist/Ablavar),钆贝葡胺(即莫迪司,MultiHance),钆双胺(即欧乃影,Omniscan),钆弗塞胺(即欧浦迪,Optimark),这类钆对比剂的钆离子被聚氨基羧酸骨干环绕但未被完全封闭。而大环类螯合物对比剂如钆布醇(即加乐显, Gadovist),多它灵(Dotarem)和钆特醇(即普海司,ProHance)等,这些对比剂的钆离子被周围预先组织好的“刚性”笼子所包绕。钆对比剂的结构决定其稳定性以及活体内稳定性的维持。一项体外研究显示,线性结构的钆对比剂(以钆喷酸葡胺为代表)培养15天后,释放出大量游离钆,而大环结构钆对比剂(包括钆布醇、钆特酸和钆特醇)检出的游离钆均未超过0.1%。注入人体的钆对比剂大部分在几天内排出体外(即使肾功能受损患者亦是如此),例如：正常人钆布醇的半衰期为90分钟,而肾脏疾病患者的半衰期为7～26小时。
三、磁共振成像对比剂的特性
除三价钆(Gd3+)外,其他可用于MRI对比剂的顺磁性离子还有二价锰(Mn2+)和氧化铁化合物。目前,临床上大约25%的MRI检查使用对比剂,主要用于颅脑、脊柱、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)、腹部、胸部和心脏MRI检查。
临床应用最广泛的5种钆对比剂是：钆特酸(Gadotericacid,1989),钆特醇(Gadoteridol, 1992),钆双胺(Omniscan,1993),钆布醇(Gadavist或 gadobutrol,1998)和钆弗塞胺(Optimark,1999),主要经肾脏排除；而钆贝酸盐(Multihance或Gd-BOPTA,1998年)和钆塞酸(Primovist,2005)是两种与之药代动力学特性不同的钆对比剂,它们可以不同程度地被肝细胞摄取,并部分经胆汁排泄,而使肝实质强化,并显示胆道。第三种对比剂主要包括钆磷维塞(Gadofosveset)和超微超顺磁性氧化铁(ultra-small superparamagnetic iron oxide,USPIO)颗粒经静脉注射在血管内存在时间较长,可作为MRA对比剂。
表1-1-1 含钆对比剂推荐剂量及其特性
由于不同钆对比剂的弛豫效能和局部组织浓度不同,其缩短弛豫时间的作用差异较大。钆布醇具有高浓度和高弛豫率的特点,其增强能力更强,迄今为止,它是唯一浓度达到1.0M的钆对比剂,为其他对比剂的2倍,其缩短T1弛豫时间作用最强(表1-1-1)。
四、磁共振成像对比剂的安全性
与临床常用药物(止疼药或抗生素)相比,钆对比剂发生不良反应的几率很低。2006年,托马斯·格勒布纳(Thomas Grobner)首先报道了钆对比剂与肾源性系统性纤维化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF)的关系,认为这是钆对比剂引起晚期肾病患者罕见的致命性不良反应。拜耳公司迅速开展针对性研究(包括基础性体外试验、毒理学和药理学动物实验等),公开发表了一批论文和会议摘要。美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2009年12月召开“心血管和肾脏药物及药物安全和风险管理咨询委员会的联合会议”,并引用该研究数据。欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)和欧洲泌尿放射学会(European Society of Urinary Radiology,ESUR)随后出版了关于钆对比剂安全性指南,把大环钆对比剂归类为诱发NSF风险较小药物,并提出以下降低NSF发生率的措施：对有风险患者避免应用钆对比剂、减少对比剂用量和使用大环类钆对比剂。应该指出,有一项正在进行的钆布醇在肾功能受损患者应用安全性研究,发现纳入该研究的928例患者均无证据表明发生了NSF。