水是机体最多、也是最重要的组成部分。正常成年男性体液总量占体重的60%，女性为55%，其中细胞内液约占体重的35%～40%，细胞外液占20%（组织间液为15%，血浆为5%）。细胞内液是维持组织细胞进行新陈代谢的必要环境和媒介，而组织间液和血浆最重要的职能是维持有效的细胞内外物质交换。正常情况下，各部分体液之间在不断地进行相互交换，细胞内液、组织间液和血浆所占比例始终保持相对恒定，以维持内环境稳定和人体正常的生理功能。

机体主要依赖肾脏以保障正常的内外液体交换与平衡。机体每日排泄体内固体代谢产物约30～40g，每溶解1g溶质需15ml水，故每日尿量至少需500～600ml才能将体内固体代谢产物排出体外。当液体摄入过多或体液严重丢失时，肾脏将接受一系列神经-内分泌调节信号，代偿性增加或减少尿量的排出，以维持液体平衡。液体管理不当可以诱发急性肾损伤（AKI），而AKI所致的液体平衡紊乱增加了重症患者的病死率。因此，密切关注重症患者液体与肾脏的关系将具有重要的临床意义。

肾脏具有强大的、调节水排泄的能力，以维持体液渗透压和容量状态的稳定。肾小球、肾小管、肾小管周围间质、集合小管均参与了肾脏对水的调节，其作用机制在本书第一章已做了详细描述。当循环血容量丢失超过10%时，自主神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和血管紧张素被活化，儿茶酚胺释放增加，心率增快，动静脉血管收缩，尿量减少；当血容量继续丢失时，心输出量降低，血压下降，脉压缩小；当血容量丢失超过40%或者迅速丢失超过20%～25%时，患者出现明显的休克症状。低血容量状态下，肾脏入球小动脉收缩，肾小球毛细血管静水压和肾小球滤过率降低，肾小管回吸收增加，导致尿量减少。

在低血容量休克早期，肾脏一氧化氮和前列腺素的生成增加，入球小动脉扩张以维持肾脏灌注。随着缺血时间的延长，此代偿机制已经不能防止肾脏缺血，肾脏会出现缺血、缺氧和代谢障碍，最终导致肾小管损伤，甚至是肾小管上皮细胞细胞坏死，进而发生AKI。除了缺血所致的直接肾脏损伤外，低血容量休克时TNF-α和IL-1等细胞因子的释放增加，补体活化，这些物质可能也参与了AKI的发生过程。因此，低血容量时肾脏低灌注是AKI发生的主要原因。

无论是心源性休克、低血容量性休克还是感染性休克，肾脏均存在着不同程度的低灌注。维持适当的液体平衡是治疗和预防AKI的关键。液体管理的最终目标是维持血流动力学稳定，改善包括肾脏在内的组织灌注和细胞代谢，并尽量避免液体超负荷。AKI患者的血流动力学管理请参考本章第一节。

容量不足是AKI的重要诱发因素之一。容量复苏可有效提高心输出量，改善肾脏灌注，防止AKI的发生。近年来，围绕容量超负荷所致的肾损伤进行了大量研究。液体超负荷广泛接受的定义为，输液过程中体重增加超过基线值的10%。脓毒症患者早期液体复苏过程中，当体重增加超过基线10%时，病死率显著增加。因此有专家建议，在早期液体复苏的24小时内，体重增加应不超过基线的10%。Andrew等的一项回顾性研究发现，液体超负荷患者的病死率显著高于无液体超负荷的患者。临床研究显示，脓毒症患者的液体复苏可导致腹腔内脏组织器官水肿，引起腹腔内压力增高，严重者可出现腹腔间隔室综合征，导致肾脏血流明显减少，静脉回流受限，从而诱发AKI。容量超负荷易诱发充血性心力衰竭，心输出量明显下降，导致肾脏低灌注和肾前性AKI。液体超负荷导致肺水肿，可诱发和加重急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），而机械通气增加了患者发生AKI的风险。正压通气时，胸腔内压力增高，静脉与淋巴回流减少，心输出量下降，同时肾脏血流减少而诱发AKI。

全身炎症反应可以导致“毛细血管漏”和组织水肿。容量超负荷则加重包括肾脏在内的全身组织器官水肿，而肾脏被比较坚韧的被膜包裹，当肾脏肿胀时，就像脑组织肿胀会增加脑实质的压力一样，肾实质压力增高，导致肾脏被“挤压”，肾小球囊内压增高，肾小球毛细血管有效滤过压下降导致AKI。动物实验发现，即使肾组织很轻微的水肿也会出现肾功能的下降。

肾脏的灌注压为平均动脉压与肾静脉压之差，过多的液体还会导致静脉系统淤血，肾脏静脉系统压力增高，同样会影响肾脏循环。多个研究发现，中心静脉压过高者易出现肾损伤。因此，尽管液体复苏对肾脏血流灌注很重要，但过多的液体输注会导致肾脏水肿，可能加重肾损伤。

在重症患者复苏早期，液体不足会导致器官缺血而出现一系列并发症，而后期的液体超负荷也可导致组织器官水肿，同样可出现一系列并发症。因此，最佳的液体负荷对器官功能的维护非常重要（图7-2-1）。

限制性液体复苏可能使重症患者受益。一项针对脓毒症的多中心研究（SOAP）显示，72小时内的液体输入量与死亡显著相关；未发生AKI的患者前2天内液体入量显著低于发生了AKI的患者，病死率也显著低于AKI患者。一项针对ARDS的多中心、随机对照研究（FACTT）显示，限制性液体复苏组7天内液体平衡总量为（-136±491）ml，开放性液体复苏组7天内液体平衡总量为（+6992±502）ml；两组患者的60天病死率无显著差异，但限制性液体复苏组的机械通气时间、住ICU时间显著低于开放性液体复苏组；限制性液体复苏组60天内需要肾脏替代治疗（RRT）的患者显著低于开放性液体治疗组（10%vs 14%）。Bouchard等的研究发现，液体超负荷组患者肾功能恢复时间晚于无液体超负荷组患者，30天和60天病死率也显著高于无液体超负荷组。Bellomo等在需要RRT的AKI患者中的研究显示，住ICU期间的液体负平衡与降低的住ICU时间、机械通气时间、RRT时间和90天病死率相关。

脓毒症患者治疗过程中易出现液体超负荷，多个研究显示，液体超负荷是与死亡相关的独立危险因素，但恰当的液体管理仍是困扰临床的一个突出问题。首先，在液体复苏早期应避免输入过量的液体。一项针对405例脓毒症患者的研究显示，参照早期目标导向治疗理论给患者实施液体复苏，其中67%的患者在第一个24小时出现了液体超负荷，3天后仍有48%的患者存在液体超负荷。因此，早期密切关注血流动力学指标，避免出现早期液体超负荷在脓毒症治疗过程中十分必要。然后，在感染性休克得到有效控制后，迅速将体内多余的液体排出体外。休克稳定后，立即实施限制性液体复苏，达到液体负平衡的目标可显著减少脓毒症患者的病死率。目前比较一致的观点认为，感染性休克患者液体治疗的全过程可分为4个阶段：复苏（rescue），优化（optimization），稳定（stabilization）和降阶梯（de-escalation）阶段（表7-2-1）。复苏阶段主要是迅速纠正危及生命的低血容量状态；优化阶段是改善组织器官的氧输送；稳定阶段是维持血流动力学稳定，限制液体入量；降阶梯阶段是进行临床干预达到液体负平衡。

在感染性休克早期，患者出现严重低血压和组织低灌注，血乳酸显著升高。此阶段最重要的治疗是纠正危及生命的低血压和快速静脉补液，时间通常持续数分钟。液体入量要根据患者具体情况来确定，并决定选用哪种液体进行复苏。按照严重脓毒症指南，建议早期起始给予＞30ml/kg的晶体溶液进行液体冲击治疗。一项关于严重脓毒症的研究显示，3小时内完成早期负荷量输注的病例能显著提高存活率。此阶段表现为大量的液体正平衡。

早期复苏后要解决的重要问题就是组织低灌注，治疗目标是增加氧输送，满足组织器官的氧需求，时间通常持续数小时。氧输送的增加可以通过提高心输出量、输血、改善氧饱和度来完成。这个阶段液体管理的目标是维持有效循环血量，增加心脏每搏量改善心脏功能。但维持有效循环血量有一定难度，约50%的患者存在有效循环血量不足，而补充液体并不能增加心输出量，此时补充液体不但无益，反而有害。对于液体治疗无反应的患者，应考虑使用血管活性药物以维持恰当的组织灌注。此阶段表现为一定程度的液体正平衡。

患者相对稳定，组织灌注改善，仍需要血管活性药物治疗，但血管活性药物已开始减量，液体治疗目标是逐渐减少血管活性药物的使用剂量。此阶段要量出为入，实施限制性液体复苏，时间通常持续数天。由于组织灌注良好，尽管患者存在液体反应性，也不能大量补充液体。此阶段的液体管理主要集中在维持组织灌注方面。在维持恰当组织灌注的情况下，尽量减少液体正平衡；如有可能，可达到少量的液体负平衡。

患者血流动力学稳定，无组织灌注不良，治疗目标是清除体内多余的液体，达到液体负平衡。有研究显示，达到负平衡的目标能够显著降低感染性休克患者的病死率。这个阶段强调合理使用利尿剂，因为体内多余的液体难以通过自身调节达到负平衡，时间通常持续数天至数周。当然，在负平衡时也要十分小心，避免过度负平衡导致组织灌注不良。

对于严重脓毒症患者，需要实施液体复苏以维持一定的心脏前负荷，保障恰当的组织灌注。此外，药物治疗、血液制品的输注等都伴随着液体的输入。因此，即使刻意限制液体入量，实施限制性液体复苏、避免液体超负荷也不容易。临床通常使用利尿剂或RRT以避免AKI患者出现液体超负荷。由于使用利尿剂会出现“利尿剂抵抗”现象，采用利尿剂调控液体平衡有时很难达到治疗目标。利尿剂还可能加重肾损伤。一个大样本研究显示，重症患者出现AKI后使用利尿剂，会增加死亡风险，并且延迟了肾功能的恢复。RRT较易控制液体平衡。近年的研究显示，间断肾脏替代治疗（intermittent renal replacement therapy，IRRT）达到液体平衡目标有可能导致低血压，进一步损伤肾脏功能；而连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）期间患者血流动力学更稳定，发生低血压的机会少，较容易达到控制液体平衡的目标。

临床常用的人工胶体包括羟乙基淀粉、明胶和右旋糖酐。

羟乙基淀粉是从玉米和马铃薯中提炼出来的多聚糖，静脉输入的羟乙基淀粉溶液分子量一般为130 000～450 000道尔顿。取代级为每一个糖单位的羟乙基数量，一般为0.4～0.7。我们常用的羟乙基淀粉（130/0.4）的分子量为130 000道尔顿，取代级为0.4。较小的羟乙基淀粉能够被肾脏滤过。另外，循环中的羟乙基淀粉可以被造血细胞和某些组织细胞摄取，在这些细胞中储存几年。

羟乙基淀粉因其扩容效率强、保持有效血容量作用时间长等特点而得到广泛使用。曾有研究认为，HES130/0.4具有抗氧化应激等抗炎作用，可更快恢复血流动力学稳定并改善微循环。近年来的几项大样本、多中心、随机对照研究显示，与晶体液比较，HES130/0.4有增加脓毒症患者90天病死率或/和RRT需要率的风险。HES130/0.4的安全性受到进一步的关注。随后的4项荟萃分析结果均证实，HES130/0.4与重症患者，尤其是脓毒症患者的不良预后（病死率和RRT需要率）有关。以此为重要的循证医学证据，2012年拯救脓毒症运动（surviving sepsis campaign，SSC）临床实践指南强烈推荐：在脓毒症患者容量复苏中反对使用羟乙基淀粉。

早期的研究显示，羟乙基淀粉可致高渗性肾小管损伤，并且可在肾小管上皮细胞中沉积，诱发炎症反应。因此，在已经存在AKI高风险的脓毒症患者中，羟乙基淀粉可能进一步增加AKI的风险，并影响预后。但是，是否摒弃羟乙基淀粉仍存在争议，在限制剂量的情况下羟乙基淀粉引起AKI的临床证据欠充分。与晶体液比较，HES130/0.4引起脓毒症患者90天病死率升高的结论在不同研究中存在异质性。Myburgh等的研究发现，接受HES130/0.4扩容治疗的患者第一周血肌酐水平较生理盐水治疗组显著升高。此外，HES130/0.4组RRT的需要率增加，这与另外两项随机、对照研究结果相似。上述研究结果已成为HES130/0.4增加脓毒症患者AKI发生风险最重要的临床证据。然而，仍有人质疑其结论的可信性。首先，在HES130/0.4安全性的随机、对照研究中，无一项研究将AKI发生率作为主要研究终点，研究方案中缺乏对影响AKI发生率的相关危险因素的严格控制，如水、电解质与酸碱平衡以及限制应用肾损伤的药物等。另外，无一项研究对RRT适应证有明确的界定。因此，文献报道的、作为次要研究终点的AKI发生率可能受混杂因素的影响，对该结论的解释应谨慎、客观。

明胶是从动物结缔组织的水解物提取而来，有三种类型应用于临床：琥珀酰明胶，尿联明胶和氧化聚明胶。明胶的平均分子量为30 000道尔顿，循环中的明胶可经肾小球滤过并清除，胶体渗透压维持时间短，约为2～3小时。目前没有明胶在液体复苏中安全性评价的随机、对照研究。动物实验发现，明胶对肾脏结构和功能的损害与羟乙基淀粉相似。临床研究显示，与生理盐水比较，在脓毒症和心脏术后使用4%明胶显著增加了AKI的发生率与RRT需要率。由于明胶可能导致过敏反应，使其使用也受到一定限制。

右旋糖苷分子量为40 000道尔顿的低分子右旋糖苷可改善血液流变学，并具有抗血栓作用，临床上常用于改善微循环。分子量为70 000道尔顿的右旋糖苷可用于补液治疗。右旋糖苷可降解为小分子物质经肾脏排泄，还有部分通过消化道清除。右旋糖苷可发生过敏反应，其结合产物产生的半抗原导致的高敏反应会严重30倍。右旋糖苷有抗凝作用，可抑制血小板聚集。由于其黏滞性高，可在肾脏聚集导致肾损伤。基于上述原因，在脓毒症补液中较少使用右旋糖苷。

渗透性肾病的特点为近曲小管细胞肿胀及空泡形成，只能从组织学诊断。肾小管通过胞饮的形式吸收和过滤物质，胞饮后某些物质进入肾小管细胞胞浆中，可使细胞核移位和扭曲，损伤肾小管细胞。这些物质包括右旋糖苷、碘造影剂、甘露醇和羟乙基淀粉。

白蛋白是决定血浆胶体渗透压的重要物质。白蛋白还能结合转运具有生物活性的物质，包括药物转运，清除自由基，对血管内皮细胞表面具有保护作用。静脉输注的白蛋白制剂一般有两种可供选择，一种为4%～5%等渗白蛋白溶液，内含钠离子140～160mmol/L，氯离子100～130mmol/L；另外一种为20%～25%的高渗白蛋白溶液，内含钠离子100～125mmol/L，氯离子20～100mmol/L。

白蛋白由于其稳定的扩容作用在重症患者中得到了广泛使用。Finfer等进行的SAFE（Saline versus Albumin Fluid Evaluation study）研究中，与生理盐水比较，在重症患者中输注白蛋白是安全的，其扩容效率高，可以减少液体输入总量，有降低脓毒症患者病死率的趋势，未发现白蛋白有肝肾毒性等不良作用。Caironi等发起的一项多中心、开放性、随机对照研究中，纳入了100个ICU中1818例严重脓毒症患者，随机将患者分为20%白蛋白联合晶体治疗组（将血浆白蛋白提升到30g/L以上）或单纯晶体治疗组，主要研究终点为28天全因病死率，次要终点为90天全因病死率、器官功能障碍的数量与程度、ICU住院时间与住院时间。结果显示，两组间液体日用量、主要终点及次要终点无显著差异，两组治疗后SOFA评分（反映器官损伤的严重程度）无显著差异。但白蛋白治疗组在心血管功能、凝血功能及肝功能改善上显著强于单纯晶体治疗组；对肾功能的影响两组间无显著差异，白蛋白治疗组没有增加或减少肾损伤的发生率和RRT需要率。在感染性休克患者亚组分析中，白蛋白组90天病死率显著低于单纯晶体液组；非休克患者结果恰恰相反，但统计学无显著差异。

理论上，在液体复苏中使用高渗白蛋白液较等渗白蛋白液有优势。首先，高渗白蛋白液的容量扩张作用可能5倍于等渗白蛋白液，可减少液体用量，减轻间质水肿和组织器官损伤。其次，高渗白蛋白液中氯离子含量低，对肾脏无损伤作用。但是，高蛋白血症可降低肾小球有效滤过压（见第一章），导致肾小球滤过率下降。已有临床研究显示，与生理盐水比较，高渗白蛋白液在脓毒症复苏中是安全的，每天输入同等容积的白蛋白液或生理盐水，病死率及AKI发生率无显著差异。研究显示，在需要扩容的肝病患者或者脓毒症合并肝脏疾病时，使用白蛋白扩容会显著降低病死率与AKI发生率。白蛋白在维持肝硬化患者免疫功能及心脏收缩功能上发挥了重要作用。

有研究报道，低蛋白血症是AKI发生的独立危险因素，白蛋白可能对肾脏具有保护作用，可能的机制是：保持和维护肾小管结构的完整和良好的功能；白蛋白可提高一氧化氮对肾脏血管的舒张能力；白蛋白与肾毒性药物结合可减轻其对肾脏的损伤。

目前多个临床研究证明了白蛋白在液体复苏的安全性，也在一定程度上证明了其在复苏方面潜在的优势。指南对于白蛋白在液体复苏中的应用是低级别推荐，同时要考虑输注血液制品的风险与治疗费用。除了脑外伤患者，在复苏中使用白蛋白纠正低蛋白血症应该是可行的。

临床常用的晶体液包括生理盐水、高张盐水和平衡液等。

生理盐水被广泛用于液体复苏，常见的副作用包括高钠血症、高氯血症等。高氯性酸中毒还可导致凝血功能障碍和肾损伤。高氯血症导致肾损伤可用球管反馈学说解释：肾小球致密斑接受过多氯离子的刺激后释放腺苷，使入球小动脉收缩，减少肾单位血供和肾小球滤过率，并导致AKI。因此，在复苏过程中应该避免输入过多的生理盐水。

高张盐水具有强大的扩容能力，能够增加心输出量，改善微循环，还具有抗炎作用。由于高张盐水可以使细胞内水分转移到细胞外液，减轻细胞的过度肿胀，通常用于脑外伤后脑水肿患者的液体复苏。目前，高张盐水应用于感染性休克患者的液体复苏尚缺乏多中心对照研究。

Tomita等将脑外伤后脑水肿的患者分为高张盐水治疗组、25%白蛋白治疗组和维持渗透压正常治疗组，治疗2周后，三组患者肾功能的变化无显著差异。提示输注白蛋白液和高张盐水对肾功能无显著影响。但是，过多补充钠盐可导致高钠血症，这种钠的异常聚集可激活球管反馈机制，收缩入球小动脉，降低肾小球滤过率。

乳酸林格液是接近人体生理状态的液体，使用过程中不易出现医源性的离子紊乱。其渗透压略低于280mOsm/L，属于低张液体，因此在脑外伤、脑水肿的情况下，过度使用可能会加重脑水肿。由于液体中含钾离子，高钾血症时要慎重使用。在抗凝和血液净化过程中，要考虑到乳酸林格液中的钙离子对凝血功能的影响。需要提醒的是，乳酸林格液不能与悬浮红细胞同时输注。无证据显示输注乳酸林格液可导致高乳酸血症。

在选用液体治疗种类时要考虑液体的　“强离子差（strong ion difference，SID）”。SID是所有充分解离的阳离子（Na ⁺、K ⁺、Ca ²⁺、Mg ²⁺）与阴离子（Cl ^-、乳酸、酮酸、其他酸常数pKa＜4.0的无机阴离子）的净电荷差。SID实际上是缓冲碱，正常血浆的SID为40mEq/L。生理盐水包含了154mmol/L的钠离子和氯离子，渗透压与血浆接近，SID为0，输注高氯、远低于正常SID的生理盐水可导致肾损伤，也可导致高氯性酸中毒。解决的方法是氯离子被碱性前体的离子（乳酸盐、醋酸盐、葡萄酸盐）替代，如醋酸林格液的SID为29mEq/L。Aksu等在大鼠脓毒症模型中，使用HES130/0.42+生理盐水及HES130/0.42+醋酸钠林格液进行液体复苏。结果发现，两组大鼠血压均能恢复，但HES130/0.42+生理盐水组动物的肾脏血流及肾上腺血流恢复显著低于HES130/0.42+醋酸钠林格液组，同时HES130/0.42+醋酸钠林格液组动物的肾血管阻力显著低于HES130/0.42+生理盐水组。提示输注高SID晶体液可避免高氯血症的出现，对肾功能具有保护作用。Zhou等在大鼠脓毒症模型中使用生理盐水及新鲜血浆进行液体复苏，结果发现，无论是输注生理盐水还是输注血浆对健康SD大鼠无任何影响，但是对脓毒症模型SD大鼠，生理盐水组AKI的发生率显著增高，血浆组大鼠的24小时存活率显著高于生理盐水组。Yunos等在脓毒症患者的液体复苏中使用高SID和限制氯摄入的液体，显著降低了AKI的发生率。多个观察性研究发现，与输注平衡液比较，输注生理盐水使患者感染的发生率增加，需要RRT的肾衰竭发生率增加，输血量增加，并导致了更多的电解质紊乱。但最近的一项双盲、随机对照研究显示，与输注生理盐水比较，在ICU重症患者中输注缓冲晶体液并没有降低AKI发生的风险。

碳酸氢钠主要用于纠正代谢性酸中毒。90年代初，脓毒症代谢性酸中毒患者推荐使用5%碳酸氢钠5ml/kg治疗。此后动物试验显示，使用碳酸氢钠治疗组的血流动力学改善并未超过使用生理盐水组。临床观察也未发现碳酸氢钠治疗能够改善血流动力学或者增加儿茶酚胺的敏感性。短期大剂量的碳酸氢钠治疗使局部组织PaCO ₂增高，加重局部酸中毒，导致心肌抑制等不良反应。因此指南推荐，仅当pH＜7.20时才建议使用碳酸氢钠纠正酸中毒。

碱化尿液可以防治肾损伤的理论由来已久，但是很少有大规模多中心的研究去论证。Michael等进行的大样本、双盲对照研究中，入选了877例心脏术后患者，所有入选患者术前都有轻度肾损伤但处于稳定期，均为心脏术后易出现AKI的患者，术后随机将患者分为碳酸氢钠治疗组和生理盐水治疗组，结果发现，两组患者AKI的发生率分别为45%和42%，无显著差异。因此，碱化尿液并不能降低心脏术后患者AKI的发生率。

容量不足可以导致AKI，恰当的液体复苏对维持肾功能很重要。液体超负荷与增加的病死率相关，避免液体超负荷可以改善临床治愈率。在脓毒症治疗过程中，液体复苏有助于稳定血流动力学，但不能纠正容量血管的扩张，因此，血管活性药物的使用有助于恢复血压，维持肾脏灌注，防止肾损伤。一旦出现液体超负荷，应考虑使用利尿剂；如果出现“利尿剂抵抗”现象，应采用RRT调控液体平衡。与药物一样，液体具有特定的适应证和治疗窗以及副作用。尽管证据不足，液体复苏时应优先选择平衡液，输注生理盐水可能增加AKI的发生率。目前的证据不支持或反对在重症患者中使用人工胶体液，低蛋白血症时应考虑输注白蛋白液。