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第五节 我国幽门螺杆菌感染防治现状及机遇
我国的幽门螺杆菌研究比国外稍晚。1985年有学者报道幽门螺杆菌培养获得成功,此后快速尿素酶试剂盒, 14C和 13C尿素呼气试验和血清学检测试剂盒等陆续上市和应用,推动了幽门螺杆菌感染的检测。铋剂、质子泵抑制剂、四环素、甲硝唑、呋喃唑酮、阿莫西林是早年根除幽门螺杆菌的主要药物,在发现克拉霉素有较强抗幽门螺杆菌作用后,标准三联疗法成为主要的根除方案。
从1985年算起,我国幽门螺杆菌感染检测和治疗已有30年了。30年来研究幽门螺杆菌感染及其相关疾病防治的队伍不断扩大,幽门螺杆菌感染检测及治疗人数日益增加,使我国幽门螺杆菌感染率已有不同程度下降。但我们也应清醒地看到,我国幽门螺杆菌感染率仍然很高,幽门螺杆菌感染及其相关疾病的防治任务仍很重。
一、我国幽门螺杆菌感染防治取得的成绩
幽门螺杆菌感染率改变是判断幽门螺杆菌感染防治成绩的最佳指标,其最佳方法是自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查。由于幽门螺杆菌感染率在不同地区、不同人群和不同年龄段者中存在差异,因此幽门螺杆菌流行病学调查结果并不一致。此外,调查方法(血清学、呼气试验等)不同也会影响结果。
1.自然人群幽门螺杆菌感染流行病学调查
我国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查资料非常有限,罕有同一地区和同一人群对比调查的资料,因此主要根据不同年份报道的不同地区的幽门螺杆菌感染率大致作一比较。
我国山东临朐县正在实施根除幽门螺杆菌预防胃癌的大规模干预研究。相关资料显示,临朐人群的幽门螺杆菌感染率1995年为67.1%,2002年为63.2%,2011年和2013年为57.6%,近20年人群幽门螺杆菌感染率下降了10%。此外,根据不同时间段报道的自然人群幽门螺杆菌感染率估计,近30年来总体上我国幽门螺杆菌感染率从最早报道的50%~80%降至目前的40%~60%,下降幅度达到10%~20%。
2.接受胃镜检查者中幽门螺杆菌感染率变化
内镜检查者中幽门螺杆菌感染率与人群流行病学调查结果不同,但其变化趋势也可从一个侧面反映幽门螺杆菌感染率的改变。幽门螺杆菌相关疾病如消化性溃疡、胃癌等疾病发病率改变理论上与幽门螺杆菌感染率改变相关。由于非甾体抗炎药(NSAID)相关消化性溃疡比例增加会抵消幽门螺杆菌相关消化性溃疡发病率,环境因素(饮食习惯、吸烟等)改变会影响胃癌发病率,因此幽门螺杆菌相关疾病的发病率改变仅能作为参考。
周丽雅教授等总结了1980—2004年在北京大学第三医院消化科接受胃镜检查的104 987例患者的资料。结果显示接受胃镜检查者中的幽门螺杆菌感染率从1989年约55%降至2004年约35%,下降了约20%。十二指肠溃疡的平均检出率为13.0%,1999年以后呈现下降趋势;胃溃疡的平均检出率为4.2%,1996年以后呈现下降趋势;胃癌的平均检出率为1.68%,检出率无明显变化。
二、我国幽门螺杆菌感染防治存在的问题
发现问题是解决问题的前提,当前我国幽门螺杆菌感染防治中存在的主要问题如下。
1.国内少许同行对幽门螺杆菌感染危害性认识不足
2015年发表的“幽门螺杆菌胃炎京都共识”已将幽门螺杆菌胃炎列为一种感染(传染)性疾病,并强调除非存在抗衡因素,治疗所有幽门螺杆菌阳性者。30年来全球无数患者接受过根除治疗。西方发达国家人群中幽门螺杆菌感染率已下降一半以上(从30%~40%降至10%~20%);日本早年人群中幽门螺杆菌感染率与我国相仿(50%~80%),但目前已降至25%~30%。据此预计,不必再过30年,这些国家人群中的幽门螺杆菌感染就能接近消灭或完全消灭。长期实践证明,根除幽门螺杆菌获益远大于负面影响。但至今国内少许同行仍存在不同程度漠视根除幽门螺杆菌的获益,或不适当夸大根除幽门螺杆菌可能会产生的负面影响(增加胃食管反流病、肥胖、哮喘的风险,有争议;引起肠道菌群紊乱)的问题,以至于在幽门螺杆菌相关疾病的处理中很少或甚至不检测及采取幽门螺杆菌根除治疗。在国内大医院中,不重视幽门螺杆菌检测及根除治疗的医生不在少数。这种不良示范效应给我国幽门螺杆菌感染防治带来的负面影响不容小觑。
2.幽门螺杆菌感染检测的准确性亟待提高
准确检测幽门螺杆菌感染是幽门螺杆菌感染及其相关疾病防治的关键。然而根据国内同行反馈,幽门螺杆菌检测中存在检测重复性差、多种方法检测一致性低和快速尿素酶试剂假阳性率高等问题。试剂质量、方法选择和操作是影响幽门螺杆菌检测准确性的三大要素,质量控制是保证检测准确的关键,通过质量控制才能够发现问题和纠正问题。然而,国内幽门螺杆菌检测的质量控制目前尚处于无人管控的状态,应引起有关部门重视。
3.不规范根除幽门螺杆菌治疗尚很普遍
为了规范国内临床医生根除幽门螺杆菌治疗,中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组已4次制订了“幽门螺杆菌感染处理共识”,并做了大量的共识意见推广工作。但根据相关调查资料显示,不少临床医生尤其是基层医生并未很好学习和遵循共识。应用不合理方案、治疗失败后重复用原方案等问题突出,以致治疗成功率越来越低。此外根除幽门螺杆菌治疗后复查也很重要,“幽门螺杆菌京都共识”强调根除治疗的结果始终需要评估,一些单位根除幽门螺杆菌后的复查也做得不够。
三、我国幽门螺杆菌感染防治面临的挑战
1.人群中幽门螺杆菌感染率仍颇高
人群中幽门螺杆菌感染率是幽门螺杆菌新感染、被根除和再感染三方面综合动态变化的结果。尽管近30年来我国人群中的幽门螺杆菌感染率有一定程度下降,但下降比例不高,人群中仍有近半数个体有幽门螺杆菌感染。我国有十三亿人口,幽门螺杆菌感染的人口基数颇大。
通过儿童/青少年幽门螺杆菌感染率可提前预测人群幽门螺杆菌变化趋势。这是因为幽门螺杆菌感染后难以自发清除,儿童是幽门螺杆菌感染最重要阶段。目前我国儿童/青少年的幽门螺杆菌感染率为25%~30%,而日本同样年龄段人群幽门螺杆菌感染率仅为4%~5%。
2.幽门螺杆菌耐药率高,根除率降低
目前常用的根除幽门螺杆菌抗生素中,我国克拉霉素耐药率已普遍超过20%,报道的耐药率最高的已接近40%;甲硝唑耐药率为60%~80%。2012年推荐左氧氟沙星用于根除幽门螺杆菌,但由于该药应用范围广,目前耐药率已达20%~35%。克拉霉素是早年推荐的标准三联方案中最主要的抗生素,因为如不耐药则它是根除幽门螺杆菌治疗中单药作用最强的药物。Maastricht Ⅲ共识强调指出,如克拉霉素耐药率>15%~20%,应用包含克拉霉素的方案时应行药敏试验,或不应用包含克拉霉素的方案。Maastricht Ⅳ共识又强调,延长疗程,提高疗效的作用非常有限。荟萃分析结果显示,我国标准三联方案的幽门螺杆菌根除率早已低于80%。推荐左氧氟沙星用于根除幽门螺杆菌方案的本意是替代克拉霉素,但我国左氧氟沙星的耐药率已与克拉霉素相似,因此包含左氧氟沙星的三联方案也未能取得良好效果。
随着幽门螺杆菌耐药率上升,目前已不再推荐标准三联方案,代之以四联方案,推荐的疗程则延长至10天或14天。无疑,这样根除治疗比标准三联疗法7天方案困难了不少,根除率反而比以前克拉霉素耐药率低时有所下降。
3.可能存在较高的再感染率
幽门螺杆菌再感染率是幽门螺杆菌感染防治中的重要参数。幽门螺杆菌感染者根除治疗结束后间隔4周以上用反映现症感染的检测方法检测幽门螺杆菌阴性,被定义为根除(eradication),此后如果再次幽门螺杆菌检测阳性就被称为幽门螺杆菌复发(recurrence)。幽门螺杆菌感染复发者中部分是真正的再感染(reinfection),而另一部分则是复燃(recrudescence)。复燃是前一次检测幽门螺杆菌假阴性所致,故两次幽门螺杆菌阳性为同一菌株,而再感染则2次幽门螺杆菌阳性为不同菌株,用DNA指纹图等方法对比幽门螺杆菌菌株可以区分。用前后2次分离的幽门螺杆菌菌株作DNA指纹图对比有一定难度,主要是菌株收集不易。一定时间内多次幽门螺杆菌检测阴性者复燃可能性小,为此有学者推荐可以用证实根除后1年作为起点(根除治疗后1个月、6个月和12个月均阴性),此后幽门螺杆菌复发就可定义为再感染。
幽门螺杆菌复燃率受到根除方案疗效影响(疗效高,复燃率低);复燃率和再感染率受样本大小、随访时间长短等影响;不少幽门螺杆菌复发的报道未严格区分复燃和再感染。此外,一般认为幽门螺杆菌再感染率高低与人群幽门螺杆菌感染率和卫生经济条件密切相关,发达国家的再感染率低于发展中国家。
由于上述因素的影响,报道的“再感染率”差异颇大。极端例子是,用DNA指纹图方法检测,日本报道的再感染率为每年0.22%,而孟加拉国报道的再感染率为每年13%。荟萃分析显示,发达国家幽门螺杆菌再感染率每年<3%,而发展中国家再感染率普遍高于3%,差异颇大。此外,儿童的幽门螺杆菌再感染率普遍高于成人。
我国广州早年小样本研究报道的成人幽门螺杆菌再感染率为每年1.08%,而山东胃癌高发区推算的成人再感染率为每年4%~5%。但这些研究均不够理想,需要设计良好、更大样本研究来确定再感染率。
4.广泛推荐根除幽门螺杆菌治疗会加剧人群中抗生素消耗量的快速增加
我国已是抗生素使用大国,抗生素使用量约占全球一半,滥用抗生素、不合理使用抗生素问题突出。幽门螺杆菌感染作为一种感染(传染)性疾病应用抗生素治疗可根除细菌,毫无疑问是应用抗生素治疗的指征,这在抗生素使用限制较为严格的西方国家也无异议。但问题是我国人群中幽门螺杆菌感染者达半数以上,幽门螺杆菌耐药率已颇高,不规范幽门螺杆菌根除治疗等问题突出,这些均会使我们在广泛推荐根除幽门螺杆菌治疗时,会有所顾虑。需要强调的是,目前全面推广根除幽门螺杆菌治疗在我国尚不现实,规范地根除幽门螺杆菌治疗仍可获得较高根除率,根除幽门螺杆菌治疗的获益远大于其负面影响。
5.我国胃癌发病人数居全球之冠
WHO资料显示,2012年我国胃癌新发病例和死亡病例约占全球的42.6%和45.0%。目前我国发现的胃癌绝大多数(>80%)均是进展期胃癌,预后差,5年生存率低于<20%。尽管全球胃癌发病率有所下降,但随着总人口和老龄化人口增长,胃癌绝对发病人数仍在增加中。
“幽门螺杆菌胃炎京都共识”和WHO属下的癌症研究机构均指出,根除幽门螺杆菌可降低胃癌发生风险,但降低风险程度取决于根除治疗时胃黏膜萎缩的严重程度和范围。如在胃黏膜萎缩/肠化生发生前根除幽门螺杆菌,几乎可彻底消除肠型胃癌发生的风险,因此根除幽门螺杆菌应作为胃癌的一级预防措施。胃癌高发区人群在20岁左右(日本资料),就可发生胃黏膜萎缩/肠化生,因此需在此年龄段开始进行筛查。日本已于2013年制订了根除幽门螺杆菌消灭胃癌的路线图,韩国也在制订中。我国应该怎么办?这一问题尚需引起国内有关部门和相关专家的重视。
四、我国幽门螺杆菌感染防治面临的机遇
1.将幽门螺杆菌胃炎定调为一种感染性疾病
“幽门螺杆菌胃炎京都共识”将幽门螺杆菌胃炎定义为一种感染性/传染性疾病,我国学者对这一观点的认同率也达到了97%。事实上这是晚到的共识,因为如果根据相关证据判断,1985年Marshall本人吞服幽门螺杆菌证实幽门螺杆菌感染引起胃炎后就能定论(符合判断病原体与疾病关系的Koch法则)。30年后再定调,说明证据更加充分。“幽门螺杆菌胃炎京都共识”的发表增加了幽门螺杆菌感染(必定导致胃炎)作为一种感染性疾病的认同感,将进一步推动全球幽门螺杆菌感染及相关疾病的防治。这一定调可使原本对幽门螺杆菌感染危害性认识不足、不重视幽门螺杆菌检测/治疗的医生有所清醒,可使政府有关部门在相关决策中更重视幽门螺杆菌感染的防治,因此这是一个很好的契机。
2.国家卫生和计划生育委员会重视幽门螺杆菌感染处理的质量控制
去年国家卫生和计划生育委员会(简称国家卫生和计生委)已委托相关单位制订“幽门螺杆菌感染处理质量控制标准”。国家权威部门出面制订的质量控制标准主要源自“全国幽门螺杆菌感染处理共识意见”,但对规范幽门螺杆菌感染处理的约束力应该远高于“共识意见”。“幽门螺杆菌感染处理质量控制标准”的出台和实施将对规范我国幽门螺杆菌感染及其相关疾病的防治起到很好的推动作用。
3.根除幽门螺杆菌我国仍有“杀手锏”
在目睹幽门螺杆菌对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐药率快速上升,幽门螺杆菌根除率逐年下降的同时,我们也应该看到目前幽门螺杆菌对阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率仍很低(<3%)。3种抗生素每次应用2种则有3种组合(阿莫西林+四环素,阿莫西林+呋喃唑酮,四环素+呋喃唑酮)。这些抗生素组合加上PPI和铋剂组成的每一种四联方案的幽门螺杆菌根除率仍可达90%或以上,从这一意义上说根除幽门螺杆菌并不困难。但遗憾的是,目前四环素和呋喃唑酮的供应和使用均不正常,如果有关部门和人员能够足够重视,这一问题应该不难解决。四环素和呋喃唑酮作为普通抗生素几乎已成为“废物”(临床已极少应用),但作为根除幽门螺杆菌的药物则是“至宝”。
4.幽门螺杆菌疫苗研制已看到了曙光
幽门螺杆菌感染作为一种感染性疾病,最理想的防治策略是应用疫苗。我国幽门螺杆菌疫苗的研究处于世界前列,全球首个用重组幽门螺杆菌疫苗免疫儿童获得有效保护的3期研究结果发表于2015年10月 Lancet杂志上。这一研究采用幽门螺杆菌尿素酶B亚单位作为抗原,热不稳定肠毒素B亚单位作为佐剂,构建融合蛋白。幽门螺杆菌疫苗组和安慰剂组各入选2232例6~15岁儿童,随访3年。结果显示,与安慰剂组相比,口服重组幽门螺杆菌疫苗组儿童第1年保护率达71.8%,第2年和第3年的保护率也均达到55%。这是一个良好的开端,如能进一步提高保护率和证实其具有更长的有效保护时间,则该疫苗具有很大的实用价值。
(刘文忠 吕农华)
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