第五章　多发性硬化所致精神障碍

一、病　例

陆××，男，35岁，已婚，文化程度7年，汽车司机。因“反复发作胸闷、憋气、不能进食伴失眠、乱语5天”于1990年11月5日入院。

现病史：患者于1990年10月底农忙时节，因收割稻子而感到劳累，突然出现两小腿胀痛，行走不便。以后转为右下肢及下腹部疼痛，伴有右下肢不自主抽动，下腹部饱胀感，为此夜间睡眠差。但患者并未休息，而是继续外出开车。至11月1日，自觉右下肢酸痛及抽动好转，但下腹部仍有饱胀感。当天黄昏，突然感觉有一股气涌上喉咙，喘不过气来，胸闷、不能进食。憋气严重时在地上爬行打滚，表情十分痛苦。妻子帮助抚摸胸部后略有好转。每次持续时间几分钟，过几分钟又发作。由于反复发作，家属当即送其到无锡县人民医院就诊。门诊诊断为“坐骨神经痛”，住观察室观察治疗。给予葡萄糖及地塞米松10mg静脉滴注，同时肌内注射氯霉素1g，每日2次和地西泮10mg，每晚1次，效果不佳。住院第3天，患者突然大喊大叫，坐卧不安。一会儿又手舞足蹈、胡言乱语，讲话滔滔不绝，东拉西扯。惊呼：“我要被一口气憋死了！”“要开汽车，任务很重。”有时无故哭笑、骂人，不准亲属离开他。在补液时擅自拔掉针头，拿着被子要往家走。对妻子讲：“你没看到？那里是电线，我被电了。”由于医院反复检查未见器质性阳性体征和证据，建议家属请精神病专科医院会诊。会诊医师拟诊“癔症样精神障碍”转入精神病院。

既往史：身体一向虚弱，12年前因工作问题曾喝乐果1瓶自杀，幸被人及时发现送第三人民医院抢救脱险，康复后未见精神障碍。9年前腰部被毛竹击伤而当场昏迷，经住院治疗痊愈。数年前患胃病。无癫痫发作及脑外伤史。

个人史：本地出生，排行第4，因父母离异，一直由祖母抚养。适龄上学，学习成绩优异。在文革期间，因家庭成分是地主，在校经常受同学欺负，未念完初中即辍学回家务农。几年后进玻璃厂工作。因工作踏实，为人和睦，被厂领导安排汽车司机工作。平时孤僻、少语，但能和邻居、同事和睦相处，很少与人争吵。26岁结婚，夫妻感情较差，至发病前，夫妻分居已有1年余。

家族史：否认有精神异常史者和类似疾病史者。

体格检查：体温37℃，脉搏76次／分，呼吸18次／分，血压130／70mmHg。面色苍白，唇淡红。舌质暗红，舌苔黄厚腻。咽后壁充血。双肺呼吸音粗糙，吸气延长。心率84次／分，心律不齐，未闻及病理性杂音。躯干强直，不能弯曲，呈前倾步态。神经系统检查：瞳孔呈椭圆形；发音清楚，吞咽困难。腱反射两侧对称。巴宾斯基（Babinski）征阴性。

精神检查：患者由妻子陪同进入病房。举止骄横，对医护人员态度凶狠。注意力不集中，随境转移。对周围环境似乎很熟悉，与其他患者称兄道弟，有一见如故之感。饮食被动，生活不能自理。定向力较差。有复视，称：“看人变成两个人了。”存在内感性不适，诉有一股气从肚里往上涌，在咽喉部塞住，无法喘气，不能吃饭。言语增多，滔滔不绝，讲话时经常吐白色泡沫样液体。称“我的哥哥是军长”“我有四万元钱”。又称夜间有蒙面人用刀戳他。智力检查正常。表情夸张，情绪不稳定，有时高涨，有时突然痛哭流涕。当旁人在背后接近他时，面带恐惧立即回头，并马上躲避，似矫揉造作。兴奋躁动，偶有冲动行为。

实验室及器械检查：血常规：血红蛋白160g／L，白细胞14．5×10¹²／L↑［正常参考值：男：（4．0～5．5）×10⁹／L，女：（3．5～5．0）×10⁹／L］，中性粒细胞81%↑（正常参考值：50%～70%），淋巴细胞19%↓（正常参考值：20%～40%）。心电图检查：心率115次／分，肺型P波，部分T波改变，Ⅴ、avF和V₅导联T波＜1／10R波。

心理评估：BPRS：53分

入院诊断：①躁狂抑郁症；②上呼吸道感染。

住院经过：入院后给予氯丙嗪100mg口服。考虑有上呼吸道感染的可能，给予青霉素320万单位静脉滴注。白天拒食，称肚里有一股气往上涌，在咽喉部塞住，不能吃饭。夜间吵闹不休，并有冲动伤人行为，于凌晨2点钟给予地西泮10mg肌内注射无效，并与其他患者打架。此后尽管患者行走踉跄，但还是吵闹不休。11月7日情绪特别激动，称自己全身不舒服，快要死了。面色恐惧，紧张，不许别人靠近，有时表情做作。称昨夜有一蒙面人拿着刀在他背上戳了一刀，并让医师验伤。思维奔逸，但内容不连贯，存在被害和夸大观念。上级医师查房修正诊断为“精神分裂症症－偏执型”。当天补加氟哌啶醇10mg肌内注射，每4小时1次，但患者精神症状仍无明显好转。11月8日，给予氯丙嗪350mg／d，氯氮平100mg／d。据家属反映，当天夜患者说：“给我吃的饭有毒，打的针是毒针。”并称有人埋伏在门口，要用床去砸他们。家属劝阻反而被咬了一口。

11月9日早上病情稳定，能进行交谈。表情显得时而高兴、时而沮丧，行为怪异。自述双下肢不能行走。体检双下肢肌力4级，肌张力轻度增高，未引出病理发射。下午2点钟，患者突然呕吐黄绿色液体，并出现意识障碍，呼之尚能醒转，回答不切题。有时出现强制性哭笑面容和幼稚行为。有时则唤之不醒。脸色灰暗，体温37．5℃，心率100次／分，呼吸18次／分。双肺呼吸音粗糙，可闻及少量干性啰音。心前区可闻及Ⅱ～Ⅲ级收缩期吹风样杂音。腹部轻度隆起，叩诊呈鼓音。瞳孔直径3mm，对光反射存在，未引出病理反射。11月10日综合医院神经内科会诊考虑“散发性脑炎”。诊断依据：①患者突然起病，病前曾务农而劳累；②发病时正值秋冬季节，是散发性脑炎的好发时期；③患者有意识障碍，强制性哭笑，怪异行为和幼稚行为；④脑电图提示轻度异常。此外，心电图示肺型P波，结合体格检查，考虑还伴有肺部感染。11月11日转综合医院神经内科治疗。

出院诊断：病毒性脑炎。

随访记录：当地综合医院收治该患者后，进行脑脊液检查示：单核细胞12个，球蛋白比例增高（17%）。头颅CT复查：双侧额叶白质片状低密度灶，大小2．5cm×3cm，最大病变位于右额、顶叶，直径4cm，中心密度低，周围明显水肿。双侧侧脑室旁白质区不对称性密度减低区，各脑池、脑室未见异常，提示脱髓鞘病变，多发性硬化。于第3天转上海华山医院住院作进一步的诊治。视觉诱发电位（VEP）检查示P100、P300波潜伏期延长，波幅降低。再经MRI扫描确诊为多发性硬化。给予神经细胞营养剂、甲泼尼龙冲击治疗后，症状有所缓解，后改为口服泼尼松。住院30天后，被害妄想消失，情绪稳定、左肢体瘫痪好转，但智力下降改善不显著。随访1年，病情基本恢复正常。

最后诊断：多发性硬化症。

二、关于多发性硬化所致精神障碍

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）或称多发性硬化症，是中枢神经系统T细胞调节的自身免疫性疾病，以脱髓鞘、多发性炎症、反应性神经胶质增生、少突神经胶质细胞和轴突丧失为主要表现。早在150年前的19世纪初，Ollivier和Cruveihier分别描述了MS的临床和病理特点。1868年Charcot首先提出了这是一种临床及病理单元，其后虽做了大量研究，提出了不少假设，但其病因及发病机制目前仍未明了，也尚无肯定有效的防治措施。

MS的易感性有很大的性别差异、地区差异和种族差异。在欧美国家MS是年轻人中除了外伤之外导致神经障碍最常见的疾病。在发达国家，其患病率高达1．3／1000。大多数MS患者是白人，苏格兰血统人群比其他任何种族更易发生此病，约500人中有1人罹患MS。发病年龄多在10～50岁之间，以20～40岁最多，小于10岁和超过50岁的发病者少见。原发性进展型MS的发病年龄平均39～40岁。女性患病率明显高于男性，约为2∶1。但原发性进展型多发性硬化（primary progressive multiple sclerosis，PPMS）的男女比例相当。北欧及北美是高发地区，仅在美国，大概40万白种人罹患此病，而全世界大概有100万名MS患者。越靠近赤道发病率越低，尤其是热带地区发病率很低，但发病季节性不明显。国内没有详细资料。

MS起始常是单独的症状反复发作，说明只有单独的神经系统受损。多半在几小时至几天症状才充分表现。96%患者在第1次发作便完全缓解，不过在第1次发作后，25%患者1年内会再发生，40%患者5年内会再发生。无论如何，在病程后期复发的频率逐渐减少。

多发性硬化所致精神障碍（mental disorders due to multiple sclerosis，MDMS）指病变侵犯脑室周围的白质、视神经、脊髓的传导束、脑干及小脑后出现的精神症状和认知功能减退。

（一）病因

虽然MS的原因至今仍然不明，但其主要病理由中枢神经系统免疫浸润、炎症、脱髓鞘和轴突退行性病变。

病毒和其他微生物是MS发病的危险因素，因为约半数患者发病前存在感染诱因，最常见的为上呼吸道感染，其次为过度劳累和应激，外伤、手术、妊娠和分娩以及其他各种感染也是常见的诱因。尽管复发与其中的一些因素有比较明确的相关性，但是目前国内外大量研究还没有肯定的证据证明它们与MS的首次发作之间存在必然的联系，相当一部分患者起病可能是巧合。

从患病的地区差异和种族差异来看，说明该病与环境和遗传有密切关系。较多的研究发现以下因素情况下MS的发生率较高。

MS患者的一级亲属中，发病概率为3%～5%，如果母亲患有MS，女儿的患病概率最高。异卵双胞胎3%～5%，同卵双胞胎的概率为25%，相较于全球人口0．2%的发病概率仍然偏高。对髓鞘蛋白脂质蛋白1（proteolipid protein 1，PLP1）基因的序列测定发现母子都具有一种新的突变Leu30Arg（c．89TG），即由于互补脱氧核糖核酸（complementary DNA，cDNA或c．）第89核苷酸由胸腺嘧啶核苷变成鸟嘌呤核苷（c．89TG），导致蛋白脂质蛋白1第30个氨基酸由亮氨酸变成精氨酸（Leu30Arg）（Warshawsky等，2005）。过去，生物医学界已确认23种致病基因，加上新发现的29种基因和5种可疑基因，引发MS的基因范围已扩展至57种。

病毒感染是最常见的危险因素，因为在较寒冷的地区，有利于病毒生长和传播。

已经确定女性MS患病率明显高于男性，而且近100年来，女性的患病率明显升高。而女性在产后3个月复发率较高，以及许多女性患者报告疾病的变化往往和生理期相关等现象，说明与性激素变化有关。X和Y染色体上的基因以及X染色体失去活性是导致MS性别差异的另外一个可能原因，妊娠通过免疫功能的改变以及潜在的母体与胎儿间微量化学中毒也能影响MS病程。女性MS患者比男性更早出现功能不良。男性和女性MS患者在对大脑抗原自体免疫反应上也存在差异。相对于男性，女性对髓磷脂蛋白脂质蛋白具有更大的T细胞反应，周围血液淋巴细胞对髓磷脂蛋白刺激的反应也能分泌更多的细胞活素。还有报道MS患者周围血液单核细胞中的基因表达具有性别差异。

发作年龄可影响MS的严重程度和预后，发作年龄较大者预示疾病进展更加迅速。散发性MS家族中的女性，其发作年龄比男性略早些。而多重性MS家族中的女性则相反。

目前已基本公认，MS是T细胞介导的自身免疫性疾病，并伴有T淋巴细胞的浸润。近来研究证明了尽管Ⅰ型辅助性T细胞（helper T cell，Th1）起重要作用，但其他免疫细胞，包括B细胞、调节性T细胞（Treg）诸如CD8^＋Treg、自然杀伤性T细胞和CD4^＋CD25^＋Treg等也能通过诱导或调控MS患者中枢神经系统内的免疫应答过程而可能参与了其发病过程。CD28基因敲除小鼠的CD8^＋Treg后增加这些小鼠患自身免疫性脑脊髓炎的机会。此外，CD8和CD28基因都敲除的小鼠发生自身免疫性脑脊髓炎的概率显著增高，说明在CD28基因敲除的小鼠中，CD8^＋Treg在该病的发病进程中起着一定的作用。CD4^＋T细胞在MS的免疫损害机制中扮演重要的角色。幼稚T细胞可分化多种白细胞介素（IL）、γ干扰素（interferon－γ，IFN－γ）和α－肿瘤坏死因子（TNF－α），它们都与MS的免疫病理机制有关。自然发生的调节T细胞（CD4^＋CD25^＋Treg）也与MS的病理机制有关，虽然MS患者的脑脊液和周围血液中无Treg细胞数量的异常，但可能存在免疫活性的抑制而发生自身免疫性脑脊髓炎。

最近的研究显示，磁共振上的病灶和精神压力有关。可能是应激导致机体免疫功能紊乱所致。应激既是MS发作潜在的诱发因素，也是反复发作缓解型MS复发的刺激因素。

（二）发病机制

MS的病理特征就是脱髓鞘病变。脱髓鞘是指一类以髓鞘丧失或变薄而轴索相对完好的疾病。虽然脱髓鞘疾病这个术语的经典含义是中枢神经系统白质疾病，但是，脱髓鞘亦可发生在周围神经系统。轴突的髓鞘允许电子脉冲迅速地、跳跃式地传导，为轴突和产生髓鞘的少突神经胶质细胞（oligodendrocyte）之间的细胞交流机制和功能提供支持，也为电传导在Ranvier结之间提供了高阻抗、低电容的绝缘环境，动作电位就产生于此处。神经冲动的传导在相邻Ranvier结跳跃进行，而非连续性进行。这样的传导方式使神经冲动以较小的能量代价和较高的安全系数进行传导。轴突的脱髓鞘会造成异常电活动产生，还可造成明显的传导异常，降低神经冲动的传导速度，也使轴突易于发生退行性病变。

不同学者对脱髓鞘有不同的分类。如原发性和继发性、炎症性和非炎症性的分类。原发性是按照髓鞘本身破坏为主，继发性是其他组织结构破坏累及髓鞘（旁观者效应）。髓鞘破坏（myelinoclastis）指原本发育正常的髓鞘受到破坏，而髓鞘形成不良（demyelinating）指髓鞘代谢所需酶的异常而导致的髓鞘异常，后者又称作白质营养不良（leukodystrophy）。

髓磷脂碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）是一种独一无二的蛋白，位于髓鞘的内层。MS病例的神经纤维髓鞘脂碱性蛋白遭到破坏，包括脑干及小脑系统的神经纤维受损。病理特点是脑、脊髓的白质呈现多数散在的髓鞘脱失和胶质增生。髓鞘破坏和髓鞘再生可相继发生，有些脱髓鞘斑块含有已经再髓鞘化的、修复神经传导的轴突。故在临床上表现为多次复发与缓解。尸体解剖发现，大脑半球切面和脊髓存在许多大小不一、新旧镶嵌的斑块也证实这种联系。但是有20%的患者生前并无症状，而是在死后解剖发现大脑有其病灶，这可能与髓鞘损害部位的重要性有关。

MRI扫描证实，未经治疗的MS患者脑萎缩比正常人进展较快，每年有0．5%～1%的脑体积萎缩，而健康成人每年有0．1%～0．3%的脑体积萎缩。脑萎缩的速度与疾病的发展阶段无关，例如有些病例在临床单一综合征阶段就已经出现了脑萎缩。其病理标准：①脱髓鞘病变部位分布在中枢神经的白质部分，可有沿小静脉周围的炎性细胞浸润；②神经纤维髓鞘破坏，呈多发性小的播散性病灶，或由一个或多个病灶融合而成的较大病灶；③神经细胞、轴突及支持组织保持相对完整，没有沃勒变性（Wallerian’s degeneration，即周围神经纤维轴突损伤断裂阻断营养导致的纤维远端轴突和髓鞘变性）或继发传导束变性。

MS伴发精神障碍的机制很复杂，神经影像学研究提供了一定的器质性依据。有研究显示，大脑半球皮质萎缩可能与躁狂发作有关，而颞叶损伤与重性精神障碍的发生有关。因为额叶、颞叶与高级精神活动有关，故相应皮层损伤会导致精神障碍。由于边缘系统，特别是海马环路，与情感、学习和记忆等高级神经功能有关，因此上述部位损伤会出现相应的临床症状。大量脑病理学研究表明，MS伴发抑郁患者的海马、胼胝体膝下区、眶回、背外侧部前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）和杏仁核等部位的皮质体积、神经元数量与大小和胶质细胞数量均降低。另外，还发现皮层一些区域神经元体积也变小。据此可以认为MS患者伴发精神障碍具有脑部器质性病变的基础。

目前还不清楚MS的抑郁心境是对疾病的反应（例如对慢性的、不可预测的疾病的继发反应）还是疾病本身神经生物学改变的表现。无助感、病情的不稳定和病残感等对MS患者抑郁情绪有重要影响。MS功能障碍出现的不稳定性、病灶多发性及对日常生活的干扰、社会支持系统的缺乏和工作能力的降低等均与MS伴发抑郁有关。临床研究表明，积极运用心理治疗策略的MS伴发抑郁患者较不运用者抑郁症状明显减少。此外，MS患者可出现中到重度的疼痛，女性较多见。疼痛强度与疼痛部位的多少以及疼痛的持续性有关，随着疼痛强度的增高抑郁症状也随之增加。

有关治疗MS的药物是否导致精神障碍的说法仍然莫衷一是。一些文献认为抑郁是MS药物治疗的一种副作用，特别是β－干扰素使用早期容易产生自杀意念和出现自杀行为。但Porcel等（2006）对234例长期使用β－干扰素的患者进行了平均65个月（43～98个月）的随访，至随访末多数患者的抑郁和焦虑较基线有所改善。

（三）临床表现

MS有4种临床形式：反复发作－缓解型MS（relapsing－remitting multiple sclerosis，RRMS）；继发进展型MS（secondary progressive multiple sclerosis，SPMS）；原发性进展型MS（primary progressive multiple sclerosis，PPMS）和进展复发型MS（progressive relapsing multiple sclerosis，PRMS）。80%～85%MS患者初发时表现为RRMS，其中30%进展为继发性进展型多发性硬化（SPMS），之前反复发作－缓解的病程趋缓。10%病患属于原发性进展型多发性硬化（PPMS），无法看到明确缓解的病程，而是自病程开始便持续恶化、其预后亦最差（Compston等，2008）。其中几种特征被视为对预后不利的因素：①第1次发作时已＞35岁；②第1次发作时已有多处的神经系统受损；③复发的症状以运动及消化道排泄功能失调为主；④第1年就有2次以上的复发；⑤复发后缓解并不完全；⑥扩展残疾状态量表（expanded disability status scale，EDSS）分数＞3．5分的患者较易进展为二次性进展型MS，预后亦较差。

50%以上的患者以发作形式起病，可以表现为发作性的感觉障碍、肢体无力、视力障碍、走路不稳和尿便失禁等，也有类似短暂性脑缺血发作样的。这些症状如果持续超过24小时就具有诊断意义。根据起病到症状发展至最严重时的时间，1周内为急性，1周至1个月为亚急性，1个月以上为慢性。MS的起病以急性和亚急性为主。国内12%～50%的患者在起病和复发初期有发热，待病情好转体温可恢复正常。急性型起病者呈急性或亚急性大脑、脑干、小脑及脊髓等处多灶性损害表现，如意识障碍、抑郁、欣快、智能损害等精神症状及瘫痪、锥体束征、病理反射阳性、脑神经损害、视力障碍，甚至强直性抽搐或去皮质状态等神经症状。病程短暂者，在几周至几个月内症状进展而死亡。我国曾报道“散发性脑炎”的部分病例，尸检证实为急性MS。

MS的特征是中枢神经系统功能障碍的症状和体征多样化，以及反复的缓解与复发。最常见的发病症状为出现一个或几个肢体、躯干或一侧面部的自发性感觉异常，类似神经根痛、丘脑痛、胸部束带感。部分患者表现出非常突出的各种性质的异常感觉如针刺、触电（例如本例患者有被电击和背部被刀戳的感觉）、烧灼、疼痛等感觉。在临床单一综合征中，视力障碍是最常见并且常常为首发症状，约有70%的患者至少罹患1次视神经炎（Frohman等，2005）。由于球后视神经炎引起一侧或双侧迅速出现视力障碍，出现中心暗点，眼球活动时的疼痛，视物模糊或暗点，不规则的视野丧失、单眼的部分性失明甚至完全失明，轻微者只出现色觉异常，尤其是红色变暗。双侧同时受累少见，多为一侧受累后2～3周出现另一侧受累。运动障碍表现为腿或手的无力或笨拙，轻微的步态障碍，一个肢体的轻度僵硬与易于疲乏。大部分患者有括约肌障碍，表现为膀胱控制困难，晚期可发生尿及大便潴留，偶有以急性尿潴留为首发症状者。眩晕也常是首发症状。所有这些症状称为临床单一综合征（clinically isolated syndrome，CIS），反映中枢神经系统内弥漫性病变，而且往往可以发生在疾病被确诊之前数月或数年之久，体温的升高可使症状和体征加重。

情绪改变，不正常的情感表达一直被认为是MS常见的特征。抑郁是MS最常见的精神症状，终生患病率为15．7%～54%，还有13%的患者可出现双相情感障碍。抑郁表现为极力否认（拒绝承认现实）、焦虑、恐惧、愤怒、负罪感、悲痛和严重的情绪不稳定，MS的抑郁会影响患者的认知功能，主要表现为智力下降、逐渐加重的记忆减退、精神集中障碍、注意力下降等症状。如果不经治疗，将明显增加MS患者非正常的死亡率。女性患者的抑郁和焦虑症状比男性患者更严重。患者往往由于神经系统受损而出现性功能障碍。男性和女性均有性冲动的下降和消失，性器官感觉的改变，性高潮的丧失。此外还有失眠和疲劳等症状。

焦虑是MS第二大常见精神症状，其发生率达19%～90%。加拿大的Korostil和Feinstein（2007）采用住院患者焦虑和抑郁量表对140例MS进行了评估，发现MS患者的焦虑障碍达35．7%，其中惊恐障碍10%，强迫冲动障碍8．6%，广泛性焦虑18．6%。

与双相情感障碍相比，MS的欣快并不常见，但在严重功能障碍的患者中较多见，平均患病率达25%，而且与认知功能损害及脑广泛性损害密切相关。

约10%的MS患者出现病理性哭笑，主要存在于严重功能障碍、认知损害和病程冗长的患者。病理性哭笑可能与前额叶功能损害有关，而与MS复发的关系不大。

MS可出现类似于精神分裂症样的短暂的精神病发作，有时作为缓解之前的发作。临床与MRI的共同研究发现，精神症状通常在MS的晚期和年龄较大的患者中短暂发作。与那些无精神病性症状的MS患者相比，有精神病性症状的患者通常存在侧脑室颞叶角周围较大面积的损害。存在广泛性脑损害的患者，通常存在虚构症、妄想、好战、病理性性欲增加、Kluver－Bucy综合征及酒精物质滥用。Kluver－Bucy综合征又称颞叶切除后行为变态综合征，为双侧颞叶切除术后立即出现症状，对人物的认识丧失，包括不认识最亲近的人，无恐惧与愤怒反应，自残型性欲过盛，同性恋倾向，食欲过盛，思维动作变化过速（对每一对象或事件均作出动作反应），记忆力显著减退。其病因病理机制为：切除恒河猴两侧颞叶（包括20、21、22区，海马回，杏仁核）后，经3周至2年出现此特殊表现。在人类见于切除双侧癫痫病灶、脑炎后，阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、脑挫伤、脑动脉硬化等，与边缘系统的损伤有关。

在有些MS患者中可以看到癔症样发作，传统上，这些症状与患者存在某种需要的继发性获益有关，也可能是轻度生理功能障碍患者的一种重要缺陷。

认知功能下降也几乎贯穿于MS的整个病程，MS患者早期可出现认知损害。随着疾病的进展，认知损害的程度加重。一般来讲，复发－缓解型比慢性进展型患者的认知损害轻。后者中原发进展型又比继发进展型患者认知损害重。MS伴发认知功能障碍主要表现为皮层下痴呆，以注意力损害、信息加工速度减慢、工作能力、表达能力和情景记忆力下降为特点，但是内隐记忆和程序记忆较少受到损害，而对有无信息编码损害仍存在争论。同时还发现有执行功能障碍，包括概念形成、抽象推理和言语流利程度等障碍。

MS患者生存期限要低于正常人。多数死因是严重的并发症，如败血症、吸入性肺炎、压疮等。少数患者因脑干生命中枢发炎导致心血管、呼吸系统的影响而死亡。有些患者因心情低落而死于自杀。在发病15年后，患者多需要辅助装置，30%患者需以轮椅代步。

（四）检查

辅助检查资料对辅助MS的诊断十分重要。诱发电位、脑脊液中单克隆带和MRI的普遍应用扩大了MS的诊断标准。这些检查常能发现临床检查无法察觉的MS的存在。应指出的是没有一项实验室检查可以单独视为MS可信的指标。

视力改变常伴有传入性瞳孔反射异常，表现为交替照射双眼，光线从正常眼移到受累眼时，受累眼出现反常的瞳孔散大，也称为Marcus－Gunn瞳孔。视束、视交叉或视放射的髓鞘脱失能引起各种不同类型的、但是罕见的视野缺损，如同侧性偏盲、双颞侧盲和象限盲等。患者有偏侧面神经麻痹，而味觉通常正常。听力下降、舌下神经麻痹和胸锁乳突肌瘫痪。锥体束征阳性的发生率在76．2%～87．5%。在脊髓颈段受损时可出现Lhermitte征：当屈颈时，患者有一种闪电感或针刺感，从背部迅速往下传导至双下肢，也是MS常见的体征。

应用韦氏成人智力量表中国修订版（Wechsler adult intelligence scale－Chinese revised edition，WAIS－RC）、临床记忆量表和体感刺激诱发的事件相关脑诱发电位对MS患者进行检测显示，MS患者可出现不同程度的智能、记忆障碍。脑或脑脊髓型MS患者的智能障碍较脊髓型严重，活动期智能障碍较非活动期严重。临床表现为脊髓型的一半以上有记忆障碍，约15%有智能低下，因为脊髓型中部分患者合并脑实质微小病变。MS缓解复发型、缓解进展型表现为皮质下痴呆的神经心理特征，在慢性进展型表现为皮质兼皮质下混合型痴呆的特征。其他测定MS患者认知功能的有多发性硬化生活质量－54的认知功能亚量表（cognitive function subscale of the multiple sclerosis quality of life－54，MSQOL－54），

近来，有学者提出一组90分钟认知试验——MS患者认知功能的最低评估标准（minimum assessment of cognitive function in multiple sclerosis，MACFIMS），用于临床观察和研究MS患者的认知功能。它包括7个试验，覆盖了MS患者常见认知损害的5个方面，即计算速度、记忆力、执行功能、视觉－空间加工和单词检索。大规模测试证实了MACFIMS的有效性，MS患者在该试验中得分明显低于正常对照。不过操作时间较长，大多数MS患者难以执行是其缺陷。

由Kurtke（1970）编制的扩展残疾状态量表（expanded disability status scale，EDSS）是目前评价MS功能障碍的金标准，最低为0分，最高为10分。分数＞3．5分为中度以上的运动障碍。

由于MS的神经损害很少被活检，脑脊液与MS中枢神经系统病理学关系最为密切。MS患者的脑脊液细胞和生物化学成分测定目的在于：①检验与MS病理有关的假释；②研究疾病的异质性；③确定病因因子；④监测疾病进展和确定潜在的预后因素；⑤确定替代终点以监测治疗性干预的作用（Ziemann等，2011）。

脑脊液等电聚焦或聚丙烯酰胺电泳存在IgG单克隆区带（oligoclonal bands，OCB）即可定义为脑脊液阳性，IgG增高及其轻链中κ与λ比值异常则作为支持性诊断标准（正常值约为2∶1）。髓鞘内IgG每24小时合成量增高，亦可通过计算血清白蛋白及免疫球蛋白含量而换算成IgG指数，如果IgG指数高于0．7，显示髓鞘内碱性蛋白抗体增多。由于目前尚无单独的脑脊液试验可作为诊断MS的依据，因此脑脊液试验仅能提供MS慢性炎症的性质和排除其他感染原因的证据。需要结合多个脑脊液标记，包括细胞和生物化学检测，才能支持MS的诊断。不过在临床单一综合征的MS中，脑脊液中的OCB是独立的危险因子，如果OCB增加2倍，可确诊MS。在感染性疾病以及自身免疫性疾病中，脑脊液中的OCB具有较高的诊断敏感度（＞90%）和较低的诊断特异度（＜35%）。一种结合髓鞘内液体对嗜神经病毒如麻疹病毒（measles）、风疹病毒（rubella）和（或）水痘－带状疱疹病毒（varicella zoster）（measles－rubella－varicella zoster，MRZ）免疫反应的检测多半只限于中枢神经系统的自身免疫调节性疾病。此外，临床单一综合征的MS患者出现MRZ反应阳性则预示有转向临床确诊MS趋势，其阳性预测值达70%，甚至略高于OCB或2个MRIT2WI的病灶，后两者的阳性预测值为64%。髓鞘内IgG多特异性反应说明加强了B细胞升高环境。

在MS病理中，B细胞聚集的主要调节因子是趋化因子CXCL13，它属于CXC趋化性细胞因子家族成员，是一种选择性B淋巴细胞化学引诱物。CXCL13存在于活动的MS中，在临床单一综合征的MS和临床确诊MS的脑脊液中都有CXCL13升高现象。CXCL13也预示MS由临床单一综合征转向临床确诊的可能。

标准的脑脊液炎症标记物与疾病亚型、活动状况和残疾之间没有什么相关性。同样，在经过免疫调节药如那他珠单抗治疗后，这些标记物也没有显著变化。为了克服这些限制，人们开发了多种其他脑脊液标记。由于MS斑块中的炎症反应导致细胞活素进入脑脊液，因此可以对这些标记进行定量测验，包括多种IL、IFN－γ和TNF－α，各种黏附分子、趋化因子、选择素（selectins）、整合素（integrins）、应激蛋白和抗体、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）。

在髓鞘脱失期间，髓鞘碱性蛋白及其碎片进入脑脊液，可以作为髓鞘脱失活动的标记。在复发期间，80%MS患者的脑脊液中髓鞘碱性蛋白升高。因此，脑脊液髓鞘碱性蛋白可以作为MS髓鞘损害的可靠指标。

神经丝是轴突的主要结构蛋白，由3种不同分子量的蛋白链组成（轻链、中链和重链）。反复发作－缓解型MS和进展型MS患者的脑脊液中神经丝（轻链和重链）浓度增高，因此可以作为轴突损害的指标。在经过免疫调节药那他珠单抗治疗后，神经丝浓度回到正常状态。

轴突另一个重要的结构蛋白是微管蛋白，它由α－及β－细管素（tubulin）亚单位组成。有数个蛋白以特殊的肌动蛋白形式与微管蛋白相关联，包括tau蛋白和微丝蛋白。在进展型MS的脑脊液中细管素和肌动蛋白浓度升高，而在反复发作－缓解型MS并不存在此现象。因此，细管素和肌动蛋白可以作为疾病进展的脑脊液生物学指标。β－淀粉样蛋白在MS的脑脊液中是减少的，而且这种降低与认知功能下降有关。

神经胶质酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是星形胶质细胞神经胶质中间体丝的主要结构蛋白，脑脊液神经胶质酸性蛋白水平增高与星形胶质细胞增生有关。脑脊液神经胶质酸性蛋白水平的升高与继发性进展型MS及临床功能不良有关，但与反复发作－缓解型MS关系不大或者没有关系。因此，神经胶质酸性蛋白可以作为星形细胞增生及MS晚期不可逆损害的候选标记物。

由于MS的异质性、产生自身抗原的原因不明和缺乏抗体检测系统的技术标准及抗原制剂，使寻找该病血清中的特异性抗体非常困难。此外，MS抗体所起的生物学作用也只能在从附带现象到病原、调节和代偿等性质范围之内。目前研究比较充分的抗髓磷脂自身抗体包括抗－髓磷脂－少突神经胶质细胞－糖蛋白类糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG，简称抗－MOG）、抗髓磷脂碱性蛋白（抗－MBP）和抗－蛋白脂质蛋白（抗－PLP）。但至今为止，还没有一种抗体可以作为MS特异性抗体，在MS中检出的抗体大多数在其他疾病中也能测出。

评定脑萎缩最好的方法之一是对脑实质部分的测量（如颅腔内脑组织充填的百分比），它需要自动化计算。MS疾病初期脑萎缩率则预期8年后将出现功能不良。

对于MS来说，T2WI是常规检查。常规的MRI检查可以清楚地显示脱髓鞘斑块和胼胝体形态、信号的改变，但无法显示髓鞘的变化。最好有显影剂显示新的病灶，注入显影剂后显示新的T1WI病灶表示有急性发作。在脊髓炎患者完成脊髓MRI后，应视具体情况考虑是否加做脑部MRI。若是定位在脑部的发作，即使是第1次发作，50%～65%病患部位MRI已经不正常。有些病例在MRI显示脑白质内多发性圆形和椭圆形T1W1低信号、T2W1高信号病变，中心密度低，周围明显水肿。注入显影剂后病灶明显环形增强，可以被误诊为脑转移瘤，应引起注意（乔立艳等，2001）。

磁共振扩散张量成像（magnetic resonance diffusion tensor imaging，MRDTI）技术可利用多个不同大小的b值显示活体内水分子扩散能力的强弱及扩散运动的方向，以此观察组织的生化成分、微观结构及其排列规律等，特别是能在活体上观察脑白质复杂结构变化及病理变化。胼胝体作为最重要的脑白质纤维，在MS患者的早期就有改变，这种改变一方面来自于胼胝体本身出现了脱髓鞘斑块，另外更重要、更常见的原因是脑白质中的脱髓鞘斑块导致了连接纤维胼胝体的变性。胼胝体体积较大，相对于内囊而言，容易选择定位，故适合代表白质测量区域。由于MRDTI的各向异性分数（fractional anisotropy，FA）值表示组织纤维的各向异性，可勾画出脑白质主要纤维束的分布，最有利于显示脑白质病变。

MRDTI在鉴别脑缺血性疾病与MS中具有临床应用价值。MRDTI显示MS患者部分各向异性分数的值在胼胝体体部和压部有明显降低。在MS中，由于髓鞘脱失，胶质增生，正常外表脑白质（normal appearance white matter，NAWM）中限制水运动的屏障结构普遍丢失，水分子沿白质纤维束方向的扩散受到限制，垂直于白质纤维束方向的扩散强度增加。所以，正常外表脑白质值降低。而脑缺血患者，虽然缺血软化区域也有不同程度髓鞘的脱失，但在相对正常的脑白质和胼胝体其各向异性分数值改变并不明显。而在额叶和枕叶及胼胝体膝部MS和脑缺血病例无显著差异。

常规MRI虽然对病变敏感，但不能反映其化学特征。在体磁共振波谱学（magnetic resonance spectroscopy，MRS）技术具有检测各种小分子化学物质及其代谢物相对浓度的能力。通过分析MS病变的病理化学改变，可以反映病变特征及其演变的动态特性。

Assaf等（2005）和Srinivasan等（2005）总结急性期MS在磁共振波谱的病变特征是：①一些病变在前6～10周乳酸盐升高，提示存在炎症、局部缺血及神经元线粒体功能障碍。②额、顶叶表现正常白质N－乙酰天门冬氨酸（N－acetylaspartate，NAA）下降与扩展致残状态及病变负荷（lesional load）之间有显著的相关性，而胆碱（choline，Ch或Cho）和肌酸（creatine，Cr）则无显著性变化。与对照组相比，新形成的病变部位N－乙酰天门冬氨酸降低，并在随后的4～6个月内有一较大程度的恢复，此结果反映了急性病变中神经元线粒体功能障碍具有可恢复性以及病变神经组织的体积减小。③这些病变的胆碱含量也升高（经过2～6个月可以恢复到正常），提示在持续脱髓鞘过程中膜翻转（membrane turnover）增大。④脂类峰值增高，可能提示脱髓鞘的存在和随后吞噬碎片的迁移。说明MS病理变化不仅局限在病变处累及髓鞘，同时也累及轴突，甚至还包括MRI上表现正常的白质。

受脑脊液的影响，传统的自旋回波（spin－echo，SE）尤其是快速自旋回波（fast spin－echo，FSE）序列T2WI不利于蛛网膜下腔、脑室内和大脑皮层及其邻近部位病灶的检出，由于反转恢复（inversion recovery，IR）序列能够根据不同组织所固有的T1值来选择性地抑制某种组织的信号，加之快速成像技术的出现和发展，反转恢复序列又得以广泛应用。目前，除用于脂肪抑制的短反转时间反转恢复（short TI inversion recovery，STIR）序列外，FLAIR序列应用最为广泛，尤其在中枢神经方面。FLAIR序列能够在抑制脑脊液信号的同时获得加权程度较高的T2WI，不仅消除了脑脊液的不利影响，使灰白质的对比度减小，提高了对皮质、脑室旁病变的对比噪声比，而且也能够使各种原因（如感染、出血等）造成的脑脊液异常得以显示，提供许多常规自旋回波序列所不能够显示或显示不佳的重要信息。在许多疾病的诊断上FLAIR序列比常规自旋回波序列具有更高的敏感度和特异度，已成为MRI检查中一种重要技术。

FLAIR序列对幕上病灶的显示明显优于其他技术，尤其利于皮质旁及脑室旁病灶的检出，而对幕下病灶的显示则不及快速自旋回波和常规自旋回波序列。对幕上病灶的显示以FLAIR序列为最好。FLAIR序列T2WI对每例患者的月活动病灶平均检出数明显多于T2WI加3倍剂量钆增强自旋回波序列、T1WI与双回波自旋回波序列、PDWI、T2WI加常规剂量钆增强自旋回波序列。如果FLAIR序列T2WI与3倍剂量钆增强T1WI的联合使用更利于活动病灶的检出，从而能更准确地对MS的疗效和预后进行评价。尽管有一些报道认为，FLAIR序列T2WI比自旋回波序列T2WI更利于脊髓内MS病灶的显示，但近来的一些研究却显示FLAIR序列T2WI对脊髓内MS病灶的显示不及自旋回波序列T2WI。

对与MS相关的视神经病变（也包括其他原因的视神经炎），则以选择部分反转恢复序列－FLAIR（selected partial inversion recovery－FLAIR，SPIR－FLAIR）技术最利于病灶显示及量化分析，优于短反转时间反转恢复和单独的选择部分反转恢复（selected partial inversion recovery，SPIR）序列。

现代的正电子发射扫描（PET）示踪剂能特异性地与一种18kDa转运蛋白（TSPO）结合，这种蛋白在激活的小神经胶质细胞中上调并在正常外表脑白质和正常外表脑灰质（normal appearing gray matter，NAGM）中的小神经胶质细胞活化区域使示踪剂成为可见物，优于增强扫描（Ziemann等，2011）。¹⁸ F－氟马西尼（¹⁸ F－flumazenil）与γ－氨基丁酸A型受体（γ－aminobutyric acid A receptor，GABAAR）的结合物目前也作为PET检查各种神经退行性变性疾病中γ－氨基丁酸（γ－aminobutyric acid，GABA）能神经皮质抑制性中间神经元丧失的标记物，而在MS的研究资料较少。虽然PET有望成为测定并进一步获得MS的炎症、神经退行性变性以及髓鞘再生的病理生理学资料，但PET在MS中的应用目前还属于经验性的，其应用价值还未见报道。

视网膜是一种包含轴突和神经胶质的、但没有髓磷脂的中枢神经系统结构。视神经髓鞘形成起始于眼睛后部的筛板水平。约有70%的MS患者具有遭受至少1次急性视神经炎的风险。尸体解剖研究显示，无论MS患者生前是否有急性视神经炎的病史，他们的视网膜和视神经内几乎都存在轴突丢失的病理变化。光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）是新近发展起来的一种非创伤性技术，其原理是检测低内聚红外线光经瞳孔发射至视网膜的反射光。OCT可用于体内测试视网膜影像以及作为视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）厚度定量测定的手段。纵向OCT测定显示在急性视神经炎发作后的6个月内视网膜神经纤维层有变薄的表现，而在以后的6个月内比较稳定。更为重要的是，荟萃分析发现那些没有急性视神经炎MS患者的视网膜神经纤维层平均为7．1μm的厚度，明显薄于健康者的视网膜神经纤维层（Petzold等，2010）。说明MS的视网膜神经纤维层变薄并不完全是急性视神经炎的结果，更可能是视觉通路中视交叉后部损害引起经突触逆行的轴突退行性病变。

用于检查MS的诱发电位（evoked potentials，EP）有视、听觉诱发电位和体表感觉诱发电位（somatosensory evoked potential，SSEP），包括①正中神经躯体感觉诱发电位（median nerve somatosensory evoked potential，MNSEP）或正中神经脑干躯体感觉诱发电位（median nerve brainstem somatosensory evoked potential，MNBSEP）用于检查脊髓水平以上的脑干及大脑皮层、皮层下的轴索功能受损情况；②视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）用于检查视神经发炎；③听觉诱发电位（auditory evoked potential，AEP）用于检查听觉通路；④胫神经躯体感觉诱发电位（tibial somatosensory evoked potential，TNSEP）用于检查腰骶部的脊髓功能受损情况；⑤脑干听觉诱发电位（brainstem auditory evoked potential，BAEP）用于检查脑干的病灶。各种诱发电位模式能揭示反复发作－缓解型MS患者中枢通路实质部分的亚临床损害：VEP：34．0%；AEP：12．0%；TNSEP：15．2%（Jung等，2008）。

值得重视的是，VEP对确诊MS具有很高的诊断价值，其敏感度明显高于OCT（Laron等，2010）。MS的诊断取决于能说明中枢神经系统存在多处病灶的临床和实验室证据。在这种疾病中，视神经是最常受累的部位之一。VEP潜伏期是一种检测视觉通路损害的客观手段，甚至在这些损害处于亚临床状态时。对MS患者来说，通过VEP技术可提示视觉通路受累的亚临床依据。因此，当临床上已确定有一处病变存在，尤其是枕骨大孔水平以下时，通过VEP检测出视觉系统的病变，对于MS的诊断是非常有价值的。MS患者的VEP观察成分N2、P100、P300波潜伏期延长，波幅明显降低，波形消失。也提示MS患者有智能、记忆的损害。

VEP改变的病理生理基础仍不明确，直接的实验表明，完全性传导阻滞可能是中枢神经纤维广泛脱髓鞘的结果，波幅的改变可能很大程度上反映了受损纤维的完全性传导阻滞；而在不太严重且不太广泛的脱髓鞘病变中，常表现为VEP潜伏期延迟，反映了受损视觉纤维的传导速度减慢。

（五）诊断

在现有分类与诊断标准中，目前只有CCMD－3有MS所致精神障碍的诊断标准。

1．符合器质性精神病的诊断标准。

2．至少有下列1项神经系统症状 脊髓性感觉障碍、视力下降（如急性视神经炎）、步行困难、无力、复视、平衡障碍、共济失调；慢性病例有眼球震颤（如为旋转性则高度提示本病之可能）、痛性强直性痉挛发作，或其他发作性症状（如三叉神经痛等）。

3．至少有下列1项精神症状 欣快或抑郁，记忆减退，智能损害。

4．辅助检查

（1）脑脊液IgG增高，轻链中κ与λ比值异常。活动期髓磷脂碱性蛋白（MBP）抗体增多，髓鞘内IgG每24小时合成量增高，IgG指数高于0．7。脑脊液等电聚焦或聚丙烯酰胺电泳可见寡克隆区带。不过，若脑脊液的炎性细胞＞50×10⁶／L、蛋白质＞1000mg／L时便要考虑其他疾病的诊断。

（2）可有视觉、听觉及体感等诱发电位异常。

（3）CT、MRI异常。

5．急性或亚急性起病，急性者类似卒中，在数小时或数日内出现局灶性症状。亚急性者可在1周至1个月内病情明显。精神障碍的发生、发展及病程与原发病变相关。

（六）鉴别诊断

伴有精神症状的MS需要与以下疾病鉴别。

是一种广泛散在性病损的急性疾病，具有自限性，多为单一病程。另外，该病常有发热、木僵和昏迷，而这些特征在MS很少见。

红斑狼疮侵入颅内时，在白质可有多个病灶，这些疾病的中枢神经系统损伤与潜在的免疫性疾病的活动性或诸如针对自身DNA或磷脂的自身抗体的水平相平行，多先有或合并有其他系统性损害。但也有脱髓鞘或大脑半球的病损先于其他系统器官的例子。5%～10%的MS患者携带抗核或抗双链DNA抗体而没有狼疮或其他系统损害的表现。

MS偶尔可与遗传性共济失调相混淆。后者常有家族史及其相关的遗传特性，呈隐匿性发病慢性持续进展，具有对称性和特异性腹壁反射，括约肌功能完好，弓形足，脊柱后侧凸，心脏病是支持遗传性疾病的一些常见特征。

少数患者以头痛起病，以急性精神障碍为突出表现，而没有其他症状和体征。有些患者可有意识障碍、尿失禁、颈项强直和偏瘫等为最突出的临床表现。由于这些表现在MS等脱髓鞘疾病较为少见，加上CT见单个巨大病灶，占位效应明显。而MS具有占位效应的巨大病灶也有不少报道，与脑内肿瘤的单个巨大病灶易于混淆。加之MRI的特殊表现，更易误诊为脑内肿瘤。因此，在诊断脑肿瘤时一定要想到脱髓鞘病的可能。以下几点可能对鉴别诊断有一定帮助。

（1）查找原发疾病和肿瘤病灶。

（2）查明病前有无感染或接种病史。

（3）同时行头部CT和MRI检查并作增强扫描，如果MRI发现的病灶明显较CT发现的病灶多，或一部分病灶增强而另一部分病灶增强不明显，则相对更支持脱髓鞘病的可能。

（4）有的病例可考虑先行药物治疗。

（5）对诊断确实困难者，磁共振波谱（MRS）和FLAIR更有助于诊断，而脑组织活检是最后的确诊手段。

（七）预防和治疗

抗感染免疫调节剂治疗能够缓解MS的复发，但不能像神经保护剂那样缓解MS功能不良的进展。治疗MS的重要目标是提高髓鞘修复的效果。这样不仅可以增强内源性轴突修复，也可以诱导外源性细胞刺激髓鞘修复，并且防止神经细胞退行性病变。MS处理的基本措施包括疾病减缓（或修正）疗法（disease modifying therapy，DMT）、急性发作的治疗和对症治疗。

一系列实验显示，减缓疾病药物（disease－modifying drug，DMD）如β－干扰素、那他珠单抗（natalizumab），醋酸格拉默（glatiramer acetate）可以延缓脑萎缩进程。目前，最普遍使用的是β－干扰素。有研究认为，干扰素能减少发作的频率，延长复发的间歇期，减少磁共振影像上的病灶，继而提高患者的生活质量。但在使用前，必须让患者了解疾病减缓疗法的作用并非治愈而是减少发作，并且有副作用。例如，干扰素会有类似感冒的症状以及白细胞和肝功能异常。

干扰素是一组内源性的糖蛋白，具有免疫调节、抗病毒及抗增生作用。β－干扰素氨基酸结构与α－干扰素不同。这两种干扰素有识别相同的细胞表面受体。在体外β－干扰素对一些细胞的抗增殖作用比α－干扰素大得多，但毒性与α－干扰素制剂相似。

目前临床使用的是重组人干扰素β1a注射液（recombinant human interferon beta 1asolution for injection），其主要成分是重组人干扰素β1a。赋形剂为人血清白蛋白、甘露醇和醋酸钠，无色澄清注射液，预装于带有不锈钢针头的玻璃注射器中。重组人干扰素β1a注射液由干扰素β天然氨基酸序列组成。它由哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞产生，因而糖基化方式与天然蛋白相似。本品对MS的明确作用机制仍在研究中。本品的安全剂量范围11～44μg，皮下注射，每周3次。按照批准的剂量，临床证明可以降低临床复发率（2年内降低约30%）及发病的严重程度。适用于在过去两年内至少有2次复发的MS患者。对不处于复发期的继发进展型MS患者，其有效率还未得到证实。

干扰素β1a血清水平以多指数方式与注射剂量呈比例迅速下降。初始T_1／2大约数分钟，终末T_1／2为数小时，可能存在一个深藏的房室。皮下或肌内注射本品后，血清中的β－干扰素保持低水平，但在注射后12～24小时仍可检出。皮下或肌内注射本品的动力学与β－干扰素相同。单剂量注射60μg，平均在注射后3小时达到最大峰浓度6～10IU／ml（以免疫测定法测得）。以同样剂量皮下注射，48小时重复1次，4次后出现中度蓄积［约2．5倍曲线下面积（AUC）］。药效学的变化与本品的给药有关，但不受给药途径的影响。干扰素β1a主要通过肝脏和肾脏代谢和排泄。

本品的推荐剂量为皮下注射44μg（12mIU），每周3次。对专家认为不能耐受高剂量的患者，推荐剂量为：皮下注射22μg（6mIU），每周3次。初次治疗必须在有治疗此疾病经验的医师指导下进行。为了产生快速减敏作用以减少不良反应，在最初2周内建议给药剂量为8．8μg（2．4mIU）［即44μg（12mIU）药品0．1ml或22μg（6mIU）药品0．2ml］；第3～4周，给予22μg（6mIU）［44μg（12mIU）药品0．25ml或全量22μg（6mIU）］；从第5周起给予全量44μg （12mIU）。

至今为止，尚不清楚患者多长时间可治愈。治疗4年以上的安全性及有效性尚未得到证实。建议患者在开始治疗后的4年内至少每隔1年做1次检查。常见不良反应有注射部位炎症反应；全身症状有流感样症状、头痛；胃肠功能异常如腹泻、呕吐、恶心；精神异常如忧郁、失眠，以及无症状性转氨酶升高。

那他珠单抗是一种单克隆抗体，用于治疗患有复发的MS。那他珠单抗适用于单一疗法，目前它与其他免疫调节药物联合应用在临床上可能产生的风险还不明确。

那他珠单抗由爱尔兰Elan和美国Biogen Idec公司联合研制，于2004年11月首次获得美国食品与药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，但在临床试验中有3名患者发生多病灶性进行性脑白质病（PML）。多病灶性进行性脑白质病是一种严重而罕见的大脑病毒感染性疾病，通常会导致患者死亡或严重致残，3名患者中2例死亡。生产者Biogen－Idec公司在2005年2月将该药召回。基于这些信息，FDA在2005年2月暂停了该药的临床试验。2006年6月5日，美国FDA批准了那他珠单抗（商品名Tysabri）在一定条件下重新上市的申请。

用法：300mg，每4周静脉注射1次。最近的临床报道和干扰素βla合并使用治疗MS效果较好，但未得到普遍肯定。

醋酸格拉默是由4种天然氨基酸，即L－谷氨酸、L－丙氨酸、L－酪氨酸和L－赖氨酸合成的多肽。对于不能耐受β－干扰素治疗的MS患者，给予醋酸格拉默替代治疗，可降低疾病复发率。格拉默的推荐剂量为20mg／d，皮下注射，不应由静脉给药。

常见不良反应包括注射部位反应，如红肿，疼痛，肿胀或注射部位发痒；心悸，面红，胸痛，气促；恶心，便秘，腹泻；皮疹或出汗；类似流感的症状，身体虚弱，头晕，肌肉僵硬，关节痛或背部疼痛；头痛，抑郁或焦虑。

类固醇具有抗炎及抗水肿作用，在急性发作时作为第一线的治疗。如去甲泼尼松龙（methylprednisolone）1g，静脉注射，连续使用3天，不宜长期使用。如果病情仍然持续，可替换为换血疗法（plasmapheresis），或静脉注射免疫球蛋白。

除了发作时给予类固醇治疗外，其最常见的神经障碍为肠道及排泄问题、疲倦、肌张力增高导致的强直疼痛（spasm，spasticity）、运动障碍、认知障碍及心境障碍、焦虑、精神病性症状等这些症状，可以作相应治疗。

经颅磁刺激（TMS）是一种无痛、无创伤的新兴治疗和研究技术。磁信号可以无衰减地透过颅骨而刺激到大脑神经，实际应用中并不局限于头脑的刺激，外周神经肌肉同样可以刺激，因此现在都叫它为“磁刺激”。随着技术的发展，出现了具有连续可调重复刺激的重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS），并在临床精神病、神经疾病及康复领域获得越来越多的认可。不同频率的rTMS对大脑皮层的调节作用不同，高频（＞1Hz）主要是兴奋的作用，低频（≤1Hz）则是抑制的作用。因其无痛、非创伤的物理特性，与PET、fMRI、脑磁图（magnetoencephalogram，MEG）并称为“21世纪四大脑科学技术”。

1985年，Barker成功研制出第1台经颅磁刺激仪，并率领研究小组成立英国磁刺激公司。1993年首次成功运用这一技术治疗抑郁症后，TMS技术得到了广泛的使用，国内的TMS技术也已经达到世界先进水平。rTMS可以治疗精神分裂症（主要为阴性症状）、抑郁症、强迫症、躁狂症、创伤后应激障碍（PTSD）等精神疾病，以及多发性硬化、脑卒中等神经内科疾病。

rTMS的治疗参数：①刺激频率：有1Hz、2Hz、5Hz、10Hz、20Hz不等，其抗抑郁效果没有明显差异，视患者承受能力和病情而定；②刺激强度：一般在80%～110%MT，rTMS疗效与刺激强度有关，在刺激频率相同的条件下，高强度的效果优于低强度；③刺激总量：每天刺激脉冲数量乘以治疗天数即为刺激总量，rTMS治疗中，刺激总量高者疗效高于刺激总量低者；④治疗时间：一般为2～6周，在此范围内，治疗时间长者要优于治疗时间短者。

新近的证据表明，MS患者脑脊液中Aβ－42同样是减少的，这种减少与认知功能下降相关，而rTMS可缓解脑脊液中的Aβ－42减少。

对于类精神分裂症、类躁狂症表现的患者，可以给予新型抗精神病药物、丙戊酸盐、拉莫三嗪、卡马西平以及锂盐，但应从小剂量起始。MS伴发抑郁更为多见，其有效治疗方法是对MS患者采取适当的心理治疗策略，如认知－行为治疗。这些治疗适用于能经常门诊随访的患者。去甲丙咪嗪对MS患者有明显抗抑郁作用，但是患者很难忍受大剂量时该药的抗胆碱能副作用。SSRIs如氟西汀、帕罗西汀和可逆性单胺氧化酶抑制剂可以有效治疗MS伴发的抑郁。一般认为，随着抑郁情绪的改善，认知功能也得到改善。

对于MS伴发精神障碍最好的治疗是原发疾病的治疗，β－干扰素（β1－干扰素、β2－干扰素）和格拉默对认知功能都有潜在的改善。荟萃分析也认为以上这3种药物对认知功能改善有效。也有研究认为只有β1－干扰素仅可能改善认知。同时，可逆性胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐用于MS伴随认知功能障碍患者，也有一定效果。目前，针对MS疾病不同病程也有很多新的治疗方法。一些为针对脱髓鞘和变性的靶向治疗，另外一些从提高神经保护和髓鞘再生出发，比如炎症细胞迁移、激活、增殖和存活等方法。这些研究的潜在价值可为认知功能的研究提供启发和帮助。

三、关于本案的分析与讨论

精神障碍是多发性硬化（MS）的常见症状，往往不被重视而被误诊。本案患者首先在综合医院由精神科会诊，转入精神病专科医院，再由神经内科会诊转入综合医院，最后转至上海华山医院确诊为MS。实际上患者最初是以躯体不适为首发症状，只是后来出现精神异常，掩盖了神经病学症状，又由于发病前有精神病史，故被误诊为癔症。随之又先后被诊断为躁狂抑郁症、精神分裂症以及病毒性脑炎。“表情时而显得高兴”实际上是一种欣快症状，也易被误诊为躁狂症。患者出现强制性哭笑，说明病变位于皮层下神经核团及其传导束，已经有脑器质性病变的证据。最后由脑脊液检查证实有脱髓鞘病变、头部CT检查所证实的脑白质多发病灶表现出时间性和空间性的变化，临床病程有缓解和复发，用激素治疗效果好，可确诊为MS。MS的临床表现复杂多变，误诊率接近40%，提示精神科医师在临床工作中要有这种疾病的概念。遇有明显精神症状、又隐约存在神经病学症状的患者，不仅要常规进行影像学检查，如果条件允许，还要进行脑脊液的免疫生化和诱发电位检查，以除外多发性硬化所致精神障碍的可能性。

由于MS累及中枢神经系统内多个部分，所以首发症状多种多样。常见首发症状有感觉障碍、肢体无力、视力障碍和走路不稳等，而以周围神经和大脑症状为首发的少见。但以头晕、头昏、头痛等症状出现者也应考虑MS的发生。这些症状可能反映中枢神经系统内一定程度的病变，与以后持续的症状和体征有的一致，有的可能不再出现，从一定程度上它们能够提示亚临床病灶的存在。因此仔细追问病史，特别是发作性症状的病史，才能了解疾病的全貌。

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