新型肠道病毒是指近年来新发现的新肠道病毒68～71型，为小RNA病毒，具有肠道病毒的理化特性，现又将甲型肝炎病毒归于肠道病毒72型，新型肠道病毒均可在猴肾细胞培养中生长，病毒可以累及全身各个系统。新型肠道病毒感染在世界各地均有散发和流行。68型主要引起肺炎和毛细支气管炎，2014年8月，68型导致的呼吸系统疾病在美国中西部地区至少10个州蔓延，引起恐慌；69型在墨西哥首次发现，与人类疾病的关系尚不清楚；70型主要引起急性出血性眼结膜炎、脑膜炎、瘫痪型疾病、多发性神经根炎；71型主要引起脑炎、脑膜炎、口腔炎、淋巴结节性咽炎、出疹性疾病、手足口病 （hand-footand-mouth disease，HFMD）、肌病等；72型引起甲型病毒性肝炎。新型肠道病毒感染在儿童中发病率高。临床上以肠道病毒71型和70型引起的感染为多见。本文介绍此两型肠道病毒所引起的感染。

肠道病毒属于小RNA病毒科 （Picornaviridae）的肠道病毒属 （Enterovirus）。病毒呈圆球状颗粒，直径20～30nm，体积很小，病毒核酸内核为单股RNA，基因组由约7450个核苷酸组成，长约7.5kb。核酸内核外包60个亚单位组成的衣壳，有4种壳体结构蛋白VP ₁、VP ₂、VP ₃和VP ₄。肠道病毒能抵抗乙醚、乙醇等一般消毒剂，耐酸、耐低温；在pH 3～10的环境中仍很稳定，低温-70～-20℃仍保持活力，能抵抗胃酸、肠液，对氧化剂如游离氯、高锰酸钾等很敏感，不能耐受高温，56℃半小时即可将其灭活。在干燥环境和紫外线照射下极不稳定，紫外线照射0.5～1小时即死亡，也可被甲醛、酚和放射线灭活。68型分离自下呼吸道感染者，病毒由粪便及鼻咽分泌物排出，主要通过密切接触而经口感染；69型分离自健康人的肛门拭子；70型分离自结膜炎患者；71型分离自脑膜炎患者的粪便和脑组织。

肠道病毒70型 （Enterovirus type 70，EV70）属于小RNA病毒，与柯萨奇病毒和埃可病毒在抗原性方面不同，是引起急性出血性眼结膜炎最主要的病原体。病毒很容易在疾病早期 （病程的1～3天）从结膜中分离到，很少从鼻咽分泌物中分离出来。病毒复制的最适温度是33～35℃。我国于1971年开始出现急性出血性眼结膜炎病例，并分离出EV70。

肠道病毒71型 （Enterovirus type 71，EV71）属于小RNA病毒科肠道病毒属，基于全长VP1区核苷酸序列的差异，目前可将EV71分为A、B、C、D、E、F和G七个基因型，其中A基因型只有1个成员，即EV71的原型株——BrCr株；B和C基因型又进一步划分为B0～B7和C1～C6基因亚型。B基因型和C基因型分布较广，B基因型主要分布地区包括美国、澳大利亚、哥伦比亚、新加坡、中国大陆部分地区与中国台湾、马来西亚等；C基因型主要分布地区包括美国、澳大利亚、欧洲、中国大陆、中国台湾、加拿大和马来西亚等。C4基因亚型为我国1998年以来EV71流行的优势基因型，其又可进一步分为C4a和C4b分支，其中的C4a分支则为2007年来引起我国较多重症和死亡HFMD病例的绝对优势亚型。我国的EV71疫苗是以C4a分支病毒株为基础研发的。病情严重程度与病毒基因型并无关系。EV71耐酸、耐热，故可以通过粪-口途径传播，且在较高温度下仍能复制。EV71可从患者的痰液、粪便、口腔分泌物、尿液和脑脊液中分离出来。

EV71的病毒颗粒为二十面体立体对称的球形结构，无包膜和突起，直径约为24～30nm，核酸为单股正链A。病毒粒子的衣壳由60个亚单位构成，后者又是由四种衣壳蛋白 （VP ₁～VP ₄）拼装成的五聚体样结构。四种结构蛋白中，除VP ₄包埋在病毒粒子外壳的内侧与病毒核心紧密连接以外，其他三种结构蛋白均暴露在病毒颗粒的表面，因而抗原决定簇基本上位于VP ₁～VP ₃上。EV71基因组为7408个核苷酸 （SHZH98）的单股正链RNA，基因中只有一个开放阅读框 （ORF），编码含2194个氨基酸的多聚蛋白，在其两侧为5′和3′-非编码区 （UTRs），在3′非编码区的末端含有一个长度可变的多聚腺苷酸尾巴（poly-A）。该多聚蛋白可进一步被水解成P ₁、P ₂、P ₃三个前体蛋白，P ₁前体蛋白编码VP ₁、VP ₂、VP ₃和VP ₄四个病毒外壳蛋白；P ₂和P ₃前体蛋白编码7个非结构蛋白 （2A～2C和3A～3D）。除VP ₄外的其他结构蛋白的变化构成EV71抗原的多样性，其中又以VP ₁最为重要，中和抗体主要针对VP ₁发挥作用，通过检测VP ₁序列可将EV71与其他小RNA病毒区分开来。

1969年首先发现急性出血性眼结膜炎后，西非、北美、新加坡、日本、印度尼西亚、印度、南亚及欧洲等都有EV70感染病例报道，我国华东地区和香港1971年也有流行，汕头市在1994年夏秋季曾流行本病。疾病流行后6%～50%的人群血清中可以检测到抗体。小儿和成人均可得病；在发达国家10岁以下儿童血清阳性率最高，而患者多见于青少年。EV70通过日常生活接触传播，不通过粪-口传播，以手到眼传染为主，眼分泌物中分离病毒多，而从粪便及咽拭子分离病毒极少。本病传染性强，常发生暴发流行。潜伏期1天左右。

EV71是1969年首次从加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿的粪便标本中分离出来的。1974年首次报道EV71感染病例，此后，在澳大利亚、瑞典、日本、保加利亚、匈牙利、马来西亚、新加坡、中国大陆、中国香港和台湾等国家和地区均有本病流行的报道，到目前为止，EV71流行范围已遍布全球。其中几次大的流行有：①1975年保加利亚大流行，705名患儿受感染，其中149例发生了急性弛缓性瘫痪，44例死亡；②1997年马来西亚EV71流行，共有2628例发病，39例发生急性脊髓灰质炎样麻痹或无菌性脑膜炎，30余例患儿死亡；③1998年我国台湾EV71大暴发，共发生129 106例手足口病和红斑疹，其中405例为严重的中枢神经系统感染，78例死亡，91%的死亡患儿小于5岁；④2008年3月安徽阜阳出现由EV71引起的大范围感染。2008—2015年我国共报告HFMD约1380万例，平均年发病率为147/10万，报告重症病例约13万例，死亡3300余人，给我国儿童生命健康带来严重威胁。

病毒主要通过粪-口途径传播，易出现暴发流行，人类是EV71的唯一已知的自然宿主。EV71感染对象主要为5岁以下的幼儿。近年来，EV71的流行在亚太地区呈上升趋势，EV71感染常引起患者发生严重的中枢神经系统症状，病死率较高。

病毒从咽部或肠道侵入，在局部黏膜或淋巴组织中增殖，并由局部排出，此时可引起局部症状。继而病毒又侵入局部淋巴结，并由此进入血液循环导致第一次病毒血症。病毒经血循环侵入网状内皮组织、深层淋巴结、肝、脾、骨髓等处大量繁殖并由此进入血循环，引起第二次病毒血症。病毒可随血流进入全身各器官，如中枢神经系统、皮肤黏膜和心脏等，进一步复制并引起病变。

易感者感染EV71后，出现血管变态反应和组织炎症病变。当病毒累及中枢神经系统时，组织炎症较神经毒性作用更为强烈，中枢神经系统小血管内皮最易受到损害。细胞融合、血管炎性变、血栓形成可导致缺血和梗死。在脊髓索、脑干、间脑、大脑和小脑的局部组织中，除嗜神经性作用外，还存在广泛的血管周围和实质细胞炎症。

EV70主要引起急性出血性眼结膜炎、脑膜炎、瘫痪性疾病和多发性神经根炎。急性出血性眼结膜炎起病急促，突发眼痛、畏光、流泪及眼睑水肿。通常发生于一只眼睛，几小时后波及另一只眼睛。约20%的患者出现发热、头痛及全身不适等表现。在病程的2～3天出现特征性表现，即眼球结膜下出血，从细小的出血点至整个球结膜下出血不等，也可伴角膜炎，但极少累及巩膜和虹膜。患者眼部常可并发细菌感染。儿童病例2～3天痊愈，成人1～2周内完全恢复。

神经系统并发症主要为类似脊髓灰质炎的瘫痪，发病极少，常发生于发病后5天至6周内。临床上先出现1～3天的发热和全身症状，而后出现神经根痛和急性瘫痪，呈不对称性，一个或多个肢体瘫痪。第2～3周出现肌肉萎缩，常遗留后遗症。半数病例可出现眼球麻痹，偶可出现呼吸困难。

EV71主要引起手足口病，还可引起无菌性脑膜炎、脑干脑炎和脊髓灰质炎样麻痹等多种神经系统疾病。手足口病和中枢神经系统感染是EV71感染所致的两大常见临床表现。

人们最早发现手足口病的病原是柯萨奇A16（CA16），后来发现柯萨奇病毒A组4型、5型、9型、10型以及B组2型和5型等肠道病毒也可引起手足口病。1969年首次分离到EV71以来，人们逐渐认识到EV71引起手足口病的主要病原。此病传染性强，可呈家庭集聚性发病，并可造成局部暴发和流行。患者以4～5岁以下小儿多见，成人也可患病，但病情多较轻。一年四季均可发病，以5月和6月为多发。EV71相关HFMD潜伏期一般为3～7天。传播途径不仅是粪-口传播，病毒主要通过人群间的密切接触进行传播，人群密集处易发生病毒的流行，幼托机构内的学龄前儿童是感染的高危人群。

感染初期患者表现为低热、流涕、食欲下降、口痛、呕吐、腹泻等。口腔黏膜出现小疱疹，常分布于舌、颊黏膜、硬腭，也可以出现在扁桃体、牙龈及咽部等，疱疹破溃后形成溃疡。在口腔病变的同时皮肤可以出现斑丘疹，以手足为多见，皮疹主要分布于手背、指间，偶见于躯干、大腿、臀部、上臂等处，呈离心性分布，斑丘疹很快转为小疱疹，直径约3～7mm，质地稍硬，自几个至数十个不等，2～3日自行吸收，不留痂。大多数为良性过程，多自愈，但可复发，有时伴发无菌性脑膜炎、心肌炎等。在马来西亚、我国台湾和香港、新加坡、澳大利亚等地暴发的手足口病中，均出现与EV71感染有关的严重中枢感染，甚至发生致死性脑病、肺出血和心肌炎猝死。

EV71累及神经系统主要表现为无菌性脑膜炎、脑炎及瘫痪性疾病，多发生于5岁以下幼儿，1岁以下婴儿发病率最高。临床表现变化多样，病情轻重不一，一般表现为阵挛、呕吐、共济失调、意向性震颤、眼球震颤及情感淡漠等。头颅MRI及脑电图检查有助于明确疾病的严重性。一项调查表明：EV71所致HFMD住院儿童中，10%～30%出现神经系统并发症。脑干脑炎是最常见的表现，占神经系统并发症的58%，其次是无菌性脑膜炎 （36%）以及脑干脑炎伴心肺功能不全 （4%）。

最早描述EV71感染引起的神经源性肺水肿来自1995年美国的一个3岁女孩患者，大量的病例来源于亚太地区的EV71流行。其症状为起病第1～3天内突然发生心动过速、呼吸困难、发绀和休克，胸片显示双侧对称性非心源性肺水肿，90%的病例于发病后12小时内死亡。大量尸检和组织病理学研究表明，EV71引起的肺水肿是神经源性的。EV71首先破坏脑干组织特定的具调节功能的结构，引起自主神经功能的紊乱，最终导致肺水肿。研究表明，高血糖、白细胞升高和急性松弛性瘫痪是出现神经源性肺水肿的高危因素，其机制尚不清楚。

面色苍灰、皮肤花纹、四肢发凉，指 （趾）发绀；出冷汗；毛细血管再充盈时间延长。心率增快或减慢，脉搏浅速或减弱甚至消失；血压升高或下降。

发热是婴幼儿EV71感染的常见临床症状，患者绝大多数是小于6个月婴儿。急性呼吸道疾病是EV71感染的又一常见临床症状，在澳大利亚、加拿大和1998年我国台湾的EV71流行中都有报道。它包括一些常见呼吸道症状，如咽炎、哮喘、细支气管炎和肺炎，发病年龄一般为1～3岁，需要住院治疗。急性咽峡炎也是EV71的一个临床症状，在中国香港和台湾以及日本的EV71感染流行中都曾有报道，其中1998年台湾EV71流行期间急性咽峡炎患者比例达10%以上。

有急性眼结膜炎流行时，应考虑到肠道病毒感染的可能，如果有出血性结膜炎发生时更应注意EV70感染的可能，作病毒分离可明确诊断。在起病3天内可从患者结膜拭子或刮取物中检出EV70。患者双份血清可检出抗体滴度的升高。采用新型特异性免疫反应，可检测EV70的IgM抗体，也可用分子生物学的方法进行病原学诊断。急性出血性眼结膜炎应注意与流行性角膜结膜炎、包涵体结膜炎以及急性卡他性结膜炎相鉴别。

取急性期患者的疱疹液、口腔分泌物、粪便、尿液和脑脊液培养分离EV71，其中以疱疹液分离率最高，脑脊液培养分离率最低。分离培养阳性率以非洲绿猴肾细胞和乳鼠接种为最高。

用EV71的衣壳蛋白VP ₁制成的VP ₁融合蛋白作为抗原，检测血清中VP ₁-IgM和VP ₁-IgG，对近期感染或既往感染的判断具有高效、快速、价廉的特点，且与CA16无交叉反应。EV71 IgM阳性或恢复期血清中和抗体有4倍及以上升高有助于诊断。

免疫组化对早期诊断有一定价值。可取患者不同部位组织利用免疫组化技术观察细胞中的病毒抗原，阳性者即可确诊。

EV71是所有肠道病毒中最难鉴定的病毒之一，其原因：一是EV71引起的手足口病，与柯萨奇A组和B组的一些病毒引起的手足口病在临床上难以区分，而且CA16往往伴随着EV71的流行；其二是EV71可引起与脊髓灰质炎病毒同样的临床症状即急性弛缓性麻痹，因此对此类中枢神经系统疾病的临床诊断，首先要对病原进行判断。EV71的常规诊断方法为病毒分离培养、中和抗体检测以及免疫组织化学法。这些方法费时、费力，无法满足病毒流行期间同时处理大量样本的需要。而且目前的肠道病毒组合血清中并不包含EV71和CA16的抗血清；而单价的EV71抗血清可能因存在抗原漂移而呈阴性，或者与CA16出现交叉免疫反应。

分子生物学技术的发展克服了以上缺点，RT-PCR技术已成为快速诊断肠道病毒的重要手段。以往肠道病毒的RT-PCR检测主要基于5′端非编码区来设计引物，近年来的研究表明肠道病毒的VP ₁蛋白是主要的病毒抗原决定簇，VP ₁基因与病毒血清型完全对应；VP ₁基因可作为肠道病毒属内不同血清型分类的依据，而且可作为小RNA病毒科内不同属的分类参考。因此，EV71的RT-PCR检测主要基于VP ₁和5′端非编码区来设计引物。

治疗急性出血性眼结膜炎尚无特效治疗药物，合并细菌感染者可以给予抗菌药物治疗，局部可选用0.1%碘苷 （疱疹净）、4%吗啉胍眼药水滴眼。有并发症者，则给予相应的治疗和护理，以减少后遗症的发生。

目前对EV71无特异、高效的抗病毒药物，主要是对症治疗，加强护理和支持治疗，预防继发感染。曾尝试用IFN-α治疗EV71引起的中枢神经系统感染，结果表明，早期应用可逆转病毒对神经系统的损伤。另外，静脉注射丙种球蛋白因能有效地抑制炎症的发生，对EV71引起的中枢神经系统感染有一定的疗效。

肠道病毒感染绝大多数病情较轻，一般都可顺利恢复。新生儿全身感染影响心、脑、肝等脏器时，病情危重，预后差。急性中枢神经系统感染也很少发生瘫痪，轻瘫者恢复快，极少留下后遗症。如侵犯延髓和脑桥，则可危及生命。

急性出血性眼结膜炎一般预后良好，无角膜后遗症。少数并发瘫痪性疾病者可遗留长期瘫痪和肌肉萎缩等后遗症。

急性出血性眼结膜炎患者应隔离至症状消失时为止，患者使用过的毛巾、手帕应煮沸消毒；接触患者后应洗手；在流行期间避免到公共浴池游泳，以防治交叉感染。

EV71流行期间隔离患者2周，并对接触者进行检疫，有助于阻止疫情的蔓延。非疫苗预防措施主要有：①开展卫生宣传教育工作，提高公众的安全防范意识；②加强对公共场所 （幼儿园、中小学、儿童经常参与的游乐场所等）卫生监督、监测和管理的力度；③建立完善的EV71流行监测网络。自2008年5月2日起，我国将手足口病纳入丙类传染病管理。各级各类医疗机构要按照 《中华人民共和国法定传染病防治法》和《传染病信息报告管理规范》的有关规定，对符合上述病例定义的手足口病病例进行报告。

2015年12月3日，国家食品药品监督管理总局批准我国自主研发的预防用生物制品1类新药——肠道病毒71型灭活疫苗 （人二倍体细胞）生产注册申请，2016年3月15日首批疫苗获得批签发合格报告。该疫苗的问世，对于有效降低我国儿童手足口病的发病率，尤其是减少该病的重症及死亡病例，保护我国儿童生命健康具有重要意义。目前疫苗接种推荐意见为：建议EV71疫苗接种对象为≥6月龄易感儿童，越早接种越好；鼓励在12月龄前完成接种程序，以便尽早发挥保护作用。对于5岁以上儿童，不推荐接种EV71疫苗。接种程序：基础免疫程序为2剂次，间隔1个月。是否需要加强免疫，暂未确定。接种途径及剂量：上臂三角肌肌内注射。每次接种剂量为0.5ml。接种禁忌和慎用情况：已知对EV71疫苗任何一种成分过敏者、发热、急性疾病期患者及慢性疾病急性发作患者不得接种，使用时注意参考说明书，注意慎用情况。

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