第四节　心肌细胞脂肪酸代谢途径

心脏最主要的供能物质是脂肪酸和葡萄糖，脂肪酸氧化为心肌细胞提供所需能量的60%～70%。参与脂肪酸氧化过程的酶、底物、蛋白以及某些激素、受体都对脂肪酸氧化过程具有调节作用。近来，对脂肪酸代谢的受体、基因以及转录水平调节的研究已受到重视。

一、脂肪酸代谢

作为心肌细胞能源的脂类物质包括FFA和TG。血液中的FFA是和白蛋白结合成复合体而转运的。心肌对FFA的摄取受血中白蛋白/FFA比值影响，此比值越小摄取越多。通常血浆中白蛋白的含量较恒定，故心肌细胞对FFA的摄取与冠状动脉中FFA浓度呈线性关系。

脂肪动员为将储存在脂肪细胞中的TG，经脂肪酶逐步水解为FFA及甘油后释放入血，供给全身组织氧化利用的过程。催化TG水解的酶统称为脂肪酶，包括对激素敏感的三酰甘油脂肪酶和对激素不敏感的二酰甘油脂肪酶、单脂酰甘油脂肪酶，后两者活性比前者高。因此，三酰甘油脂肪酶是TG水解的限速酶。三酰甘油脂肪酶水解TG的1或3位上的脂肪酸酯键，产物再经二酰脂肪酶和单酰脂肪酶作用，最后使TG完全水解。由于肾上腺素、去甲肾上腺素及胰高血糖素等能直接激活三酰甘油脂肪酶，促进脂肪分解，故称之为脂解激素；甲状腺素、生长激素以及肾上腺皮质激素对脂解激素起协同作用；胰岛素、葡萄糖、氨基酸则对脂肪动员具有抑制作用。

通过脂解作用释入血中的FFA与血浆白蛋白结合，每1分子白蛋白可结合10分子FFA，不溶于水的FFA与白蛋白结合后才能由血液送至心肌细胞被摄取利用。脂解的甘油溶于水，直接由血液运送至肝、肾、肠等组织，在甘油激酶作用下，形成磷酸甘油再经糖代谢途径进行转变。

长链脂肪酸（long-chain fatty acids，LCFA）是心肌细胞能量代谢的重要来源，也是细胞膜结构生物合成的底物。研究表明，LCFA及其CoA衍生物直接或间接地调节许多细胞代谢进程，包括膜受体、酶、离子通道、细胞分化发育以及基因表达，LCFA也通过其代谢产物作用于细胞内信号转导系统。

脂肪酸摄取的过程可归纳为以下几个步骤：

1.细胞外游离LCFA进入细胞质膜 LCFA要进入细胞膜，先要与白蛋白分离，再穿过细胞膜的疏水层。

2.LCFA的穿膜转运 LCFA可以通过被动扩散或蛋白介导转运的方式穿过细胞表面。

3.脂肪酸从内膜进入胞质 LCFA通过被动扩散或蛋白转位酶作用穿过细胞膜后，再通过解吸附作用从细胞膜进入胞质。

4.LCFA在胞质中的自动扩散 当LCFA从脂质双层的胞质面解吸附后，通过自动扩散或与蛋白结合的方式在胞质内迁移。

5.脂肪酸从细胞膜胞质一侧快速解离后，由长链脂酰CoA合成酶（long-chain acyl-CoA synthetases，LCFACS）介导的酯化作用生成CoASH。

6.酯化形成甘油酯 新合成的磷脂、TG和胆固醇酯形成乳糜微粒，分泌到肠系膜淋巴管并被转运至外周组织。

脂肪酸参加合成或分解代谢之前，均须先在ATP作用下与CoA生成活化的脂酰CoA后才能进一步转变。催化此反应的酶称为脂酰CoA合成酶或称脂肪酸CoA连接酶。

脂酰CoA进入线粒体基质后，从脂酰基的F-碳原子开始进行β-氧化。β-氧化过程是经过脱氢、加水、再脱氢及硫解等4步连续酶促反应构成的循环。脂酰基断裂产生1分子乙酰CoA和1分子比原来少2个碳原子的脂酰CoA。每次循环分解出1个分子乙酰CoA，并在2次脱氢反应中各生成1分子FADH₂及NADH，进行氧化磷酸化产生5分子ATP。1分子乙酰CoA进入三羧酸循环氧化产生12分子ATP。催化这些酶促反应的酶彼此结合成多酶复合体，统称为脂肪酸氧化酶体系。

哺乳动物体内的脂肪酸氧化除β-氧化途径外，尚存在α和ω氧化途径。α-氧化是一次氧化脱去1个碳原子（羧基碳），脂肪酸分子的α碳被氧化形成一个新的羧基。α-氧化和β-氧化不同，脂肪酸无须经过活化（即不需形成脂酰CoA），亦不和能量代谢相联系。α-氧化作用可能是氧化不能进行β-氧化的过长链脂肪酸和具有甲基支链的脂肪酸。

有一种酶体系能催化中长链（8～12C）脂肪酸内距羧基最远端（ω端）的甲基氧化，生成ω-羟脂肪酸，再经醇脱氢酶氧化成醛，继而被脱氢酶氧化产生α，ω-二羧酸，NAD+为辅因子。生成的α，ω-二羧酸可进入线粒体内从两端同时进行β-氧化，最终产生的二羧酸琥珀酸即可进入三羧酸循环。

二、脂肪酸代谢的主要调节因素

乙酰CoA羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）能催化乙酰CoA羧化形成丙二酸单酰CoA酶。目前已发现了两种ACC亚型：ACC-1和ACC-2。在肝脏和其他脂肪生成组织中，ACC-1在胞质中合成丙二酸单酰CoA，并将其作为脂肪酸合成所需C₂基团的来源。而在心脏及骨骼肌中，丙二酸单酰CoA由ACC-2合成，并可能是卡尼汀脂酰CoA穿梭系统的调节因素。

丙二酸单酰CoA是线粒体脂肪酸摄取强有力的抑制剂。心脏通过ACC合成丙二酸单酰CoA。丙二酰CoA脱羧酶通过降解丙二酸单酰CoA而调节心脏的脂肪酸氧化速度。

5′-AMP-活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是一种异三聚体蛋白，它含有一个催化亚基和两个调节亚基。AMPK活性增加可以增加ACC磷酸化并抑制其活性，降低丙二酸单酰CoA水平，促进脂酰CoA进入线粒体，增加脂肪酸的β-氧化。

过氧化物酶体增生物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是核受体超家族的成员之一，在人体中发现PPAR存在3种表达型：PPARα、PPARβ及PPARγ。脂肪酸作为配体与PPAR结合后，可以直接作用于其核受体，调控转录因子的活性。PPARα主要在棕色脂肪组织及肝脏中表达，少部分存在于肾脏、骨骼肌以及心脏。PPARα控制着肝脏中与脂类代谢有关的大量基因的表达。这些基因参与线粒体的β-氧化、过氧化氢酶体的β-氧化、脂肪酸的摄取、脂蛋白的合成与转运。

（颜凤）