第二节 我国子宫颈癌的流行病学特点
子宫颈癌是危害我国女性居民健康和生命的主要恶性肿瘤之一。根据IARC估计,2012年我国子宫颈癌发病率为7.5/10万,死亡率为3.4/10万。20世纪70年代,我国妇女子宫颈癌导致死亡居女性人口恶性肿瘤死因顺位第3位,仅次于胃癌和食管癌。随着社会经济的发展,环境、生活方式等因素的改变,30年间我国居民癌谱发生了变化,子宫颈癌在肿瘤死因构成中的比重大幅度下降,2004~2005年第3次全国肿瘤相关死因回顾调查中,子宫颈癌的死亡率居第9位。2002年,中国医学科学院肿瘤医院和全国肿瘤防治研究办公室建立了“全国肿瘤登记中心”,在全国范围建立肿瘤登记点,负责肿瘤登记资料收集等工作。自2008年开始,国家卫生和计划生育委员会(原卫生部)以中央转移地方支付项目的形式给各登记处以经费支持,全国肿瘤登记中心开始采用国际通用的肿瘤登记报告内容和格式陆续出版中国肿瘤登记年报,目前肿瘤登记点达308个,为我国子宫颈癌的流行病学研究提供了宝贵数据。
一、时间分布
(一)发病率
胡尚英等对我国肿瘤登记中心1989年至2008年肿瘤登记数据进行分析,探讨我国近20年来女性子宫颈癌发病和死亡的变化趋势发现,1989~2008年间,我国子宫颈癌发病率总体呈上升趋势,全国子宫颈癌标化发病率由1989至1990年的2.13/10万上升到2007至2008年的7.03/10万(表3-1),粗发病率以平均每年8.7%的速度递增,且农村地区升高的速度高于城市地区,分别为10.3%和5.6%。根据《2012年肿瘤登记年报》发布的数据,2009年我国肿瘤登记地区中,子宫颈癌发病率为女性肿瘤发病的第7位,粗发病率为12.96/10万,中标率为7.42/10万。陈万青等2015年最新发表的文章中,2011年肿瘤登记数据显示,子宫颈癌的发病率进一步上升,粗发病率为13.40/10万,中标率为10.40/10万,子宫颈癌发病率上升到我国女性全部肿瘤发病的第6位,在2009~2011年间继续呈增长趋势。
(二)死亡率
表3-1 1989年至2008年中国女性子宫颈癌发病率(1/10万)
ASR:年龄标化率;a按照国家统计局发布的各年城乡人口比例调整的合计率
(数据来源:胡尚英,郑荣寿,赵方辉,等. 1989至2008年中国女性子宫颈癌发病和死亡趋势分析. 中国医学科学院学报,2014,36(2):119-125.)
我国共进行三次死因调查。20世纪70年代(1973~1975年),由我国国家卫生计生委(原卫生部)肿瘤防治研究办公室组织并领导了覆盖全国8.5亿人口中的3年全部死亡人口的死因回顾调查。20世纪90年代(1990~1992年)及21世纪初(2004~2005年)进行了两次死因回顾抽样调查。根据20世纪70年代全死因回顾调查资料,我国妇女子宫颈癌的粗死亡率为11.35/10万,占女性人口全部恶性肿瘤死亡的17.91%,居女性人口恶性肿瘤死因顺位第3位。90年代的死因回顾调查中,子宫颈癌在肿瘤死因构成中比重的大幅度下降,为3.25/10万,下降了68.39%,占女性人口恶性肿瘤死亡的4.86%,居女性人口肿瘤死亡顺位的第6位。而2004~2005年第三次死因回顾抽样调查显示,21世纪初我国子宫颈癌粗死亡率为2.86/10万,中标率为1.89/10万(表3-2),与20世纪90年代相比继续降低。根据中国医学科学院肿瘤医院在高发区山西省襄垣县的调查资料,子宫颈癌20世纪70年代的死亡率为58.72/10万,2000~2002年的调整死亡率为21. 66/10万,粗死亡率下降至27.04/10万,这是10余年间多次进行子宫颈癌筛查得到的数据。后两次全国死因回顾调查采用抽样调查,缺乏子宫颈癌高发区数据,据此推断子宫颈癌死亡率实际下降的程度要低于估计。
二、地理分布
子宫颈癌的发病率和死亡率在不同地区、不同经济状况的国家和地区有着非常显著的差别。与发达国家和地区相比较,发展中国家和地区子宫颈癌的发病率和死亡率均较高。历年来,全世界子宫颈癌新发病例中,发展中国家占80%以上。我国子宫颈癌发病数约占亚洲国家总数的22%(表3-3),虽然近20年来我国子宫颈癌死亡率总体下降,但其分布具有地域差异,呈现东部与中西部地区的发病率相当,但中西部地区的死亡率显著高于东部;省、市或县的分布有明显的聚集现象等特征。
表3-2 全国三次死因调查子宫颈癌死亡率(1/10万)与构成
(数据来源:赵方辉,胡尚英,张思维,等.2004-2005年中国居民宫颈癌死亡情况及30年变化趋势.中华预防医学杂志,2010,5(44):408-412.)
表3-3 亚洲国家子宫颈癌发病和死亡情况
(数据来源:GLOBOCAN 2012.Fact sheets.)
据第三次死因回顾抽样调查结果显示,158个样本点中,子宫颈癌死亡率和中标率最高的前三位为新疆维吾尔自治区莎车县、甘肃省天水市麦积区、广西壮族自治区凌云县,死亡率分别为17.58/10万、12.87/10万、10.95/10万,中标率分别为16.02/10万、11.55/10万、7.33/10万。粗死亡率较高的省依次为新疆、甘肃、湖南、江西、陕西,大体形成一个自西北向东南的高死亡率地带,粗死亡率在5/10万左右;死亡率较低的有北京、上海、重庆等城市以及内蒙古自治区、江苏、山东、四川和云南等省区,粗死亡率低于2/10万。我国子宫颈癌的分布山区高于平原,前述全国各高发省区多处于山区。东、中、西部地区子宫颈癌死亡率比较发现,中、西部地区子宫颈癌死亡率明显高于东部地区,中、西部地区中标率分别约为东部地区的两倍。
三、人群分布
(一)年龄分布
全国肿瘤登记中心收集的2003~2007年32个肿瘤登记地区数据资料分析显示(表3-4),子宫颈癌的发病率在20岁及以下年龄组的发病率处于较低水平,25岁年龄组开始上升,城市地区在40岁年龄组达到高峰,随后下降;农村地区在55岁年龄组达到高峰,之后下降。45岁之前各年龄组发病率城市高于农村,40岁之后年龄组发病率农村高于城市。在中国2009年子宫颈癌发病与死亡分析研究中(表3-4),全国肿瘤登记中心收集的72个肿瘤登记处资料显示,子宫颈癌的年龄别发病率在0~30.14/10万范围内,随着年龄的增长呈上升趋势,达到峰值后下降。30岁之前,各年龄组发病率较低,在5/10万以下,30岁及之后各年龄组发病率迅速上升,至45岁年龄组发病率达到峰值30.14/10万,之后又逐渐下降,在85岁年龄组发病率下降到10.18/10万。比较2003~2007年与2009年子宫颈癌发病数据,从35岁组开始,2009年各年龄组妇女子宫颈癌发病率均增高,提示子宫颈癌发病有年轻化的趋势(图3-8、图3-9)。
2003~2007年肿瘤登记地区数据资料显示,子宫颈癌年龄别死亡率在35岁组及以下各年龄组处于较低水平,随后上升,城市地区在80岁及以上组达到最高峰,而农村地区在75岁组达到高峰后,85岁及以上年龄组下降。赵方辉等对2004~2005年中国居民子宫颈癌死亡情况及30年变化趋势的研究中,女性子宫颈癌的死亡率随着年龄的增加而增加,从40岁开始增加比较明显,在55~60岁时达到一个小高峰,为8.38/10万,60~65岁稍有下降,之后到85岁一直上升,达到峰值20.83/10万。在35~39岁组、40~44岁组死亡率比20世纪90年代同年龄组的死亡率高,提示子宫颈癌的危害有年轻化的趋势(表3-5)。
表3-4 2003~2007年及2009年肿瘤登记数据子宫颈癌发病及死亡情况
图3-8 2009年中国农村和城市地区子宫颈癌年龄发病趋势
(数据来源:应倩,夏庆民,郑荣寿,等.中国2009年子宫颈癌发病与死亡分析.中国肿瘤,2013,22(8):612-616.)
图3-9 2009年中国城市和农村地区子宫颈癌年龄死亡趋势
(数据来源:应倩,夏庆民,郑荣寿,等.中国2009年子宫颈癌发病与死亡分析.中国肿瘤,2013,22(8):612-616.)
(二)民族分布
子宫颈癌在不同种族中的发病率是不同的。在西方国家,黑人子宫颈癌发病为白人的1.5~2.28倍。在我国56个民族中,子宫颈癌发病率也存在差异,曾对我国8个少数民族进行过调查,发现维吾尔族的子宫颈癌死亡率最高,其年龄调整死亡率为17.27/10万,年龄组死亡专率曲线起点高,上升幅度大;其次是蒙古族(15.72/10万)、回族(12.29/10万),而藏族、苗族、彝族较低。在新疆维吾尔族女性人乳头状瘤病毒感染与子宫颈癌相关性的流行病学调查的研究中,子宫颈癌现患率高于我国城市汉族女性。同处新疆的维吾尔族与哈萨克族相比,前者死亡率较后者(9.67/10万)高一倍左右。此外,藏族妇女为子宫颈癌高发人群,回族妇女子宫颈癌发生比其他民族早10岁。在内蒙古自治区开展的以人群为基础的12万妇女宫颈细胞学研究显示,不同民族妇女的细胞学异常存在差异,分布不均衡。蒙古族妇女子宫颈细胞学异常率高于汉族。经病理诊断的CIN和早期子宫颈癌的发病率蒙古族妇女明显高于汉族。
表3-5 全国三次死因调查子宫颈癌年龄别死亡率(1/10万)
(数据来源:赵方辉,胡尚英,张思维,等.2004-2005年中国居民子宫颈癌死亡情况及30年变化趋势.中华预防医学杂志,2010,44(5):408-412.)
(三)城乡分布
根据2012年肿瘤登记数据,比较我国城乡地区年龄调整子宫颈癌情况(表3-6),2009年我国妇女子宫颈癌发病率城市地区高于农村地区(13.35/10万 vs. 12.14/10万)。在50岁之前是城市高于农村;50岁之后,农村高于城市。总体来看,我国子宫颈癌发病率城市略高于农村,而农村子宫颈癌死亡率却高于城市(3.42/10万 vs. 3.21/10万)。除45岁组外,农村各年龄组的死亡率均高于城市地区,呈现发病晚但死亡早的特点。2015年最新发表的全国肿瘤登记地区2011年数据显示,城市地区子宫颈癌发病率为14.27/10万,中标率为10.62/10万;农村地区的发病率为12.48/10万,中标率为10.06/10万,城市地区子宫颈癌的发病率仍然略高于农村。
利用2004~2005年全国第三次死因调查结果显示,农村和城市女性子宫颈癌死亡率分别为2.88/10万、2.83/10万,农村略高于城市,中标率之比是1.20∶1。农村和城市女性子宫颈癌死亡在全肿瘤死因中分别占3.07%、2.53%,分别位居恶性肿瘤死因顺位第九位和第十一位。不论城市还是农村,子宫颈癌死亡率都与前两次死因调查相比均呈现大幅度下降,城市和农村的女性人口中标率分别下降77.73%、67.86%,城市下降较农村明显;与第二次调查相比,本次调查中城市和农村的女性人口中标率下降率分别为31.84%、44.17%,农村下降程度较城市明显。
全世界子宫颈癌发病率和死亡率的下降与近年整体医疗水平的提高、HPV疫苗的使用、子宫颈癌及癌前病变筛查在全世界的推行等措施密不可分。自20世纪70年代初,我国开展了子宫颈癌防治工作,并取得了显著的成效,我国子宫颈癌死亡水平已由20世纪70年代的高水平下降到21世纪的中等水平。但由于我国幅员辽阔、人口基数大,2012年我国子宫颈癌新发病例占世界子宫颈癌新发病例总数的11.7%,超过了亚洲发病人数的1/5。
表3-6 2009年我国城市和农村地区子宫颈癌发病和死亡情况
(数据来源:赫捷,陈万青.2012中国肿瘤登记年报.北京:军事医学科学出版社,2012.)
近年来,伴随着我国社会经济高速发展,快速的城市化使大批农村人口涌入城市,环境恶化,生活节奏加快,人群生活方式发生巨大变化,性行为的改变使生育期妇女更早地暴露于子宫颈癌的危险因素。城市地区生活条件的改善,医疗卫生条件的进步,城市人群的子宫颈癌死亡率在逐步下降,而农村地区由于经济原因,医疗卫生资源低下、卫生设施不完善、群众的卫生保健意识缺乏等限制,死亡率高于城市。在未来的几十年中,由于我国人口老龄化、性观念的开放,子宫颈癌防治工作任务将更加艰巨。2009年起,我国政府主导开展针对子宫颈癌和乳腺癌的农村妇女“两癌”筛查项目,使用细胞学或肉眼观察法在三年内免费为1000万农村妇女进行子宫颈癌检查,并在2012年将免费筛查范围扩大到每年1000万,这是我国子宫颈癌防治工作中浓墨重彩的一笔,受到了广大农村妇女的热烈欢迎及积极响应,实际效果如何,还需要对2009年之后子宫颈癌发病及死亡资料进行长期追踪随访来进行评估。
四、中国女性人乳头状瘤病毒(HPV)的流行状况
(一)HPV感染的疾病负担
人乳头状瘤病毒可引起人类多种增殖性上皮病变,包括乳头状瘤(疣)和瘤样病变。据估计,全球调整的HPV现患率为10.4%。在世界范围内HPV引起的相关疾病主要是子宫颈疾病和生殖器疣,无临床症状的HPV感染有3亿,由非致癌型HPV(主要是6型和11型)引起生殖器疣有3000万,还有3000万的低度子宫颈病变,部分是由非致癌型HPV引起,部分由致癌型HPV。HPV感染引起最严重的疾病是女性子宫颈癌,致癌型HPV所引起的高度癌前病变有1000万,癌症约50万。子宫颈癌与致癌型HPV感染的相关性是建立在强大的流行病学证据基础之上,全球数据表明,几乎100%的子宫颈癌患者检测出HPV DNA。HPV感染与90%的肛门癌、50%的阴茎癌、40%的外阴癌、70%的阴道癌和20%~60%的口咽癌相关。在发达地区,肛门癌和HPV相关的口咽癌正在逐渐增多。
IARC与中国医学科学院肿瘤医院(Cancer Institute/Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,CICAMS)合作在2004~2007年间开展了以人群为基础的多中心横断面研究(山西阳城、深圳和沈阳),利用通用引物GP5+/6+聚合酶链免疫反应技术(polymerase chain reaction,PCR)检测,15~59岁妇女的HPV感染率为16.1%,世界人口标化感染率为15.9%,最常见的五种HPV亚型包括16、18、52、58和39。另一项在北京、上海、山西、河南以及新疆开展的人群筛查研究收集了4215名17~54岁女性的宫颈标本并检测,该人群的HPV感染世界人口标化率为14.5%。赵方辉等对1999年至2008年十年间在我国9个省市开展的17项以人群为基础的子宫颈癌筛查研究数据进行汇总分析,超过三万名女性的数据显示,我国女性人群高危型HPV(high-risk HPV,HR-HPV)粗感染率为17.7%,年龄标化感染率为16.8%。农村和城市的HR-HPV感染率略不同,城市地区HR-HPV粗感染率为18.0%,年龄标化感染率为16.3%;农村地区粗感染率为15.2%,年龄标化感染率为16.0%。如图3-10所示,根据年龄分层,农村女性的HR-HPV粗感染率从15~24岁组的16.2%下降到25~29岁组的11.3%,而在35~39岁组升高到18.6%并保持在较高水平;城市女性的HR-HPV粗感染率从15~24岁组的18.7%下降到35~39岁组的11.3%,在40岁及以后升高到16.0%左右。
(二)HPV感染的型别分布
目前,已有200多种HPV被发现。每种HPV型别均靶向作用在表皮或者黏膜上皮。已经发现至少40种HPV型别能够感染生殖道黏膜,其中15种能够导致子宫颈癌和高度癌前宫颈上皮内病变,这些型别属于致癌型或高危型HPV(例如:HPV16、18、31、33和 45型);感染生殖道黏膜的低危型HPV(例如:HPV6、11、42、43 和44型)是引发良性生殖器疣的主要原因,能够导致低度宫颈上皮内病变,但很少导致浸润性癌。
图3-10 城市和农村地区高危型HPV感染率年龄变化趋势
HPV16型和18型是最常见的两种致癌型HPV,分别存在于全球大约53.5%和17.2%的子宫颈癌样本中,其余的子宫颈癌与其他致癌型HPV(例如:HPV45、31和33型)相关。全球范围内,不论鳞癌还是腺癌,HPV16、18、45和31型是子宫颈癌中最常见的型别。2007年一项在横跨我国7个子宫颈癌发病率不同地区的19家医院开展的多中心研究显示,在子宫颈癌患者中最常发现的HPV DNA类型是HPV16型,占76.7%,然后是HPV18型(7.8%),HPV31型(3.2%),HPV52型(2.2%),HPV58型(2.2%)和HPV59型(2.1%)。这些研究结果与中国以外其他国家的流行病学数据一致,表明HPV16型和HPV18型至少与全球大约70%的子宫颈癌相关。
2013年一项在我国进行的基于人群的横断面调查显示,HPV16、18与大部分宫颈病变有关,而其他的HPV型别,如33、52、58也在宫颈病变中起着重要的作用;CIN2+病变中HPV阳性妇女有71.4%归因于HPV16、18感染,有24.1%归因于HPV33、52、58感染;CIN1+病变中存在HPV31、33、52、58感染。在对我国台湾省11 923位参加者(30~65岁)16年随访过程中也发现,与每次随访HR-HPV均阴性妇女相比,任一种HR-HPV持续感染妇女子宫颈癌发病风险显著升高(HR=75.4)。其中HPV16、58和其他HR-HPV阳性妇女16年子宫颈癌累计发病风险分别为:13.5%、10.3%和4.0%,而HR-HPV阴性妇女仅为0.26%。鲍彦平等对中国妇女子宫颈HPV型别分布的meta分析结果显示,在子宫颈癌、高度上皮病变(HSIL)、低度上皮病变(LSIL)和正常子宫颈标本中,分布最广的均为HPV 16型,其感染率分别为61.9%、46.7%、21.0%和3.1%。在子宫颈癌中,排第2位和3位的HPV型别分别为HPV 18型和HPV 58型,其感染率分别为7.7%和6.4%;在HSIL、LSIL和正常妇女的子宫颈中,HPV 58型和HPV 52型为第2和3种最常见的HPV型别,其感染率在HSIL分别为16.2%和13.7%,在LSIL中分别为18.9%和12.1%,正常子宫颈中分别为1.8%和1.5%。按型别感染率由高到低排序,子宫颈癌中依次为HPV 16、18、58、52、3l、33、59和45型;HSIL中依次为HPV 16、58、52、18、33、31、51和68型;LSIL中依次为HPV 16、58、52、18、33、68、31和56型;正常组中依次为HPV 16、58、52、18、39、33、68和6型。在子宫颈癌、HSIL、LSIL和正常妇女子宫颈中HPV 16/18型感染率依次为69.6%、59.1%、32.3%和4.4%。
(三)HPV感染的特性
HPV感染是一种常见的通过性行为传播的疾病,其感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯。年轻的性活跃女性HPV感染率最高,感染的高峰年龄在18~28岁。据调查,大约有20%~25%的青春期少女或大学阶段的女性HPV DNA检测阳性。在25~55岁女性人群中约5.3%(5%~10%)的高危型HPV的新发病率。对于有正常性行为的女性,宫颈感染至少一种HPV型的终生累积概率高达80%。前瞻性队列研究显示在性行为开始后很快就会发生HR-HPV的感染,大约有一半的年轻女性在开始性行为后的3年内就会感染HPV。虽然年轻女性的HPV感染及其引起的宫颈低度病变的频率很高,但绝大多数都会在短期内自动消失,当然还会反复感染,也可同时感染几种不同亚型的HPV。随着年龄的增长,宫颈HPV的新发感染率明显下降,但相对于年轻女性,大年龄段的女性更容易发生HPV的持续感染。这大概与免疫功能随着年龄的增加而下降有关,降低了人体对新发和既往感染的病毒的清除能力。有研究还报道了我国女性HPV感染的第二个高峰年龄段是在45~50岁,部分原因可解释为其本人或其配偶与新的性伴侣接触而发生的感染。2005年在我国首次开展的一项以人群为基础多中心的女性HPV感染和子宫颈癌的流行病学调查发现,无论是城市还是乡村的15~54岁中国女性,致癌型HPV的感染率都很高(平均感染率为15.0%);并且HPV感染的年龄分布也呈现两个峰,分别是20~25岁和40~45岁,如图3-10所示。
(赵宇倩 赵方辉)
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