适应性免疫应答是机体受抗原刺激后，特异性T、B 细胞识别抗原并发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。 可分为T 细胞介导的适应性细胞免疫应答（cellular immune response）和B 细胞介导的适应性体液免疫应答（humoral immune response）。

适应性免疫应答的过程极为复杂，涉及多种免疫细胞和免疫分子，并受诸多因素的调控，其中某些环节迄今尚未完全阐明。 适应性免疫应答的全过程可大致划分为感应（识别）、增殖与分化以及效应三个阶段。

是指抗原提呈细胞对抗原的摄取、加工处理和提呈，以及T、B 细胞对抗原的特异性识别的阶段。

指T、B 细胞识别抗原后传递活化信号，并在相关的黏附分子和细胞因子参与下活化、增殖和分化。 T 细胞经增殖、分化为效应性T 细胞（Th1、CTL）；B 细胞则增殖、分化为浆细胞，合成和分泌抗体。 部分T、B 细胞分化为记忆性细胞，参与对相应抗原的再次应答。

指产生的效应细胞（如Th1、CTL）和效应分子（如抗体）等与相应抗原结合，发挥T 细胞介导的细胞免疫效应和B 细胞介导的体液免疫效应，包括免疫保护效应和免疫病理效应。 负免疫应答作为适应性免疫应答的一种类型，抗原刺激后不产生效应细胞（如Th1、CTL）和效应分子（如抗体），对相应抗原表现为免疫耐受。

外周免疫器官是产生免疫应答的主要场所。 病原体及其产物等抗原进入机体后，经淋巴循环或经血液循环转运至外周免疫器官，在该处被APC 捕获、加工、处理后，或外周不成熟的DC 摄取抗原迁移至外周淋巴器官后，提呈给抗原特异性淋巴细胞识别，从而启动适应性免疫应答。 免疫应答发生时，常伴有局部淋巴结肿大，这是由于抗原特异性淋巴细胞增殖、多种细胞因子的作用以及炎性细胞聚集、浸润等诸多因素作用所致。 随着免疫应答逐渐减弱和消退，肿大的淋巴结恢复正常。

T 细胞介导的免疫应答也称适应性细胞免疫应答，主要有两类细胞参与细胞免疫应答：①T 细胞：主要是CD4 ⁺Th1 与CD8 ⁺CTL，CD4 ⁺Th1 细胞介导巨噬细胞参与为主的炎症反应，CD8 ⁺CTL 可对靶细胞产生特异性杀伤作用；②抗原提呈细胞：包括DC 细胞、单核巨噬细胞和B 细胞等专职APC 和广义APC。

引起细胞免疫应答的抗原主要为TD 抗原，通常是蛋白质抗原。 TI 抗原因缺乏T 细胞识别的表位，故不能激发细胞免疫应答。 T 细胞不能直接识别结合游离的抗原分子，只能识别结合表达于APC 表面的抗原肽-MHC 分子复合物。 换言之，TCR 在特异性识别APC 所提呈的抗原肽时，需同时识别与抗原肽形成复合物的自身MHC 分子，这种特性称为自身MHC 限制性。 CD4 ⁺Th 细胞和CD8 ⁺CTL 不同，前者识别抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，其识别受MHCⅡ类分子限制；后者识别抗原肽-MHCⅠ类分子复合物，其识别受MHCⅠ类分子限制。

APC 对外源性抗原和内源性抗原（图7-1）的加工处理与提呈方式有所不同。 外源性抗原是来源于APC 外的抗原，如被吞噬或吞饮的细胞、病原体或蛋白质抗原等，主要通过MHCⅡ类分子途径进行提呈。不同APC 对外源性抗原的摄取方式不尽相同，DC、Mφ 能通过胞吞作用（或称内化作用）摄入外源性抗原，包括吞噬、吞饮和受体（如Fc 受体、C3b 受体）介导的内吞作用；B 细胞则主要通过受体介导的内吞即BCR（mIg）特异性地结合并内吞捕获抗原。 所摄入的外源性抗原由细胞膜包裹形成内体（如吞噬体）进入APC的胞质，并与初级溶酶体融合形成吞噬溶酶体。 在溶酶体中酸性环境下，外源性抗原被蛋白酶水解成具有13～17 个氨基酸残基的抗原肽，再与新合成的MHCⅡ类分子结合，形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物并转运至APC 表面，提呈给CD4 ⁺Th 细胞（图7-2）。 内源性抗原是指细胞内合成的抗原，如病毒编码的蛋白质、肿瘤细胞表达的肿瘤抗原以及细胞内某些自身正常成分等，主要通过MHCⅠ类分子途径进行提呈。 内源性抗原在细胞内可被蛋白酶体降解成具有8～10 个氨基酸残基的短肽（抗原肽），再由抗原肽转运体（TAP）转运到内质网中，与新合成的MHCⅠ类分子结合形成抗原肽-MHCⅠ类分子复合物，然后运送到APC 表面，提呈给CD8 ⁺CTL（图7-3）。

在特异性识别APC 所提呈的抗原肽-MHC 分子复合物后，T 细胞需要接受两个胞外信号的刺激才能被激活，此称双信号活化。 实际上，T 细胞充分活化至能够清除抗原，发挥免疫应答效应，还有赖于多种细胞因子的参与。

T 细胞活化的第一信号主要来自TCR 与抗原肽-MHC 分子的特异性结合，即对抗原的特异性识别。 该信号主要通过CD3 分子传入T 细胞内。 在此过程中，表达于T 细胞表面的CD4或CD8 分子作为TCR 识别抗原的辅助受体，可分别识别或结合APC 或靶细胞表面的MHCⅡ和MHCⅠ类分子的非多态区，从而增强TCR 与特异性抗原肽-MHC 分子复合物结合的亲和力，并参与第一信号的转导。

T 细胞的活化除需要第一信号外，还需要APC 提供的共刺激信号（即第二信号）。 共刺激信号主要是通过APC 表面的共刺激分子（黏附分子）配体与T 细胞表面的相应受体（黏附分子）结合而产生，如B7 与CD28、ICAM-1 与LFA-1、LAF-3 与LAF-2 等，其中，以活化的APC 表达的B7分子与T 细胞上CD28 的结合尤为重要。 初始T 细胞接受双信号刺激后，引起胞内相关蛋白酪氨酸激酶（PTK）、丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）等活化的级联反应，产生活化信号转导，最终通过激活转录因子而导致细胞因子及其受体等的基因转录和产物合成。 如果仅有第一信号而无第二信号，则不仅不能激活T细胞，反而会导致T 细胞无能（anergy），继而凋亡（图7-4）。

APC 表面共刺激分子的表达可受多种因素调节。 正常组织中的静止APC 一般仅低表达或不表达共刺激分子，故不能诱导抗原特异性的初始T 细胞活化。 当病原体侵袭而发生炎症时，感染灶炎症细胞可释放多种细胞因子，使局部APC 表面的共刺激分子表达增高，从而有利于针对病原体的特异性T 细胞活化。

T 细胞活化除需有双信号刺激外，其充分活化还有赖于多种细胞因子的参与。 如活化APC 分泌的IL-1、IL-12，T 细胞分泌的IL-2 等在T 细胞激活中具有重要作用。

理论与实践

T 细胞活化后还有赖于多种细胞因子作用才能使T 细胞进一步增殖和分化，T 细胞活化不是一个独立事件，而是伴随增殖分化全过程。 激活的T 细胞可表达高亲和力IL-2R，通过自分泌或旁分泌作用，IL-2 与T 细胞表面IL-2R 结合，介导T 细胞增殖和分化。 此外，IL-4、IL-12、IL-15、IFN-γ、TNF-α 等细胞因子在Th1 和Th2 细胞增殖和分化的调控中也发挥重要的作用。 多数T 细胞增殖4 ～5 天后，分化为效应性Th 细胞和CTL，然后离开淋巴结等外周免疫器官或组织，随血液循环到达抗原存在部位。部分T 细胞可分化为长寿命的记忆性T 细胞，若再次受相同抗原刺激时，记忆性T 细胞能迅速增殖为效应T 细胞，在再次免疫应答中发挥重要作用。

T 细胞被激活后可表达CTLA-4，其配体也是B7 分子，但其与CD28 分子的作用相反，CTLA-4 与配体结合可向T 细胞发出抑制信号，使活化T 细胞及其增殖的子代细胞对抗原刺激的敏感性降低，从而限制免疫应答的强度。 活化T 细胞也可表达死亡受体Fas 和FasL，二者结合后可启动Caspase 酶级联反应而导致自身或邻近活化T 细胞凋亡，此称活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death，AICD）。 AICD 有助于控制特异性T 细胞克隆的扩增水平，从而对免疫应答发挥重要的负向调节作用。

效应性Th 细胞包括Th1 和Th2 细胞，均由Th0 细胞分化而成。 初始CD4 ⁺Th细胞被活化后首先增殖分化为Th0 细胞，Th0 分别在IFN-γ、IL-12 和IL-4 等的诱导下进一步分化为效应性Th1 和Th2 细胞。 Th1 细胞主要通过释放细胞因子（IFN-γ 和IL-2 等）辅助细胞免疫应答，包括CD4 ⁺Th1 本身和CD8 ⁺CTL，在机体抗胞内病原体感染中发挥重要作用。 其中，效应Th1 细胞通过直接活化巨噬细胞及释放各种细胞因子活化调动巨噬细胞，清除胞内病原体，发挥细胞免疫效应。 活化Th1 细胞表达的CD40L 及其释放的IFN-γ 均能激活巨噬细胞，加强其吞噬和胞内杀伤功能；IFN-γ 还能促进巨噬细胞表达MHCⅡ类分子，提高其抗原提呈能力，增强免疫应答；Th1 细胞可产生IL-2 等细胞因子，促进T 细胞的增殖和分化，从而放大免疫效应。 另外，IL-2、IFN-γ 均可激活CTL 和NK 细胞，增强CTL 和NK 细胞的特异性和非特异性杀瘤和抗病毒活性；TNF 能刺激血管内皮细胞表达黏附分子和释放IL-8、MCP-1 等，促使淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞等黏附和穿越血管壁，进而迁移和外渗至局部组织，引发炎症反应。 Th2 细胞主要辅助体液免疫应答，其通过产生IL-4、IL-5 等细胞因子和表达CD40L 等，促进B 细胞活化、增殖和分化为浆细胞并产生抗体。 Th2 细胞分泌的细胞因子也可激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染。

效应性CTL 能特异性识别靶细胞表面的抗原肽-MHCⅠ类分子复合物而杀伤靶细胞，如胞内病原体寄生的宿主细胞和肿瘤细胞等。 CTL 对靶细胞的杀伤特点是有特异性、MHCⅠ类分子限制性、连续性和高效性（图7-5）。

CTL 对靶细胞的杀伤主要通过两条途径：①穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素（perforin）是储存于CTL 胞质中的一种蛋白质，从CTL 中释放后，可嵌于靶细胞膜并形成聚合体，导致靶细胞膜穿孔而裂解。 颗粒酶（granzyme）也是CTL 的内容物，可循穿孔素形成的孔道进入靶细胞内，通过激活凋亡相关的酶系统而破坏靶细胞的DNA，介导靶细胞凋亡；颗粒酶也可降解靶细胞内的病毒DNA，阻止病毒的复制，从而防止病毒释放并再感染邻近的正常细胞；②Fas/FasL 途径：效应性CTL 能表达FasL，可与靶细胞表面的Fas 结合，启动凋亡信号转导而导致靶细胞凋亡。 CTL 也能通过分泌TNF 与靶细胞表面的TNF 受体结合诱导靶细胞凋亡。 此外，效应性CTL 分泌IFN-γ，可抑制病毒复制，激活Mφ、NK 细胞，诱导感染细胞表达MHCⅠ分子，从而提高靶细胞对CTL 攻击的敏感性。 效应CTL 杀伤靶细胞后可与之分离，并以同样的作用方式在数小时内连续攻击杀伤数个表达相同抗原的靶细胞。

T 细胞介导的免疫应答主要针对胞内感染的病原体，包括某些细菌（如结核分枝杆菌、伤寒沙门菌等）、病毒、真菌及寄生虫的感染，是构成机体抗感染的重要防御机制。 细胞免疫功能低下者，易反复发生胞内病原体的机会性感染。

T 细胞介导的特异性细胞免疫是机体抗肿瘤的主要因素，包括CTL 对肿瘤细胞的特异性杀伤，TNF-α 等细胞因子对肿瘤细胞的直接作用，IL-2 或IFN-γ 可激活巨噬细胞或NK 细胞，发挥对肿瘤细胞的细胞毒作用等。

T 细胞介导的细胞免疫效应与迟发型超敏反应（Ⅳ型超敏反应）、移植排斥反应密切相关，并参与某些自身免疫病的发生和发展。

B 细胞介导的免疫应答称为适应性体液免疫应答，因其主要是通过体液中的抗体发挥免疫效应，故名。B 细胞介导的免疫应答依据抗原的不同可分为对T 细胞依赖抗原（TD-Ag）的免疫应答和对T 细胞非依赖抗原（TI-Ag）的免疫应答。 TI-Ag 引起的体液免疫应答无需要Th 细胞的参与，而TD-Ag 引起的体液免疫应答则需要Th 细胞（主要是Th2）的辅助。 现重点介绍B 细胞对TD 抗原的免疫应答。

mIg 与Igα/Igβ 交联构成BCR 复合物，Igα/Igβ 的作用与CD3 分子相似，其胞内区含ITAM，能转导BCR识别结合抗原所产生的活化信号。 BCR 可特异性识别、结合天然抗原表位，而不需要APC 对抗原进行处理和提呈，无MHC 限制性。

与T 细胞活化相似，B 细胞的活化需要双信号刺激，B 细胞的充分活化至合成抗体发挥免疫效应，还需很多细胞因子的共同参与。 BCR 与抗原特异性结合产生第一活化信号，通过Igα/Igβ 传入胞内，引起胞内PTK 激活的级联反应；第二信号（共刺激信号）则由主要来自B 细胞表面CD40与活化Th 细胞上CD40L 的结合。 巨噬细胞分泌的IL-1 和Th2 细胞分泌的IL-4 等细胞因子，可诱导B 细胞表达IL-2R 及其他细胞因子受体，并在相应细胞因子的参与下完全活化。

必须指出，在对TD 抗原的体液免疫应答过程中，B 细胞与Th 细胞之间存在协同作用。 B 细胞作为抗原提呈细胞能提供Th 细胞活化所需的双信号：其一，通过BCR 摄取蛋白质等抗原，将其加工、处理为抗原肽-MHCⅡ类分子复合物提呈给Th 细胞识别，产生活化的第一信号；其二，B 细胞表面的共刺激分子（如B7分子）可与Th 细胞的相应受体（如CD28 分子）结合，产生活化的第二信号，从而激活Th 细胞。 激活的Th（主要为Th2）细胞通过提供共刺激信号（CD40L/CD40）和分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ 等细胞因子，促进B 细胞活化、增殖、分化并产生抗体，从而有效地发挥对B 细胞的辅助作用。 B 细胞与Th 细胞间相互作用如图7-6 所示。

B 细胞活化后，可相继表达IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ 等细胞因子受体，在Th 细胞（主要为Th2）分泌的相应细胞因子的作用下，B 细胞发生增殖和分化。 大部分B 细胞分化为能合成和分泌抗体的浆细胞，并在免疫应答过程中可发生抗体类别的转换以及亲和力的成熟。 IgM 是免疫应答中首先分泌的抗体，随着B 细胞受抗原持续刺激及Th 细胞分泌细胞因子的辅助，可发生抗体类别转换，依次为IgG、IgA 和IgE，抗体与抗原结合的亲和力也随之增强。 这种Ig 类别转换和亲和力的成熟，与细胞因子的作用及CD40-CD40L 的结合等因素有关。 X 连锁高IgM 综合征患者由于CD40L 缺陷，Th 细胞不能辅助B 细胞，故只能产生低亲和力IgM，而不能转换成高亲和力的IgG 或IgA。

少数B 细胞分化为长寿命的记忆性B 细胞（memory B cell，Bm），Bm 表达高亲和力BCR，能与低浓度TD 抗原有效结合，进而内吞、处理、提呈抗原，主要参与对相同抗原的再次应答（图7-7）。

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问题与思考

抗原初次侵入机体所引发的应答称为初次免疫应答（primary immune response）。 初次应答过程中所形成的记忆性B 细胞再次接受相同抗原刺激后，记忆性B 细胞可迅速、高效、特异地产生应答，即再次免疫应答（secondary immune response）。 二者抗体产生的规律有所不同（图7-8）。

初次免疫应答与再次免疫应答相比，具有如下特点：①抗体产生的潜伏期长，通常需1～2 周血液中才能出现抗体；②抗体产生量少，效价低；③抗体在体内维持时间短；④主要产生IgM 类抗体，后期可产生IgG；⑤产生的抗体为低亲和力抗体。

相应抗原再次侵入机体，免疫系统可迅速、高效地产生特异性应答。 其特点是：①抗体产生的潜伏期短，一般为2～3 天；②抗体产生量多，效价高；③抗体在体内维持时间长；④主要产生IgG 类抗体，IgM 类含量与初次应答相同；⑤产生的抗体为高亲和力抗体。 在再次应答中，抗体产生快而多的原因与初次应答过程中形成的记忆性B 细胞有关。

了解抗体产生的一般规律具有重要的医学意义。 根据抗体产生的规律可指导预防接种，制定最佳计划免疫方案，使机体产生高效价、高亲和力抗体，以维持长久的有效免疫力。 根据抗体含量变化，可作为疾病诊断或病情评估依据。 如检测特异性IgM 的水平，可作为某些传染病的早期诊断或宫内感染的指标之一。

机体清除胞外病原体及其有害代谢产物的特异性免疫机制主要依赖抗体的作用。 参与抗胞外病原体感染的特异性抗体主要是IgG、IgM 和SIgA 类抗体，可通过中和作用、调理作用、激活补体、ADCC 及局部阻止抗原入侵黏膜细胞等机制发挥防御作用（详见第三章抗体）。

抗体所起的作用并非都对机体有利，在某些情况下，抗体也可参与Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ超敏反应、某些自身免疫病、移植排斥反应等病理过程的发生。

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案例7-1

患者，男，60 岁。 以全身骨痛，多发性骨折一个月入院。 入科后查体：抬入病房，活动受限，不能行走，面色、口唇、指甲苍白，浅表淋巴结未触及肿大，胸骨无压痛，心肺听诊无异常。 腹软，肝脾肋下未及。 实验室检查：白细胞检查：5.2×10 ⁹/L【正常值（4～10）×10 ⁹/L）】，血红蛋白90g/L（正常110～150g/L），γ 球蛋白50%（正常值9%～18%），血清球蛋白80.5g/L（正常值20 ～30g/L），IgG 60.8g/L（正常值7.6 ～16.6g/L）。X 线检查：胸腰椎、肋骨、肱骨等多处骨折。 骨髓检查：异常浆细胞成堆分布，形态异常。 尿液检查：尿蛋白为阳性，尿Bence Jones 蛋白阳性。 诊断为多发性骨髓瘤。

思考

1.该患者血清球蛋白、IgG 明显增高。 与哪类免疫细胞异常增生有关？

2.B 细胞对抗原应答过程中抗体产生有什么规律？