3　复极储备降低与恶性室性心律失常

恶性室性心律失常是指可直接导致患者死亡的室性心律失常，主要表现形式为单形持续性室性心动过速（室速）、多形性或尖端扭转性室性心动过速（torsade de pointes，TdP）和心室颤动（室颤）。其中TdP的发生主要与心脏复极异常有关，可见于先天性离子通道病或药物的致心律失常作用，也可见于患有器质性心脏病如心肌缺血、心肌纤维化、心肌肥厚或心力衰竭等的患者。

临床预测恶性心律失常的发生是非常困难的，体表心电图QT间期的延长多用于预测多形性室速，但预测价值低。QT间期延长既是多种心律失常发生的条件，也是抗心律失常药物作用的基础，因此QT间期改变具有抗心律失常和致心律失常的双重特性。使用QT间期预测恶性心律失常，特别对一些低危的致心律失常因素或低危的延长QT间期的药物的致心律失常作用更加困难，目前也不清楚为何不同人群对可延长QT间期的药物反应差别很大，同样的药物在同等剂量下，有些人引起的QT间期延长小，另外一些人则QT间期延长显著以至于发生尖端扭转性室速，我们认为人群的易感性高可能与潜在的基因多型性有关。心脏复极储备（repolarization reserve）指的是心脏内在的抗心律失常机制，指患者出现复极异常或QT间期延长到发生心律失常之间的窗口大小，可以来解释心脏病患者心律失常发生的可能性和QT间期延长因素致心律失常作用发生率的差异。因为多种机制同时参与了维持心脏复极处于正常状态，单一复极指标的改变并不会明显改变心脏复极的状态，因为其他复极机制发挥补偿作用以维持QT间期的大致正常，不发生心律失常。然而，当引起复极异常的其他因素共同存在时，各因素之间可能发生叠加（additive）或协同（synergistic）作用，复极储备的降低将会变得很明显，从而为恶性心律失常的发生创造了条件。

一　心脏复极储备

心脏复极储备是指心脏内在的对抗心律失常发生的一种保护机制，是指心肌细胞或心肌组织具有复极的代偿能力，表现在心率增快或有延长复极时间的病理因素存在时，该储备功能将被激活，并在一定的范围内提高心肌的复极速度，保障正常有序，持续时间适合的复极，使整体心脏的复极时间不发生过度的延长。复极储备这一术语最早在1998年由Roden提出，近年来这一概念不断完善。研究表明心脏复极储备降低可用来解释复极异常相关心律失常发生的基础和部分患者恶性心律失常的高发、猝死率高的原因，因此具有重要的实际意义。

心脏复极储备与复极电流的复杂性有关，理论上讲，任何一种外向电流的减少或内向电流的增加均可导致心肌复极储备降低，但单纯一种复极电流（如晚钠电流、IKr或IKs，甚至ICa）发生异常时可以不发生复极改变（即存在QT间期延长的基础，但心电图上QT间期无明显延长）。在这种情况下，如同时出现其他一种或多种复极电流的改变，这些改变可能来自于离子通道的亚临床突变，或是心力衰竭，心室肥大等器质性心脏病等，就可能出现明显的QT间期改变，甚至发生TdP。

二　引起心脏复极储备降低的原因与机制

1.引起复极储备降低的因素

在过去十几年里，大量基础和临床研究帮助我们对复极储备的性质有了更为深入的理解，并且明确了可能会发生复极储备下降的生理或病理状况。心脏复极储备是以心肌复极过程中的各种内外向电流为基础的，当这些内向电流增大或外向电流降低时，会导致心脏复极储备的能力降低，减弱心脏抵抗心律失常发生的能力。所有造成上述心脏复极离子电流改变的因素，均会导致心脏复极储备的异常。此外，有研究表明，在正常动作电位期间，复极储备也是呈现出动态变化的。能够导致复极储备降低的危险因素主要包括以下几个方面：①基因因素：如心肌细胞离子通道蛋白基因多型性或突变引起的亚临床或临床型长QT间期综合征，可使QT间期延长导致心脏复极储备降低；②某些生理情况：如成年女性、老年、竞技性运动或过度锻炼；③心血管疾病：如器质性心脏病引起的慢性心力衰竭、心肌肥厚或心肌缺血时离子通道发生上调或下调、慢性房颤等导致的心肌纤维化及心脏节律的极度不匀齐；④非心血管疾病引起的其他病理因素：如体温改变、甲状腺功能减退、急性胰腺炎、慢性肾功能衰竭和交感神经活性增强等；⑤药物或毒物：临床中很多药物可引起复极的延长，较为常见的就是Ⅲ类抗心律失常药物，同时一些非心脏用药，如大环内酯类和喹诺酮类抗生素、非甾体抗炎药、抗组胺类药物、抗抑郁抗精神病药物及抗肿瘤药物等均有报道可引起患者复极的延长；某些毒物如ATX-Ⅱ，蜂毒明肽等也可引起心室复极储备降低（表3-3-1）。这些因素通过改变一种或同时改变多种离子通道，特别是增大内向离子电流（如钠和钙电流）和（或）减小外向离子电流（如各种钾电流）降低心脏复极储备。

2.复极储备降低所致心律失常的机制

心脏复极储备降低，可导致QT间期延长，形成折返的基质以及诱发早后除极（early afterdepolarization，EAD），进而诱发TdP的产生。这一过程发生的主要机制包括以下两方面：①是复极不同步：在正常情况下，心脏动作电位的传导速度1～2m／s，心肌细胞的动作电位时程（action potential duration，APD）是200～300毫秒。相邻心肌细胞APD和有效不应期的差别很小，具有很小的复极不同步。当复极过程以及不应期以一种不同步的方式延长，也就是原有的跨膜／局部复极不同步会因细胞／局部不同程度的复极储备损伤而进一步加重，而为心律失常的形成提供了折返的可能性。②是心肌细胞易损期的期前收缩传播至复极不同步引发的折返路径：在一个正常窦性刺激之后，心肌细胞动作电位时程较长部位（如中膜心肌）在易损期形成的期前收缩可以在已渡过不应期的APD较短的细胞进行传播，当其遇到APD较长的细胞时，其传播被阻滞。因此期前刺激以减慢的传导速度沿着复杂的传导路线传至发生期前收缩的起始部位，或是传至兴奋性恢复的部位，导致TdP，甚至是室颤的发生。

期前收缩触发TdP的发生，而复极不同步为TdP发生提供了条件，两者共同作用，促进TdP的形成。另外，复极不同步的增加导致更长的易损期以及产生更多的期前收缩，致使早期后去极的幅度越来越大，产生恶性室性心律失常的可能性也就越大。

三　复极储备降低与恶性心律失常和心源性猝死的相关性

自1988年，Roden首次提出“复极储备”这一概念后，人们便开始对心脏复极储备降低与室性心律失常之间的关系展开大量的研究，发现复极储备降低与恶性心律失常以及心源性猝死有密切的相关性。复极储备下降时，心脏对弱致心律失常因子及低危药物的敏感性增高，因此可发生TdP等恶性室性心律失常。影响心脏复极的弱致心律失常因子及低危药物对复极储备下降的心脏具有增大致心律失常作用（图3-3-1）。某些QTc间期正常的患者可能对影响复极的药物高度敏感，可引起复极过程过度延长，导致心律失常的发生，甚至发生心脏猝死。如年轻运动员的猝死人数可能与上述病理状态相关。这些猝死事件主要是由室颤引起的心脏性猝死，这类人群的猝死发病率是不参加竞技比赛的同龄人2～4倍。在药物的致心律失常作用中，可以观察到同样剂量的药物在相同浓度下在正常人不影响或仅轻度延长心脏APD且不发生TdP，而在本身存在轻度复极异常（离子通道基因多型性、器质性心脏病或低危药物）的患者却可能引起严重的复极延长及高的TdP发生率，两种情况下对药物的不同反应可能是由于两者复极储备存在的差异造成的。

四　复极相关性心律失常治疗新策略

复极储备降低会加大发生恶性心律失常的风险，而且会增加室颤患者的除颤难度、降低除颤成功率。而增加复极储备则可将此风险缩小，故而治疗复极储备降低具有重要临床意义。在各类心律失常治疗中，抗心律失常药物的最常见副作用之一就是致心律失常作用，多项循证医学的结果表明，抗心律失常药物在治疗有效的基础上，却增加了服药者的死亡率。针对不同患者服用同种药物，有些患者发生TdP，而其他患者则不会。故而，增加复极储备可以提高抗心律失常药物的治疗水平，防止TdP的发生。

增加复极储备可以降低由复极异常引起心律失常的风险，可通过抑制内向钠电流和钙电流来实现。胺碘酮是对增加复极储备有很好作用的一个药物。它不仅能抑制INa还能抑制ICa，故而胺碘酮虽可以因为抑制IKr而显著延长复极，使其致心律失常作用较其他Ⅲ类药物小很多。

晚钠电流增大会导致APD以及QT间期延长，从而降低复极储备。单纯晚钠电流增大一般不会导致严重心律失常，但如果合并有其他降低复极储备的因素（如K电流降低，Ca电流增强）则可产生协同作用，容易导致TdP的发生（图3-3-1和3-3-2）。所以抑制增大的晚钠电流也是一种增加复极储备的方法。抑制晚钠电流可以使用晚钠电流抑制剂雷诺嗪。雷诺嗪在治疗浓度范围内可以通过抑制晚钠电流，以及部分竞争性抑制IKr抑制作用于心肌细胞的结合部位，抵消其因为IKr抑制降低导致的复极储备下降，逆转TdP的发生（图3-3-2），也就是说雷诺嗪因为抑制晚钠电流，从而纠正了自身因为抑制IKr而可能发生的致心律失常作用。因此在大型临床试验中未发现致心律失常作用，反而具有抗心律失常的效果。具有增大复极储备作用的多离子通道活性药物可能具有更好的抗心律失常作用而较低甚至没有致心律失常作用，因此可能成为抗心律失常药物发展的新方向。

外向K电流的增加也可增加复极储备。理想的药物是IKs激动剂，IKs激动剂在APD处于正常值范围内时不会显著缩短复极时间，IKs电流增加将可对抗具有致心律失常作用的复极时间延长。苯二氮类衍生物L-364、373可能增加IKs，阿米洛利可通过直接调节KCNQ1促进IKs的表达。现也研究表明可以通过对抑制IKs的microRNA进行靶向调节，促进IKs离子通道的表达，增加IKs电流从而增加复极储备。

IKATP激动剂也能增加复极储备，但对其他器官IKATP的作用可引起低血压和糖代谢的改变，而且IKATP的过度激活可缩短APD而促进折返性心律失常发生。

五　总结

复极储备异常是一个新概念，可用来解释与复极异常相关的心律失常的发生，以及一些生理、病理和药物影响下心律失常发生的可能性。有学者提出可将复极储备降低作为一项划分标准对室性心律失常进行分类。复极储备异常也可用来解释为何有些病理情况下心律失常易发、同样延长QT间期的药物致心律失常危险性存在的差异等。因此复极储备值得重视和进一步研究。尽管临床复极储备降低很常见，但目前还无定量估价复极储备异常的指标，需要结合从细胞及分子水平到计算机模型量化复极储备的研究。临床上对患者的复极储备状况进行评估从而估测心律失常发生的可能性，通过药物干预增加心脏的复极储备，对新型抗心律失常药物应注意其对心脏复极储备的影响，这些方面的细致工作对预防心脏性猝死可能有作用，也是我们需要解决的新课题。

（褚延鹏　黄思慧　吴林）

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