结直肠癌（CRC）是欧美西方国家最常见的恶性肿瘤之一，非洲、亚洲及南美洲发病率较低。包括我国在内的一些国家由于饮食习惯、生活方式的改变，其发病率逐渐增加，而原来发病率高的一些地区由于人们饮食习惯的改变以及对中老年人群的内镜筛查的重视，其发病率和死亡率逐渐下降。结直肠癌的发病与环境和遗传因素密切相关，环境因素中最主要的是饮食，肉类和酒精的消耗量与结直肠癌的发病率正相关；而某些食物，如蔬菜纤维可以降低结直肠癌的发生率。此外，随着年龄增长的结直肠癌发病率也逐渐增加。

男性结直肠癌的发病率略高于女性。右半结肠癌好发于各个年龄段的女性，左半结肠癌常见于50岁以下的女性以及70岁以上的男性。直肠癌更常见于男性，而且随着年龄增长，其性别差异更加突出。年龄、性别和部位间复杂的相互作用提示结直肠癌的发生发展可能是在多种因素作用下缓慢形成的 ^[1-3]。

不同部位发生的结直肠癌，其临床表现也不相同。直肠癌常表现为出血或大便习惯改变、腹部隐痛等；左半结肠癌常发生肠梗阻；肠穿孔可出现在肿瘤原发灶或在梗阻性癌的近端肠管发生；右半结肠癌患者常因慢性失血而导致贫血，检查可以发现右髂窝部肿块。某些炎症性病变肉眼类似癌性改变，而某些未分化癌灶可能类似良性病变。

大部分的结直肠癌起源于先前存在的腺瘤，但有的CRC可直接起源于正常的黏膜上皮。浸润性癌可在肠壁中直接蔓延、穿透浆膜经腹腔扩散；或通过淋巴管转移至局部淋巴结，或通过门脉循环导致肝转移。

多数结直肠癌表现为息肉状或溃疡性肿瘤，前者隆起、边缘外翻、或呈菜花状外观；后者隆起不明显，中央有溃疡。部分表现为环腔生长型，可引起肠腔狭窄和梗阻。最少见的是弥漫浸润型，容易发生深层组织的侵犯和转移。大多数结直肠癌切面呈灰白色，质硬实，而黏液腺癌的切面呈灰白半透明、黏液状。

绝大多数的结直肠癌为腺癌，根据组织结构特点和细胞组成，可以分为以下主要类型 ^[1-3]。

（1）管状腺癌：癌组织为呈腺管状、乳头状浸润性生长，见图5-5A。依据腺管形成的百分比例，分成高中低分化3类 ^[2]。

（2）黏液腺癌：当50%以上的肿瘤由细胞外黏液组成时，诊断为黏液腺癌，见图5-5B。黏液湖中漂浮的癌细胞呈腺管状、乳头状、单行成排、单个散在或呈印戒细胞，其分子生物学和临床预后也不尽相同，高频微卫星不稳定性的黏液腺癌预后较好，属于一种低级别的腺癌，而伴有印戒细胞的黏液腺癌或不伴微卫星不稳定性的CRC则预后较差 ^[10-12]。

（3）印戒细胞癌：主要由含有胞质内黏液的癌细胞组成，见图5-5C，仅占原发性结直肠癌的1%，容易累及年轻患者，预后很差。通常而言，结直肠癌容易发生肝转移，而印戒细胞癌更易于发生淋巴结、腹膜表面和卵巢转移。在诊断原发性结直肠印戒细胞癌时，要排除转移性胃癌或乳腺癌的可能。

（4）髓样癌：癌组织成实片状、梁状排列，伴明显的淋巴细胞浸润。癌细胞胞质丰富、红染，核仁明显。这类少见的低分化腺癌常常伴有高微卫星不稳定性（MSI-H），生物学行为属于低度恶性的肿瘤，见图5-5D。

（5）鳞状细胞癌和腺鳞癌极其少见。鳞状细胞癌的诊断需要排除其他部位鳞状细胞癌的大肠转移。腺鳞癌由腺癌和鳞状细胞癌两种成分组成。

（6）未分化癌呈弥漫成片或团块状生长，没有腺样结构及其他提示向腺体分化的特征，如果呈高度多形性和浸润性，提示预后差。通过应用特殊染色，包括免疫组织化学检查，可以与小细胞癌、淋巴瘤和白血病浸润鉴别开来。

（7）神经内分泌肿瘤，详见下述。

（8）其他罕见类型：如肝样腺癌、锯齿状腺癌、微乳头状腺癌、透明细胞癌、伴横纹肌样特征的癌等。

结直肠癌具有异质性，一般按照分化最低的成分进行分级。如果由多种不同的成分构成，在充分取材的基础上签发的报告要注明有哪几种成分以及各自所占的百分比例。一般结直肠癌病理诊断并不困难，但对于未分化癌、印戒细胞癌、肝样腺癌、髓样癌、神经内分泌肿瘤等，单纯依赖HE切片往往难以诊断，常需借助免疫组化标记协助诊断（详见下述）。肛管的恶性黑色素瘤可以侵犯直肠，在诊断时需注意鉴别。偶可见恶性黑色素瘤与腺癌伴发的病例，应仔细观察镜下特征，不要漏诊其中的任何一种成分。

肿瘤生长的边缘分为膨胀性或浸润性，其中浸润性癌边缘的特征是腺体或舌状结构广泛散布于正常组织中。在浸润的前缘，肿瘤出芽、上皮间质转化（EMT）或血管侵犯是独立的预后不良因素。在肿瘤组织中常出现炎性细胞浸润和间质增生性反应。不管是在肿瘤生长的边缘还是在癌灶上皮内出现淋巴细胞浸润、或表现为黏膜下或浆膜的Crohn病样淋巴细胞聚集，均提示预后较好；因此，病理报告中需注明癌组织的淋巴细胞浸润情况。

结直肠癌一致表达细胞角蛋白，通常为角蛋白20（CK20）阳性，而CK7阴性，有助于鉴别原发性结直肠腺癌和来自于肺、胃、子宫、卵巢等处的转移性腺癌。癌胚抗原（CEA）通常均匀表达于癌细胞表面。绝大多数的结直肠癌及部分卵巢和膀胱的原发性黏液腺癌可表达尾部型同源异型框基因（CDX2）。原发性结直肠癌常表达绒毛蛋白（villin），也有助于与非消化系统来源的转移性腺癌鉴别。需要注意的是，在低分化癌中，可能出现异常的蛋白表达模式，某些癌（特别是未分化癌）也可能表达钙视网膜蛋白（calretinin），在与间皮瘤鉴别时应避免混淆。

组织学检查的关键环节是判定肿瘤扩散的范围，精确评估病理学TNM分期，以指导术后辅助治疗。AJCC第7版结直肠癌TNM分期详见第六章 ^[2，13]。

（1）癌组织在直肠壁各层内的直接扩散：随肿瘤进展，癌细胞逐渐穿过黏膜下层、固有肌层、肌层外/浆膜下纤维脂肪组织、浆膜/筋膜层、甚至穿透至肠壁外累及邻近的组织和器官。如横结肠癌累及胃、胰、脾等，乙状结肠和直肠癌累及盆腔脏器、膀胱、子宫和阴道等。

（2）淋巴结转移：癌细胞通常顺着淋巴液回流的途径转移至相应区域淋巴结，还可能出现逆向转移，多是由于回流区域淋巴管被癌阻塞，癌转移到下方肠道引流的淋巴结中。受累淋巴结数目越多，预后越差；淋巴结受累部位和范围也与预后相关，非紧邻肿瘤的淋巴结受累时，预后非常差；此外，淋巴结出现细胞介导的免疫反应（副皮质区免疫母细胞和/或窦组织细胞数量增加）时，提示预后较好。

（3）血道转移：肝是最常见的血道转移部位，其次为肺、肾上腺、卵巢等。

（4）种植性转移：盲肠、横结肠和乙状结肠癌穿透浆膜面时，可种植于腹膜表面，可累及卵巢，形成Krukenberg瘤。

结直肠的神经内分泌肿瘤是一组异质性肿瘤，相对少见。生物学行为上囊括了一组缓慢生长、低度恶性的肿瘤到易于转移的高度恶性的肿瘤。其中小细胞癌的组织学、免疫表型和生物学行为均与肺的小细胞癌相似。结肠神经内分泌肿瘤少见；而直肠相对常见，通常表现为偶然发现的黏膜结节，少数情况下表现为广泛坏死和高侵袭性生长，核的多形性以及核分裂活性增高。在诊断中应该常规免疫组化检测突触素（Syn）、嗜铬粒素A（CgA）、CD56和ki-67，有助于神经内分泌肿瘤的诊断并分级。

结直肠肿瘤可以出现多种神经内分泌分化方式：①以神经内分泌细胞散在分布于腺癌（特别是黏液腺癌）中，对病程和预后没有影响，病理报告中可不提及；②以混合性腺神经内分泌癌的形式出现，各型至少占30%，典型的腺癌和明确的神经内分泌癌两种成分彼此混合存在，见图5-6；③神经内分泌肿瘤（NET，G1，G2）；④神经内分泌癌（NEC），包括小细胞癌型、大细胞型NEC。

根据2010年WHO消化系统肿瘤分类标准 ^[2]，将胃肠胰神经内分泌肿瘤分为以下类型：①神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）1级（NET，G1）；②神经内分泌瘤2级（NET，G2）；③神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），包括大细胞型NEC和小细胞癌；④混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma，MANEC），腺癌或NEC混合存在，而且各占至少30%；⑤部位特异性和功能性神经内分泌肿瘤，包括产生5-羟色胺NET（EC cell serotonin producing NET），产生胃泌素的胃泌素瘤（gastrinoma），高血糖素瘤（glucagonoma），生长抑素瘤（somatostatinoma），血管活性肠肽瘤（vasoactire intestinal peptide tumor，VIPoma），小管状类癌（tubular carcinoid），杯状细胞类癌（goblet cell carcinoid），节细胞副神经节瘤（gangliocyticparaganglioma）等。

根据组织学和增殖活性分级，增殖活性推荐采用核分裂象计数和（或）Ki-67阳性指数两项指标 ^[2]，分级标准见表5-2。

核分裂象计数与Ki-67阳性指数一般呈正相关，当两者出现不一致时，应采用分级更高的结果，见图5-7A、B。在手术切除标本中，核分裂象计数和（或）Ki-67阳性指数均可使用；在活检小标本中，若计数不足50个高倍视野，依据Ki-67阳性指数评估分级更为可靠；细针穿刺细胞学标本不能进行组织学分级。

根据2010年WHO分类的TNM分期系统，结直肠的神经内分泌肿瘤分期与对应部位癌的TNM分期不同 ^[2，14]。在手术切除标本的病理报告中，应提供分期的相关内容，以便于临床医师做出明确的TNM分期（详见第十七章第二节）。

在接受放化疗治疗后切除的结直肠癌标本，病理报告中应该提供关于治疗反应的评估。根据放化疗后组织病理检测标准，将治疗反应分为4级 ^[15-16]：①TRG0：无癌细胞残留，见图5-8；②TRG1：单个或小团的癌细胞残留；③TRG2：残留的癌细胞伴随明显的促纤维组织反应；④TRG3：无或极微小的治疗反应。这种TRG0-3的4级分类系统能很好地反映出新辅助放化疗后手术切除的结直肠癌患者的预后，病理医师相互之间的一致性也很高，目前被AJCC、NCCN以及我国结直肠癌诊疗规范（2015版）所接受 ^[17-18]。

临床表现为结直肠肿块的病变中，最主要的病理类型是上皮来源的肿瘤，包括腺癌、神经内分泌肿瘤及其癌/瘤前病变。因此，结直肠癌的鉴别诊断主要就是这几个方面的鉴别：即神经内分泌肿瘤的NET G1、G2和NEC的鉴别，神经内分泌肿瘤与腺癌的鉴别，腺癌与高级别上皮内瘤变的鉴别。此外，特别要提醒的是，病理医师要提高对假浸润病灶的识别能力（如腺瘤再次活检、腺瘤套圈切除、Peutz-Jughers息肉切除以及深在性囊性结肠炎的活检标本，都可能出现假浸润灶）。

少数情况下，结直肠肿块也可能来源于其他邻近器官直接浸润或远处器官转移的恶性肿瘤（如卵巢癌、胃癌，恶性间皮瘤、肾细胞癌等）。文献报道 ^[19]有少数结直肠之外的肿瘤（如子宫内膜癌、卵巢癌等）通过直接蔓延或转移的方式导致结直肠腔环状狭窄，甚至癌组织累及肠黏膜面并形成溃疡，这时大体所见与原发性结直肠癌非常相似；更有甚者，有时显微镜下可见癌组织沿肠隐窝原位蔓延，甚至可见“反常成熟现象”；这些特殊情况的出现增加了病理诊断的难度。但结合临床病史和免疫组化染色（ER、PR、CK7、CK20、CDX2、Pax-8等指标）可协助鉴别诊断。更为罕见的是女性患者子宫内膜异位于结直肠，很容易误诊为CRC，这时，仔细HE染色切片观察并借助免疫组化染色（CK7、CK20、CDX2、PAX-8和ER等指标） ^[20]，一般可以明确诊断。

原发于结直肠的胃肠间质瘤无论大小，均视为恶性肿瘤。结肠GIST很少见，占所有GIST的1%，多发生在乙状结肠；而直肠GIST较为常见，占所有GIST的4%。典型GIST与结直肠癌在形态上容易区分，但上皮样型GIST有时与梭形细胞癌或其他间叶源性肿瘤、转移性肿瘤混淆。一般来说，借助免疫组化CD117、CD34、DOG-1、SMA、S100、pCK等指标可以鉴别。

结直肠原发的结外淋巴瘤比较少见。临床表现为肿块，常易误诊为结直肠癌、炎性肠病等。发病部位以盲肠为最常见，其次是升结肠和直肠。这种结外淋巴瘤主要是非霍奇金淋巴瘤，但EBV相关的霍奇金淋巴瘤也有报道。非霍奇金淋巴瘤中最常见类型是弥漫性大B细胞淋巴瘤，占所有结直肠淋巴瘤的54.7%；其后依次是MALT淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤。除了这些比较常见的B细胞源性淋巴瘤外，在我国或其他亚洲国家，肠病T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤也可见到。病理学上结直肠淋巴瘤与常见结直肠癌的鉴别并不困难，但结直肠未分化癌与间变细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤有时容易混淆，借助免疫组织化学（如CK、CD45、CD20、CD3、CD30、ALK等指标）可资鉴别。

即具有血管周上皮样细胞分化的肿瘤（neoplasms with perivascular epithelioid cell differentiation），胃肠道是该肿瘤的常见原发部位之一。结直肠PEComa胞质透亮或嗜酸性细颗粒状，容易与GIST或透明细胞癌、结直肠梭形细胞癌混淆。借助HMB45、S100、vimentin、CK等免疫组织化学染色可资鉴别。

直肠的恶性黑色素瘤比较常见，典型病例在病理学上容易诊断，但黑色素不明显的病例需借助免疫组化染色与直肠癌鉴别。

包括平滑肌肿瘤、脂肪肿瘤、颗粒细胞瘤、神经鞘瘤或恶性神经鞘瘤等良恶性肿瘤，各自在病理学上具有相应的免疫表型和形态特征，手术切除后送病理检查可以明确诊断。