患者女性，14岁，初二学生。因“头痛、发热1周，言行异常2天”于2017年6月10日入某综合医院精神科病房。患者母亲代诉病史。

现病史：患者1周前诉头痛、全身肌肉酸痛，发热，当时测体温为37.6℃。曾在当地诊所就诊，具体诊治情况不详，病情改善不明显，伴睡眠欠佳。2天前上物理课时，患者不停地写数学题，但据其同桌说患者写的都是错误的，同时患者嘴里机械地唠叨“2呢？3呢？”影响同学听课。同桌劝阻不听，哭泣，老师问其原因不回答，反而发脾气，大喊大叫，扰乱课堂秩序。后来学校通知患者家属，带患者在当地医院就医，期间乱语、行为怪异、情绪不稳定，不配合输液。家属为进一步诊治送其到某医院门诊就诊，测体温38.0℃，胸部拍片（-），行头颅MRI等检查时患者大声吵闹，行为紊乱，无法完成检查。经家属同意，门诊以“精神障碍查因”收入精神科。否认抽搐、意识障碍及二便失禁，否认伤人及自伤行为，否认明显情感高涨或低落的表现，否认有精神活性物质及非成瘾性物质使用史，否认颅脑外伤史。饮食较前少，睡眠差，二便基本正常，体重无明显增减。

既往史、个人史无特殊。

家族史：患者外婆、母亲、小姨均患“畸胎瘤”。其两个姑姑有癫痫病史，其中一个姑姑已去世，死因不详。

体格检查：体温38.0℃，脉搏100次/分，呼吸20次/分，血压110/70mmHg，身高150cm，体重45kg。神志清楚，双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心、腹查体（-）。四肢肌力、肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。

精神状况检查：神志清楚，接触不合作。答话随意，问东言西。可引出言语性幻听、幻视。可疑被害妄想、被洞悉感、被监视感等。情感反应不协调，哭笑无常，自言自语，不知所云。行为失控，不服从管理，喊叫。自知力缺乏。

辅助检查：①血常规：白细胞计数16.11×10 ⁹/L↑，正常参考值（3.5～9.5）×10 ⁹/L，中性粒细胞百分比84.5%↑（正常参考值40%～75%）。血沉55mm/H↑（正常参考值<26mm/H）。肝肾功能、血糖、甲状腺功能、电解质、术前免疫8项均无异常；降钙素原（PCT）定量0.14ng/ml↑（正常参考值<0.05ng/ml）；肥达氏、外斐氏反应均无明显异常。②脑电图：两半球基本波率以低波幅快波混杂较多0.5～5Hz低-中幅不规则慢波活动为背景，可见5～6Hz高-超高幅δ活动频繁阵发性短-中程出现，提示“异常脑电图、异常脑电地形图”；胸片、心电图、头颅CT（-）。

入院初步诊断：器质性精神障碍？发热待查。

诊疗过程：入院次日患者出现无意识地握拳、抠手指、反复摩擦双足跟等怪异动作，并咬伤手指，时常尖叫、恐惧，说看到非常恐怖的画面。给予临时肌内注射氟哌啶醇注射液2.5mg控制精神症状。监测体温为36.9～38.5℃。予以抗炎、退热及输液等对症支持治疗。入院后第3天，出现全身肌肉紧绷、头后仰、握拳、持续张口状、尿床，持续时间约3分钟，无四肢抽搐、咬舌、口吐白沫、倒地现象。体格检查：生命征平稳，意识不清，呼之不应，双侧瞳孔等大等圆，双肺呼吸音粗，四肢肌张力升高，四肢腱反射（+），病理反射未引出。考虑患者发热、意识障碍、尿床，可能伴有癫痫样发作，不能排除中枢神经系统感染的可能，予行腰椎穿刺术。查脑脊液压力190mmH ₂O，白细胞计数9/mm ³，生化、免疫及细菌检查未见明显异常。因患者不合作，未能完成头颅MRI检查。感染科会诊考虑“病毒性脑炎？”予抗病毒、地塞米松静脉滴注、甘露醇脱水等处理。入院第4天，患者意识障碍明显，定向差，不认识母亲，出现数次发作性四肢乱动，持续时间数分钟至20分钟不等。再次请神经内科会诊，考虑中枢性感染依据不足。入院第5天，患者出现意识不清、四肢抽搐、肌肉强直、尿失禁，约1分钟后缓解，复测脑脊液压力120mmH ₂O，白细胞计数26/mm ³，红细胞计数14/mm ³。再次请神经内科会诊，考虑“病毒性脑炎”，同意转神经内科治疗。

转科诊断：器质性精神障碍；病毒性脑炎。

转入神经内科后，患者意识不清，嗜睡状态，问之无应答。瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。双肺可闻及湿性啰音。四肢肌力检查不配合。腱反射（++），病理征（-），颈稍抵抗，颏胸距4横指，脑膜刺激征（+）。体温：38.5～40.0℃。辅助检查：①血常规白细胞计数14.50×10 ⁹/L↑，正常参考值（3.5～9.5）×10 ⁹/L，中性粒细胞百分比82.10%↑（正常参考值40%～75%）。肝功能：丙氨酸转移酶144U/L↑（正常参考值7～40U/L）。心肌酶谱：天冬氨酸氨基转移酶175U/L↑（正常参考值13～40U/L），乳酸脱氢酶295U/L↑（正常参考值114～240U/L），肌酸激酶1151U/L↑（正常参考值22～269U/L），α-羟丁酸脱氢酶242U/L↑（正常参考值72～182U/L），肌红蛋白166ug/L↑（正常参考值0～70ug/L）。胃液：颜色褐色，隐血（++++）。②由于反复发热，行血培养、尿培养、病毒抗体检测，行纤支镜肺泡灌洗术，并肺泡灌液培养+药敏。③自身免疫性检测脑脊液抗谷氨酸受体（NMDAR）抗体IgG（+++）。④腹部彩超：右侧附件区混合回声占位，右侧附件区见一混合回声团，大小约4.6cm*4.3cm，边界清楚，内部以高回声为主伴少量无回声区，CDFI示“其内未见明显血流信号”⑤头颅MRI未见异常。6月18日胸部CT示：双肺散在感染病灶，6月28日胸部CT示双肺多发感染。请妇科会诊，结合家族史、B超所见，考虑“畸胎瘤”。

转入神经内科后患者多次出现癫痫样发作。根据临床表现及相关检查提示，确诊为：抗NMDAR脑炎；脑器质性精神障碍；继发性癫痫；肺炎；畸胎瘤；上消化道出血；肝功能损害。

考虑病情严重，予下病重。请营养科、心血管内科、消化内科等多科会诊，治疗上予使用足剂量免疫球蛋白和激素治疗，同时予脱水降颅压、抗病毒、抗癫痫、营养神经、吸氧等支持治疗。2017年7月8日，因家庭经济困难，其家属要求出院。出院时体温38.0～39.0℃，余生命征可。神志不清，呈亚木僵状态，不语少动、呼之不应、不识人、小便失禁，生活不能自理。

随访：出院后患者继续住当地人民医院，暂未行畸胎瘤手术，余具体治疗不详。2017年8月上旬电话随访，患者体温降至正常，可下床活动，被动接受简单指令，如吃饭、穿衣。可机械模仿他人讲话，吐词清晰，但不认识亲人，二便需督促，仍时有精神紊乱，如裸体、尿床。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎是近年发现的一种中枢神经系统自身免疫性脑炎，急性或亚急性起病，可累及海马、杏仁核及岛叶等边缘结构，是一类与NMDAR抗体相关的边缘叶脑炎。2007年Dalmau等首次在血清和脑脊液中检测到了NMDAR抗体，正式提出了抗NMDAR脑炎的诊断，也因此受到越来越多的临床医生的关注。2010年许春伶等报道了中国首例确诊病例。抗NMDAR脑炎在自身免疫性脑炎中最为常见，儿童、青年多见，女性多于男性，常发生于伴有卵巢畸胎瘤的年轻女性，该病通常急性起病，以精神异常为首发症状，呈进行性加重，如不及时诊断并给予相应的免疫治疗，其致死率高。

抗NMDAR脑炎一般由肿瘤、感染等引起，发病机制尚未完全阐明，目前倾向于认为该病是由于免疫介导的神经元功能失调所致。NMDA受体是一种特殊的离子通道蛋白，主要分布在海马、杏仁核和丘脑下部等脑组织神经元上，在神经元回路的形成过程中发挥着重要作用。NMDA受体过度刺激可导致痴呆、癫痫、脑卒中等神经精神异常，其兴奋性降低可能出现精神分裂症样症状。

抗NMDAR脑炎的临床表现按病程可分为5期：①前驱期。约70%有前驱症状，表现类似于上呼吸道感染症状，如有发热、头痛、恶心等表现；②神经精神症状期。表现为癫痫发作、失眠、惊恐、幻觉、语言减少或缄默等，多伴有睡眠障碍；③无反应期。对外部刺激无反应；④运动功能亢进期。主要是口面部不自主运动、肢体舞蹈样动作及手部刻板动作等；⑤恢复期。此期通常持续时间较长，可能会出现后遗症。

抗NMDAR脑炎患者存在明显的生理生化及影像学等方面的改变。①脑脊液和血清。抗NMDA受体抗体是诊断本病的重要条件，尤其是脑脊液的抗NMDA受体抗体更为重要。脑脊液检查其压力正常或轻度升高，白细胞数轻度升高或正常，偶可见中性粒细胞、浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，寡克隆区带可呈阳性，抗NMDA受体阳性。②头颅影像学。头颅MRI多无特异性，50%患者可有头颅MRI长T ₁、长T ₂信号，FLAIR高信号，主要受累部位包括海马、大脑皮质、小脑、基底节等，少数患者可有脊髓受累。头正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底节代谢升高。③脑电图。多呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，部分患者可见典型“δ刷（delta brush）”，即慢波的基础上叠加快速β波，其特异性较强但敏感性差。④肿瘤学。卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见，中国女性抗NMDAR脑炎患者卵巢畸胎瘤的发生率为14.3%～47.8%，在重症患者中比例较高，卵巢超声和盆腔CT有助于发现卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者罕见。

Graus等（2016）提出，确诊抗NMDA受体脑炎需要符合以下3个条件。

1.下列6项主要症状中的1项或者多项：①精神行为异常或者认知障碍；②言语障碍；③癫痫发作；④运动障碍/不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或者中枢性低通气。

2.抗NMDAR抗体阳性。建议以脑脊液CBA法抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了CBA结果阳性，还需要采用TBA与培养神经元进行IIF予以最终确认，且低滴度的血清阳性不具有确诊意义。

3.合理地排除其他病因。但是，临床上要早期诊断抗NMDAR脑炎也并非易事，与以下疾病的鉴别诊断很重要。如：

1）精神分裂症与其他精神病性障碍。与以精神症状为首发症状的抗NMDAR脑炎鉴别较困难。精神分裂症患者，多见于青壮年，一般无类似上呼吸道感染的前驱表现，并且一般不会出现神经运动功能障碍及癫痫发作，同时脑脊液检查抗NMDAR抗体阴性，此为两者最重要的鉴别点。另外，早期自身免疫性脑炎患者可以表现为精神症状，易被误诊为急性精神病，特别容易与急性妄想阵发、旅途性精神病、急性应激障碍、癔症性精神障碍、与文化相关的精神障碍和精神活性物质所致的精神障碍相混淆。

2）癫痫。多数抗NMDAR脑炎患者并发癫痫样发作，但脑电图主要表现为持续性慢波活动，一般无痫样放电。

3）病毒性脑炎。最重要的鉴别仍是脑脊液抗体检测。此外，抗NMDAR脑炎脑脊液中浆细胞出现率较高，中性粒细胞及激活的单核吞噬细胞较少见，此现象可作为两者的重要鉴别点。

目前，治疗抗NMDAR脑炎主要包括免疫治疗和以肿瘤切除为主的联合治疗。免疫治疗包括以糖皮质激素和血浆置换的一线治疗，以及以环磷酰胺、硫唑嘌呤等为主的二线治疗。若一线治疗后患者病情无改善，可考虑二线治疗。如患者合并畸胎瘤，应及时行畸胎瘤切除术，这不但有利于病情恢复而且可以最大限度地减少病情复发。此外，加强镇静、抗癫痫、营养支持和机械通气等对症治疗也十分重要。

抗NMDAR脑炎的预后取决于多种因素，如年龄、确诊时间、病变部位、癫痫能否得到控制及治疗措施的选择、患者是否有并发症等。80%的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好，重症抗NMDAR脑炎患者的平均重症监护病房治疗周期为1～2个月，病死率为2.9%～9.5%，少数患者完全康复需要2年以上。另外抗NMDA受体脑炎的预后与患者起病到昏迷的时间长短有关，时间越短预后越差。

抗NMDAR脑炎以头痛、发热为前驱症状，伴有幻觉、妄想、情绪改变等精神病性症状，常常在精神科首诊。本例患者入院时神经系统检查未见明显异常，但病情进展很快，发热3天后即出现意识障碍、癫痫样发作、尿失禁，表现出脑炎的相应症状，脑脊液检查压力上升，白细胞数上升。考虑为“病毒性脑炎”而转神经内科治疗，后脑脊液查NMDAR抗体阳性及腹部彩超提示畸胎瘤才得以明确诊断。本案例有以下几点需要引起我们的重视。

第一，该病早期临床表现复杂多样，致使该病确诊时间延长。疾病早期很多症状体征无特异性，难以区分。如患者的怪异动作容易与器质性病变所致的不自主运动混淆；患者精神异常、行为紊乱时可能随意小便，与神经系统病变时的尿失禁易混淆；精神症状影响下的随意作答，与意识改变下的回答不准确易混淆；抗精神病药物药源性肌张力增高，与癫痫发作时的肌强直易混淆；精神障碍患者伴发感冒，与脑炎患者所致的精神症状易混淆。对本案例，或许因为以上种种原因，在反复邀请神经内科会诊后仍不考虑脑炎，导致确诊时间明显延长。

第二，需注重反复的详细的辅助检查和病史采集。对本患者，脑脊液中查出NMDAR抗体阳性后才行妇科彩超检查发现畸胎瘤，然后再向患者家属追问到阳性家族史。因为患者入院后以精神症状为主要表现，当时未考虑有妇科肿瘤方面的问题。因此，对于精神科医生来说，以精神症状为首发症状，可疑脑炎患者时需注意排除是否合并畸胎瘤等肿瘤。

第三，精神科临床医生对该病的认识不足。抗NMDA受体脑炎是近年来才发现的一种脑炎，国内大部分医生对于该疾病没有充分的认识，造成最终确诊时间过长。此外，目前即使在仪器设备水平较完善的部分三甲医院也缺乏NMDAR抗体检测项目，须送外院进行检查，也使得该病不能第一时间被确诊。

［1］ Dalmau Jose p，Tüzün Erdem，Wu H，et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate Receptor Encephalitis Associated with Ovarian Teratoma. Annals of Neurology，2007，61（1）：25-36.

［2］ 许春伶，赵伟秦，李继梅等．抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎1例．中华神经科杂志，2010，43（11）：781-783.

［3］ Titulaer Maarten-J，Mccracken Lindsey，Gabilondo I igo，et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis：an observational cohort study. Lancet Neurology，2013，12（2）：157-165.

［4］ Baltagi SA，Shoykhet M，Felmet K，et al. Neurological se-quelae of 2009 influenza A（H1N1）in children：a case series ob-served during a pandemic. Pediatr Crit care Med，2010，11（2）：179-184.

［5］ Waxman Elisa A，Lynch David R. N-methyl-D-aspartate Receptor Subtypes：Multiple Roles in Excitotoxicity and Neurological Disease. Neuroscientist，2005，11（1）：37-49.

［6］ Coyle Joseph T. Glutamate and Schizophrenia：Beyond the Dopamine Hypothesis. Cellular and Molecular Neurobiology，2006，26（4）：363-382.

［7］ 中华医学会神经病学分会．中国自身免疫性脑炎诊治专家共识．中华神经科杂志，2017，50（2）：91-98.

［8］ Graus F，Titulaer M J，Balu R，et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmuneencephalitis.Lancet Neurology，2016，15（4）：391-404.

［9］ 高丰，张雷，闫伟．抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的研究进展．中国实验诊断学，2016，20（3）：521-523.

［10］ Huang X，Fan C，Wu J，et al. Clinical analysis on anti-Nmethyl-D.aspartate receptor encephalitis cases：Chinese experience. Int J Clin Exp Med，2015，8（10）：18927-18935.

［11］ Titulaer M J，MeCracken L，Gabilondo I，et al.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis：an observational eohoa study.Lancet Neurol. 2013，12（2）：157-165．

［12］ 袁晶，彭斌，关鸿志等．重症抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎35例免疫治疗分析．中华医学杂志，2016，96（13）：1035-1039．