近年来肺癌诊治领域研究突飞猛进，肺癌组织学分类、临床病理联系、影像技术、分子病理、治疗手段包括分子靶向治疗等方面有了较大的变化，其中病理类型和肿瘤分期是肺癌治疗决策选择的关键因素。目前外科手术切除仍是早期肺癌首选的治疗方法。早期肺癌无区域淋巴结转移，根据原发肿瘤最大直径大小不同而分期不同，其中ⅠA1：原发肿瘤（T）最大径≤1cm，局限于肺和脏胸膜内，未累及主支气管；或局限于管壁的肿瘤，不论大小。ⅠA2：1cm<T≤2cm，局限于肺和脏胸膜内，未累及主支气管；或局限于管壁的肿瘤，不论大小。ⅠA3：2cm<T≤3cm。ⅠB：3cm<T≤4cm，或具有任一以下情况：累及主支气管但未及隆突；累及脏胸膜；伴有部分或全肺肺炎肺不张。临床研究表明，原位癌治愈率接近100%，ⅠA期肺癌病人的5年生存率达60%～90%，而ⅢB和Ⅳ病人的5年生存率仅5%～20%。大多数的小细胞癌（small cell lung cancer，SCLC）在发现时已是晚期，只适合于化疗和放疗。早期诊断是改善肺癌预后的关键，但由于缺乏理想的早期诊断方法，肺癌的早期诊断率仅14%左右。

目前肿瘤医师越来越需要更明确和详细的肺癌组织病理诊断，以往简单的“非小细胞肺癌”的诊断已不能满足临床需求。通过特殊染色标记、免疫组化或分子技术明确细胞类型（如鳞癌和腺癌等）对病人的治疗有重大的意义，且分子靶向治疗和病理类型有着密切的关系。因此，如何提高肺癌早期诊断水平已成为肺癌防治工作者面临的紧迫任务。未来的早期肺癌诊断和治疗是联合外科、肿瘤内科、放射治疗学科及影像学科等多学科的治疗模式，是临床与分子生物学技术结合的个体化治疗模式。这些新治疗策略的临床应用，为提高早期肺癌疗效及改善病人生存质量奠定了坚实基础。

肺腺癌的定义为具有腺体结构和/或能够产生黏液或表达肺泡细胞标记的癌。肿瘤细胞形成腺样、乳头样、微乳头、贴壁样或实性生长。近年来肺腺癌已经成为最常见的肺癌组织学类型。2015年WHO肺腺癌分类基本上采用了2011年国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）提出的肺腺癌多学科分类内容。肺腺癌在临床、影像学、病理学以及分子生物学上均具有较大的异质性，导致对肺腺癌的治疗和预后预测有较大的影响。大多数肺腺癌为周围型，部分也可为中央型，而大多数周围型肺癌为腺癌。目前病理学范畴内的早期肺腺癌主要是指肺原位腺癌、微浸润腺癌、部分贴壁生长型腺癌和TNMⅠ期的NSCLCs。目前认为大多数肺腺癌是通过AAH发展AIS后再发展成为浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA），最终发展成浸润性腺癌。少数肺腺癌可能不经过这一过程，而是在发生的早期阶段就直接发展为侵袭能力极强的浸润性腺癌。肺原位腺癌是腺癌发展过程中的重要起点，正确诊断原位腺癌和微浸润腺癌具有非常重要的临床价值。

1960 年 Averil Liebow 首次报道了细支气管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinomas，BACs），认为BAC起源于周围肺上皮细胞，肿瘤细胞类似Clara细胞、杯状细胞，或Ⅱ型肺泡上皮细胞，其组织学特征为肿瘤细胞沿完整的肺泡间隔表面生长，即所谓钉突样生长。1999年之前，将单纯性“钉突样”生长的腺癌和BAC成分为主伴有浸润的两种类型腺癌均诊断为BAC。1999年BAC定义被WHO肿瘤分类接纳。2011年多学科肺腺癌组织学分类对肺腺癌癌前病变概念做了进一步延伸与调整，建议废弃BAC的名称，将病灶≤3cm、肿瘤细胞局限于正常肺泡结构内（贴壁式生长），并且缺乏间质、脉管或肺膜浸润的病变定义为AIS。

2015年WHO肺腺癌分类中定义AIS为病变直径≤3cm，肿瘤细胞完全沿原有肺泡壁生长，肺泡腔内无瘤细胞形成乳头，无间质、脉管或胸膜浸润的小腺癌。原位腺癌相当于TNM分期中的Tis。胸部CT检查（最好是薄层CT）时AIS一般表现为毛玻璃样结节，有时部分实变，偶为实性结节。原位腺癌生长缓慢，完全切除后预后极好，5年无瘤生存率（diseasefree survival，DFS）和无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）达 100%。对 5～10mm 的病变，新分类中建议每年复查胸部CT，如发现病变增大或密度增加提示病变进展或有浸润的可能。

非黏液性原位腺癌的典型特征包括低级别核，染色质细腻，核仁不明显，有核沟和核包涵体，呈小扁平状单层有序排列，通常与肺泡巨噬细胞混合生长。原位腺癌与反应性肺泡细胞增生和间皮增生的区分较为困难。黏液性原位腺癌非常罕见，但与浸润性黏液腺癌有多个共同特征。

AIS多位于周围肺组织胸膜下。AIS的诊断需结合组织结构、细胞学形态等多个因素进行综合分析判断。AIS常为非实性，切面呈灰褐或灰白色，质地较软（图 2-12）。

AIS肿瘤细胞完全沿原有肺泡壁呈贴壁样生长（图2-13），无间质、脉管或胸膜浸润。AIS不形成乳头或微乳头结构，肿瘤内或肿瘤周围的肺泡腔内无肿瘤细胞播散。几乎所有的AIS均为非黏液性，黏液性AIS罕见。非黏液型AIS肿瘤细胞形态类似Ⅱ型肺泡上皮或Clara细胞，细胞呈立方形或柱状。缺乏细胞核非典型性或呈现低级别异型性（图2-14）。

2015版WHO分类提出对>3cm的肿瘤，如形态完全符合AIS的诊断标准，可做出“贴壁生长为主的腺癌，倾向（或疑为）原位腺癌”的诊断。

仅依靠冷冻切片区别AIS、MIA和腺泡型腺癌有一定困难，冷冻切片一般不宜直接诊断AIS，主要是因为AIS组织结构变化多样，仅凭冷冻切片常难以分辨肿瘤是否侵犯间质和胸膜等，冷冻取材也并非代表肿瘤组织全貌。诊断困难时可做出描述性诊断，如“肺泡上皮细胞异性增生，有无肺间质侵犯待石蜡切片进一步明确”；或“贴壁样生长方式腺癌有无肺间质侵犯待石蜡切片明确”。冷冻切片时一定要注意纤维化区域周围的肺泡上皮细胞增生状态，特别是发生时间较长的原位腺癌，如发生微小浸润病灶，则常发生在纤维瘢痕区的内或外周区域，要结合CT影像学资料综合分析，必要时应再取材以明确病灶性质。

非黏液型AIS免疫组化特征类似于常见的浸润性肺腺癌，与高分化腺癌相似，TTF-1、napsin A阳性，而CK20阴性。

反应性Ⅱ型肺泡上皮增生可见于一系列疾病和状态，包括急性肺损伤、机化性肺损伤和肺纤维化。AIS的肿瘤细胞是单克隆性的，不典型增生的程度相对一致，而反应性增生的肺泡上皮细胞形态多样。在AIS中纤维性增厚的肺泡间隔局限在不典型增生细胞区域，而纤维化、机化性或急性肺损伤中，纤维性增厚的肺泡间隔范围往往更加广泛，超出反应性病变区域范围。

①AIS肿瘤细胞沿原有肺泡壁生长，保留原有肺泡壁结构，而MIA可出现肺泡组织结构的破坏。②AIS肿瘤细胞多为单层、密度适中，极少出现肿瘤细胞拥挤重叠，而MIA可见肿瘤细胞拥挤重叠并成簇或成堆向腔内生长。③经典的AIS肿瘤细胞形态类似Ⅱ型肺泡上皮或Clara细胞，细胞呈立方形，细胞核中等大小，核染色质细腻，细胞无明显异型。MIA肿瘤细胞核相对较大，染色质淡染致使核呈空泡状，并可见核仁，或细胞染色质粗糙、呈凝块状，瘤细胞高度明显增加（大于细支气管正常柱状上皮的高度）并排列拥挤重叠。④AIS肿瘤细胞无间质浸润，而MIA常可见腺体呈锐角侵入间质并可见局灶性间质促结缔组织增生。

MIA是指单发肿物，肿瘤最大径≤3cm，肿瘤细胞完全沿肺泡壁生长且伴有浸润灶最大径≤0.5cm的小腺癌。MIA通常发生于周边肺组织，影像学表现不一，非黏液性MIA通常表现为以磨玻璃样成分为主的部分实性结节，实性成分位于病变中央且最大直径≤0.5cm。MIA在分期中通常为T1a，完全切除后预后好，5年无病生存率接近100%。

MIA最大径≤3cm，贴壁样生长的区域组织结构和细胞形态特征类似于AIS。MIA的浸润灶可以是任意其他组织亚型（如腺泡型、乳头状、微乳头状和实性腺癌等）或肌成纤维细胞增生伴肿瘤细胞浸润，浸润灶最大径≤0.5cm。若同一肿瘤内有多处浸润性病灶，可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，如数值≤0.5cm仍可诊断为MIA。绝大多数MIA为非黏液型，黏液型罕见（图2-15）。非黏液型MIA通常呈Ⅱ型肺细胞和Clara细胞分化。黏液型MIA肿瘤细胞常为含有丰富黏液的柱状上皮细胞，细胞核较小、位于基底部，也可呈现杯状细胞形态。MIA病灶的界限一定要干净，特别是黏液型MIA，要注意邻近的肺实质内一定没有粟粒状播散结节。如果肿瘤内出现淋巴管、血管、气道或胸膜侵犯，含有肿瘤性坏死，或存在肿瘤细胞气道播散，均不能诊断为MIA，应直接诊断为浸润性腺癌。

非黏液型MIA免疫组化特征类似于常见的浸润性肺腺癌，与高分化腺癌相似，TTF-1、napsin A阳性，而CK20阴性。而黏液型MIA与浸润性黏液腺癌类似，TTF-1和 napsin A阴性，而CK20和HNF4A阳性。

IMA呈腺体状分化，能产生黏液或表达肺泡细胞标志物，呈腺泡状、乳头状、微乳头状、贴壁或实性生长模式。临床症状多为渐进性气促、咳嗽、胸痛、声音嘶哑或失声以及咯血，取决于疾病进程和部位。TNM分期是评价病人预后的重要预测因素，但混合其他肺癌类型、肿瘤分级、分化程度也会影响病人的预后。

2015 版WHO肺腺癌分类采纳了2011 年IASLC/ATS/ERS公布的肺腺癌的国际多学科分类。肺肿瘤分类中，肺腺癌包括几种主要亚型：贴壁状生长的腺癌、腺泡样腺癌、乳头样腺癌、实性腺癌、黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌、肠型腺癌等。大多数腺癌为多种亚型的混合，根据腺癌的主要组织学亚型进行分类，评估同一肿瘤内不同亚型成分的半定量百分比增量至少为5%。

绝大多数IMA大体上呈灰白色结节样肿物，伴随中央瘢痕样纤维化、炭末沉着、胸膜皱缩。但是贴壁生长型IMA大体上往往难以识别。

贴壁状生长型腺癌的诊断仅适用于非黏液性腺癌。肿瘤细胞主要由异型不明显的Ⅱ型肺泡上皮或Clara细胞沿原有肺泡壁结构贴壁生长，形态上类似AIS和MIA，且至少有一处浸润灶最大直径>0.5cm（图2-16）。如在肿瘤中有多灶性浸润，可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，若>0.5cm则可诊断为贴壁生长型腺癌。

腺泡型腺癌中肿瘤细胞构成大小形态不同的圆形或椭圆形腺管结构（图2-17）。此类型腺癌的腺腔内和肿瘤细胞内可有黏液。目前将筛孔样结构腺癌也归为腺泡型腺癌，但有此类型组织结构的腺癌预后明显较差。腺泡型腺癌与原位腺癌的贴壁生长的肿瘤细胞塌陷于肺间质内时鉴别是比较困难的，鉴别要点是腺泡型腺癌肿瘤细胞周围间质有肌纤维母细胞反应和肺泡原有结构消失。

乳头状腺癌是由恶性上皮构成的纤维血管轴心或乳头组成。乳头状腺癌具有二级乳头、三级乳头结构，侵袭破坏肺组织（图2-18）。诊断标准是带有纤维轴心的乳头状结构，间质是否有肌纤维母细胞反应不作为标准，要注意与各类呈附壁生长的腺癌（非浸润性）因切面原因造成的假性乳头鉴别。

由大而多形性的细胞构成，呈片状或巢状分布，缺乏可识别的腺泡状、乳头状、微乳头状或贴壁样生长的腺癌结构，癌细胞呈泡状核、核仁明显，胞质较为丰富、嗜酸性（图2-19）。可通过黏蛋白胭脂红染色、过碘酸-希夫染色和阿辛蓝染色显示胞质内黏液成分。若肿瘤为100%实性结构，目前WHO推荐的诊断标准为黏液组织化染色可见≥5个黏液细胞/2个HPF。注意与鳞癌和大细胞癌鉴别，因两者均可有少量肿瘤细胞含有细胞内黏液。

微乳头型腺癌是肺腺癌的一种特殊亚型，肿瘤细胞呈矮立方状，具有显著的细胞核异型性，形成微乳头结构而不伴纤维血管轴心（图2-20）。常有血管、淋巴管和间质侵犯，并可见沙砾体，预后较差，应与乳头状腺癌相区别。

浸润性黏液型腺癌是肺腺癌的一种特殊亚型，肿瘤细胞是由柱状细胞和细胞质内含有大量黏液的杯状细胞组成，瘤细胞核位于基底部，几乎无核不典型性或有轻微核不典型性，肿瘤周围的肺泡内常充满黏液（图2-21）。肿瘤细胞表达CK7、CK20、HNF4α，常不表达TTF-1、Napsin A。如果肿瘤中混有贴壁生长型、腺泡型、乳头型和微乳头型癌等非黏液腺癌成分，且非黏液腺癌成分≥10%时，则诊断为混合性浸润性黏液型和非黏液型腺癌，并要注明非黏液腺癌成分的组织类型。要注意与转移性黏液腺癌鉴别（来自胰腺、卵巢、结肠等），胰腺黏液腺癌表达CK20 和MUC2；结肠黏液腺癌表达CK20 和CDX2，很少表达CK7，但在极少情况下可表达TTF-1。浸润性黏液型腺癌 KRAS突变可达90%；近期的研究还证实有 NRG1融合基因突变。

胶样腺癌是肺腺癌的一种特殊亚型，肿瘤组织内见大量细胞外黏液并形成黏液池，肺泡腔膨胀并破坏肺泡壁。肿瘤由杯状细胞和柱状细胞组成，细胞常无明显异型，可贴壁样生长，也可漂浮在黏液池中。有时细胞核呈假复层排列和明显的细胞异型性，但是通常核分裂活性较低且不见肿瘤性坏死。如有炎细胞浸润，可见组织细胞和巨细胞反应。肿瘤细胞表达CK20、MUC2 和CDX2，可弱表达或局灶表达TTF-1、CK7 和Napsin A。同样要注意与消化道、胰腺、卵巢和乳腺转移来的黏液腺癌区别。

胎儿型腺癌是肺腺癌的一种特殊亚型，分为低级别和高级别两种亚型。低级别胎儿型腺癌为完全由复杂的腺样结构构成，分支状腺管结构并被覆假复层柱状上皮。肿瘤细胞富于糖原，胞质透亮或轻微嗜酸性，细胞核小、相对均匀一致，核可有轻度异型性。通常肿瘤性腺体被疏松的纤维黏液间质包绕，可见桑葚样结构，肿瘤细胞表达TTF-1，90%肿瘤表达CgA和Syn，同时在低级别胎儿型腺癌肿瘤细胞可出现β-Catenin 和ER β异常的核质表达。高级别胎儿型腺癌必须有≥50%的胎儿型腺癌成分，肿瘤细胞核呈明显异型性，可见坏死，缺少桑葚样结构，并常混合有其他类型的浸润性腺癌成分，肿瘤细胞可表达AFP、glypican-3和SALL4，约50%肿瘤表达CgA和Syn。

肠型腺癌是肺腺癌的一种特殊亚型，组织学形态有结直肠腺癌的特征，如腺样、筛状、绒毛管状结构，细胞学上肿瘤细胞为高柱状、富含嗜酸性胞质、有刷状缘和杆状核（图2-22A）。常见中央性的地图样坏死或点状坏死。因肺腺癌具有异质性，2015版WHO肺癌分类提出必须有≥50%的结直肠腺癌样成分才能诊断肠型腺癌。肠型腺癌可有结肠癌的免疫表型，例如表达CK20、CK7、CDX2、Villin。部分肠型腺癌仅组织学形态有肠型腺癌的特征，无结肠癌的免疫表型（图2-22B、C、D）。

鳞状细胞癌是指肿瘤细胞有角化或细胞间桥，或表达鳞状细胞标记的一组恶性肿瘤。2015版WHO肺癌分类将肺鳞状细胞癌分为原位鳞状细胞癌（浸润前病变）、角化性鳞状细胞癌、非角化性鳞状细胞癌、基底细胞样鳞状细胞癌，不再沿用2004年肺鳞状细胞癌中的乳头状亚型、小细胞亚型及透明细胞亚型。

鳞状细胞原位癌是指支气管黏膜上皮从基底到表面全层被不典型的鳞状细胞取代，细胞显著不典型增生，细胞不成熟性和细胞多形性，核分裂全层可见，但异型细胞没有突破上皮基底膜（图2-23）。CIS直径约为2～17mm，平均8～9mm。鳞状细胞原位癌的免疫组化特征：肿瘤细胞通常呈角蛋白阳性表达，包括CK5/6、34 β E12、EMA、P63、P40阳性。而TTF-1阴性，同时PAS染色无黏液着色。

角化性鳞状细胞癌的瘤细胞胞质丰富，染成红色，有折光性；核深染，未见核仁，显示角化、角化珠形成或细胞间桥（图2-24）。肿瘤细胞呈P40、P63、CK5/6阳性，TTF-1阴性或局灶弱阳性。

非角化型鳞状细胞癌缺乏角化、呈空泡状核，核仁明显，由于组织形态上与低分化腺癌细胞有重叠，常需要借助于免疫组织化学，前者P40、P63、CK5、CK5/6弥漫强阳性，而TTF-1阴性或局灶弱阳性（图2-25）。

基底细胞样鳞状细胞癌的肿瘤细胞呈实性结节状或小梁状，外周细胞排列成栅栏状。肿瘤细胞小、胞质少但界限清楚，核深染、核质比高，核仁不明显、核分裂象易见（15～50个核分裂象/2mm ²），缺乏鳞状细胞分化，粉刺样坏死常见（图2-26）。肿瘤细胞增生指数Ki-67约为50%～80%。大多基底细胞样鳞状细胞癌有间质的透明变性或黏液样变性，肿瘤可包含角化性鳞状细胞癌或非角化性鳞状细胞癌成分，但基底样成分要大于50%。基底细胞样鳞状细胞癌P40、P63、CK5/6、CK1、CK10、CK14弥漫强阳性，而TTF-1阴性。大细胞神经内分泌癌也可见肿瘤细胞栅栏样和菊形团样结构，但基底细胞样鳞状细胞癌细胞更小，缺乏核仁，且神经内分泌标志物如CD56、CgA、突触素通常阴性（但小于10%的病例可有局灶阳性）。

肺神经内分泌肿瘤包括一系列的肿瘤，肿瘤细胞具有神经内分泌的组织形态学特征，并且在免疫组化或超微结构（神经内分泌颗粒）上显示神经内分泌分化证据。2015版WHO将小细胞癌（small cell lung carcinoma，SCLC）、复合性小细胞癌、大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）、复合性 LCNEC、不典型类癌（atypical carcinoid，AC）、类癌（typical carcinoid，TC）及弥漫性特发性的神经内分泌细胞增生（作为浸润前病变）集中归为神经内分泌肿瘤。

类癌占所有肺恶性肿瘤的1%～2%，分为典型类癌和不典型类癌。TC定义为核分裂<2个/2mm ²，并且无坏死的类癌。把TC大小界定为>5mm，这是目前将TC与肺微腺瘤型类癌相鉴别的唯一特征。TC肿瘤细胞呈多边形，大小一致，核居中，染色质呈细颗粒状，细胞质较丰富，嗜酸性，核仁一般不明显，肿瘤细胞通常比较一致。肿瘤细胞最常见的生长方式为器官样和小梁状、乳头状、假腺样、滤泡样等，间质富于血管（图2-27）。TC细胞角蛋白如AE1/AE3、CAM5.2大多阳性，少数病例细胞角蛋白阴性。典型类癌CK7、CK20均阴性，极少部分CK7可阳性。神经内分泌标志如Syn、CgA、CD56通常强阳性。TTF-1大部分阴性，大约1/3的病例可阳性，且常见于周围型类癌。

不典型类癌罕见，约占类癌的11%～24%，WHO肺肿瘤分类中将AC定义为核分裂为2～10个/10个高倍视野或伴有坏死的类癌。大部分AC核分裂数增多和坏死特征均存在。AC的临床表现与TC相似，但是AC病人发病年龄小，约60%病人有吸烟史。与TC相比，AC病人预后较差。5年生存率约为60%～70%。十年生存率为35%～50%。30%～40%的病人在诊断时已有淋巴结转移。

AC肿瘤形态与TC相似，直径一般在2～4cm，肿瘤可突入气管腔内，偶尔阻塞气管腔。AC切面多呈灰褐色至黄红色，有些病例可见灶性出血，而TC一般不出现。与TC相似，AC典型的组织学表现为肿瘤由大小相对一致的圆形或多角形细胞组成，染色质呈细颗粒状，胞质中等，核的多形性在AC中更为常见。大部分AC的生长方式呈器官样。坏死常位于器官样排列的癌巢中央，呈灶性或点状（图2-28）。偶尔可看到大片的梗死样坏死。由于坏死仅呈灶性或点状，在穿刺活检或经支气管肺活检标本中常不易看到。因此，对小的活检标本进行诊断时应注明：“类癌，待切除标本进行分类”。和TC相似，AC主要为手术治疗，对化疗不敏感。

AC的免疫组化特征：和TC一样，AC免疫组化染色显示细胞角蛋白和神经内分泌标志均阳性，AC病人TTF-1阳性率<50%。TC和AC较其他两种高级别神经内分泌肿瘤增殖指数更低。

癌细胞呈巢片状、小梁状排列或弥漫分布，肿瘤细胞小，异型明显，胞质少，核呈圆形、卵圆形或短梭形，核深染或染色质细颗粒状，核仁不明显，核分裂象易见（图2-29）。广谱CK在小细胞癌中的表达特点是在核旁呈逗点样或于胞质内弥漫表达；突触素和CD56一般为弥漫强阳性，而CgA往往呈灶性或弱阳性，其中CD56最敏感。>60%的小细胞癌CD117阳性。此外，Ki-67阳性指数也被引入，一般认为小细胞癌Ki-67阳性指数>50%，平均≥80%。建议在小活检中增加Ki-67阳性指数的检测，以防止将伴有机械性损伤的类癌过诊断为小细胞癌。

LCNEC瘤细胞较大，呈圆形、多边形或稍不规则形，胞质量中等，部分较稀薄以致透亮，核大、染色质粗，核仁大而明显，易见核分裂。瘤细胞分布弥漫，被纤维结缔组织分隔成大的巢团状，形成器官样结构，瘤组织内可见广泛的地图状坏死（图2-30），且表达神经内分泌指标（CD56、CgA、突触素中一个指标阳性即可，但需>10%的肿瘤细胞明确阳性）。CD56的敏感性最高，但CgA、突触素的特异性更强。LCNEC常P40阴性，但P63可阳性。约7%的LCNEC表达CD117。Ki-67阳性指数一般为40%～80%。如肿瘤形态像不典型类癌，但核分裂象>10/2mm ²，仍需诊断LCNEC。

肺癌表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种存在于细胞表面的跨膜糖蛋白受体，是酪氨酸激酶生长因子受体家族成员，参与组织细胞的增殖、生长与分化。EGFR家族及配体与NSCLC的发生发展、恶性程度密切相关。EGFR同型或异型二聚体与配体结合，激活酪氨酸激酶活性导致受体细胞胞质部分磷酸化，从而激活下游MADK、PI3K/AKT及JAK/STAT等信号通路，导致肿瘤细胞增殖、抗凋亡、侵袭、远处转移及血管生成。NSCLC中 EGFR突变一般表现为外显子19位点缺失或21位点 L858R发生替换、外显子18突变。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）是重要的肺癌靶向治疗药物。EGFR TKIs作用机制是通过竞争结合EGFR的ATP结合位点，抑制肿瘤细胞EGFR激活，阻断异常信号通路的传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖生长，起抗肿瘤作用。 EGFR基因突变状态是决定TKIs治疗作用的重要预测因子。因此， EGFR基因检测是肺癌病人选择个体化治疗的关键，在我国已经纳入肺癌的常规诊断体系。

研究表明，早期NSCLC肿瘤组织中存在EGFR高表达。Zhuo Y等采用定量实时聚合酶链式反应技术（RT-PCR）检测结果表示EGFR mRNA在早期NSCLC病人肿瘤组织和淋巴组织中表达水平高于良性肺病对照组（ P<0.05），并且具有明显相关性（ r=0.904， P<0.001）；Izar B等研究发现307例Ⅰ期NSCLC病人中 EGFR突变型与野生型相比具有较低肿瘤复发率（9.7% vs 21.6%， P=0.03）、较长中位无病生存期、较高5年生存率，是肺癌预后的独立预测因子；Pass lick等研究表示在Ⅰ期NSCLC病人中，约20%～40%手术前在骨髓中检测到癌细胞，并且此类病人术后预后较阴性者差，表明存在肿瘤微转移。所以EGFR检测用于判断早期NSCLC病人预后情况具有一定可行性。肺癌组织中EGFR表达水平、细胞核内EGFR表达水平、 EGFR基因拷贝数及 EGFR基因突变与病人预后关系紧密，影响病人生存时间，因此，EGFR不仅为肺癌早期诊断提供参考，也可作为判断病人预后情况的一项独立指标。早期NSCLC病人术前外周血EGFR水平是淋巴结转移的危险因素，对判断早期肿瘤细胞微转移具有一定价值。

EGFR相关检测实际应用于早期肺癌临床诊治工作中仍然存在很多问题，实现精准医疗仍面临巨大挑战。例如，如何制订检验EGFR的实验室标准，如何选用生物标志物对肺癌病人预后情况进行量化，药物使用剂量，药物使用时间，基因检测费用问题等等，这为未来的早期肺癌诊治提供了思路与方向。综上所述，EGFR检测对于早期NSCLC的诊断、评估疗效判断病人预后情况及早期治疗具有重要意义，有助于实现对早期NSCLC病人进行精准医疗，降低肺癌的高死亡率，是未来研究的热点。

1.张杰 . 早期肺腺癌病理诊断若干问题 . 中华病理学杂志，2016，45（9）：593-597.

2.杨清海，陈惠玲，郑智勇. 肺腺癌临床病理研究新进展. 临床与分子病理研究新进展，2014，30（1）：53-55.

3.张杰，邵晋晨，朱蕾 . 2015 版 WHO 肺肿瘤分类解读 . 中华病理学杂志，2015，44（9）：619-624.

4.Travis WD，Brambilla E，Burke AP，et al. WHO classification of tumor of the lung，pleura，thymus and heart. 4th ed. Lyon：IARC，2015.

5.Travis WD，Brambilla E，Noguchi M，et al. International association for the study of lung cancer/american thoracic society/European respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol，2011，6（2）：244-285.

6.Russell PA，Barnett SA，Walkiewicz M，et al. Correlation of mutation status and survival with predominant histologic subtype according to the new IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classification in stage Ⅲ（N2）patients. J Thorac Oncol，2013，8（4）：461-468.

7.Travis WD，Rekhtman N. Pathological diagnosis and classification of lung cancer in small biopsies and cytology：strategic management of tissue for molecular testing. Semin Respir Crit Care Med，2011，32（1）：22-31.

8.Kadota K，Villena-Vargas J，Yoshizawa A，et al. Prognostic significance of adenocarcinoma in situ，minimally invasive adenocarcinoma，and nonmucinous lepidic predominant invasive adenocarcinoma of the lung in patients with stage I disease. Am J Surg Pathol，2014，38（4）：448-460.

9.Travis WD，Brambilla E，Noguchi M，et al. Diagnosis of lung adenocarcinoma in resected specimens：implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society classification. Arch Pathol Lab Med，2013，137（5）：685-705.

10.Kadota K，Yeh YC，Sima CS，et al. The cribriform pattern identifies a subset of acinar predominant tumors with poor prognosis in patients with stage I lung adenocarcinoma：a conceptual proposal to classify cribriform predominant tumors as a distinct histologic subtype. Mod Pathol，2014，27（5）：690-700.

11.Kadota K，Nitadori J，Sarkaria IS，et al. Thyroid transcription factor-1 expression is an independent predictor of recurrence and correlates with the IASLC/ATS/ERS histologic classification in patients with stage I lung adenocarcinoma. Cancer，2013，119（5）：931-938.

12.Yatabe Y，Kosaka T，Takahashi T，et al. EGFR mutation is specific for terminal respiratory unit type adenocarcinoma. Am J Surg Pathol，2005，29（5）：633-639.

13.Nonaka D. A study of DeltaNp63 expression in lung non-small cell carcinomas. Am J Surg Pathol，2012，36（6）：895-899.

14.Bishop JA，Teruya-Feldstein J，Westra WH，et al. p40（DeltaNp63）is superior to p63 for the diagnosis of pulmonary squamous cell carcinoma. Mod Pathol，2012，25（3）：405-415.

15.Suzuki K，Yokose T，Yoshida J，et al. Prognostic significance of the size of central fibrosis in peripheral adenocarcinoma of the lung. Ann Thorac Surg，2000，69（3）：893-897.

16.Maeshima AM，Tochigi N，Yoshida A，et al. Histological scoring for small lung adenocarcinomas 2cm or less in diameter：a reliable prognostic indicator. J Thorac Oncol，2010，5（3）：333-339.

17.Sholl LM，Yeap BY，Iafrate AJ，et al. Lung adenocarcinoma with EGFR amplification has distinct clinicopathologic and molecular features in never-smokers. Cancer Res，2009，69（21）：8341-8348.

18.Yokose T，Ito Y，Ochiai A. High prevalence of atypical adenomatous hyperplasia of the lung in autopsy specimens from elderly patients with malignant neoplasms. Lung Cancer，2000，29（2）：125-30.

19.Nakanishi K，Kawai T，Kumaki F，et al. Expression of human telomerase RNA component and telomerase reverse transcriptase mRNA in atypical adenomatous hyperplasia of the lung. Hum Pathol，2002，33（7）：697-702.

20.Vazquez MF，Koizumi JH，Henschke CI，et al. Reliability of cytologic diagnosis of early lung cancer. Cancer，2007，111（4）：252-258.

21.Ohori NP，Santa Maria EL. Cytopathologic diagnosis of bronchioloalveola carcinoma：does it correlate with the 1999 World Health Organization definition? Am J Clin Pathol，2004，122（1）：44-50.

22.Goldstraw P，Crowley J，Chansky K，et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project：proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming（seventh）edition of the TNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol，2007，2（8）：706-714.

23.Colby TV. Current histological diagnosis of lymphomatoid granulomatosis. Mod Pathol，2012，25 Suppl 1：S39-42.

24.Geurts TW，van Velthuysen ML，Broekman F，et al. Differential diagnosis of pulmonary carcinoma following head and neck cancer by genetic analysis. Clin Cancer Res，2009，15（3）：980-985.

25.Hammerman PS，Lawrence MS，Voet D，et al. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature，2012，489（7417）：519-525

26.Hariri LP，Applegate MB，Mino-Kenudson M，et al. Volumetric optical frequency domain imaging of pulmonary pathology with precise correlation to histopathology. Chest，2013，143（1）：64-74.

27.Travis WD. Advances in neuroendocrine lung tumors. Ann Oncol，2010，21 Suppl 7：vii65-71.

28.Travis WD. Update on small cell carcinoma and its differentiation from squamous cell carcinoma and other nonsmall cell carcinomas. Mod Pathol，2012，25 Suppl 1：S18-30.

29.Gollard R，Jhatakia S，Elliott M，et al. Large cell/neuroendocrine carcinoma. Lung Cancer，2010，69（1）：13-18.

30.Meisinger QC，Klein JS，Butnor KJ，et al. CT features of peripheral pulmonary carcinoid tumors. AJR Am J Roentgenol，2011，197（5）：1073-1080.

31.Fernandez-Cuesta L，Peifer M，Lu X，et al. Cross-entity mutation analysis of lung neuroendocrine tumors sheds light into their molecular origin and identifies new therapeutic targets. Abstract nr 1531. Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research，2014，Apr 5-9；2014 San Diego，CA.Philadelphia（PA）：AACR.

32.Zhuo Y，Guo Q，Song P，et al. Correlation study and significance of the EGFR expression in serum，lymph nodes and tumor tissue of NSCLC. Thorac Cancer，2014，5（1）：31 -37.

33.Passlick B，Kubuschok B，Izbicki JR，et al.Isolated tumor cells in bone marrow predict reduced survival in node-negative non-small cell lung cancer.Ann Thorac Surg，1999，68（6）：2053-2058.