3　早复极综合征新进展

早期复极（early repolarization，ER）是一种特发性心电图改变，QRS波群的终端部的粗钝、挫折或切迹（称为“J波”），相邻两个导联J点抬高≥0.1mV，伴或不伴ST段弓背向下抬高为特征。临床无其他心脏疾病证据，传统认为属于良性的先天性心脏传导异常或生理性变异，无需特别关注与处理。以往文献多称为早期复极（early repolarization pattern，ERP），近年则多用早期复极综合征（early repolarization syndrome，ERS）。据报道，ERS在总人口中的发生率约1%～13%，年轻男性患者较多见。据估算我国约有2000万左右ERS患者。近年的临床证据显示ERS并不总是良性，有多项研究报告提示ERS与恶性室性心律失常和心源性猝死相关，引起临床广泛兴趣与重视。故而需谨慎再认识和重新思考。

一　ERS的发现及认识发展简史中的重要研究

1920年和1922年，德国的Kraus首次描述了J波。1936年，Shipley等描述了这类心电图图形特征，主要为QRS波群的终端部的粗钝、挫折或切迹，临床无其他心脏疾病证据，认为是正常变异。2年后Tomaszewski在意外冰冻人体上发现低温导致J波。开创了低温心脏研究。1953年，Osborn在犬低温模型中观察到当体温＜32℃时，心电图上就会出现J波和抬高，类似急性心肌梗死状图形，Osborn称之为“损伤电流”。他发现此种J波抬高常伴随室颤发生。他的观察随后被许多研究者证实，并将其命名为Osborn波，也被称驼峰迹象，后期delta波、低温波等。1959年，Emsli-Smith等进一步观察到，心内膜与心外膜对低温反应不一致，心外膜的J波较心内膜更为显著。1993年，Aizawa等报告了一组特发性室颤患者，这些患者心电图上均有R波降支或J波挫折，且这些挫折波呈心室慢频率依赖性。1996年，Yan和Antzelevitch完美地证实心外膜动作电位和体表心电图J波挫折幅度之间相关性。心外膜动作电位显著挫折导致的电压梯度，表现为J波（Osborn波）和J点升高。心电图J波的机制是跨室壁动作电位瞬时外向电流分布不均匀所致。2008年Haïssaguerre等首次证明ER和室性心律失常关联。他们在较大组的病例中发现特发性室颤（VF）患者中ERS比率很高（31%vs.6%）。近十年来，临床医生对ERS研究兴趣大增，对其致心律失常作用的分子、细胞和基因遗传学基础的认识和理解有了长足进展。

二　ER的分型与危险分层

ERS与致心律失常性猝死风险增加相关。然而，ERS患者的危险分层策略尚未完全确定。鉴定识别“高风险”的ERS患者是今天临床心脏病学最具挑战性的任务之一，因为只有小部分ERS患者发生心律失常事件。目前常参考个人病史、家族史及心电图特点对ERS进行危险分层。大多数ERS临床预后良好，少数患者可能发生恶性室性心律失常事件。现有循证医学证据和实验研究结果表明，具备下述特征的ERS患者属潜在高危险性。

1.病史

反复晕厥病史；猝死复苏者；有猝死家族史。

2.心电图表现

①下壁导联J波抬高＞0.2mV；②一过性J波骤然增大；③ER图形出现在多数导联和（或）几乎全导联；④QRS波降支有明显切迹或顿挫；⑤室性心律失常（室早／室速）起源与早复极部位相同；⑥有明显的心室晚电位；⑦心脏电生理检查可诱发室颤者。

3.有助于评估ERS致心律失常性风险的心电图指标

①ERP出现的部位及导联数；②J波或J点后ST段水平或下垂性压低；③J点抬高幅度；④J波的幅度和持续时间；⑤ERP伴有QT间期缩短；⑥短联律早搏；⑦高副交感神经张力。

ERS心电图表现显示高动态变化性，每小时，每天和每年度都可能有变化。基因表型的表达主要取决于下述因素：①心率：即心率慢时更突出；②自主神经系统介质：乙酰胆碱或高副交感神经张力加重ER的表现；③药物：如钠通道阻滞剂，β受体阻滞剂，奎尼丁、异丙肾上腺素。钠通道受体阻滞剂可以用来揭露部分潜在类型BrS以及ERS。显著的ER可以被奎尼丁和异丙肾上腺素抑制弱化；④雄性激素：ERS主要见于青年男性，推测睾酮在ERS表现方面可能发挥重要的作用。在青春期后，男性ST段在胸前导联抬高，尤其是在右胸导联，更加突出。随着年龄增大而逐渐减小。女性无此现象。BrS人群，清除雄激素疗法显著降低ST段抬高，减少致心律失常事件。类似的变化可能见于ERS。

三　细胞学及基因学依据

有关ERS的大量实验数据来源于灌注左心室楔形标本研究。这些研究显示了ERS心电图和心律失常表现常见的细胞机制，他们对各种药物和神经激素的反应，包括钠通道阻滞剂致心律失常的风险。由Ito介导的心外膜和心内膜动作电位（AP）造成的跨壁电压梯度被认为是心电图J波的原因。

应用Ito阻滞剂，如4-氨基吡啶或奎尼丁，增加心率或早搏降低J波。暴露于低温、ICa和INa阻滞剂或Ito激动剂如NS5806，J波增大。心外膜AP切迹变化与J波平行，净复极电流增大（继发于内向电流减少或外向电流增加），导致J波增大或显现ST段抬高。净复极电流进一步增加造成AP切迹突出，减小AP的圆顶和平台，导致跨壁电压梯度，表现为突出的J波或ST段抬高，形成2相折返及多形性VT。钠离子通道阻滞剂如普鲁卡因胺、吡西卡尼、普罗帕酮及氟卡尼造成AP的早期阶段的电流进一步向外流动，诱发或显露隐藏J波。

某些ERS病例的遗传因素已被证明为基因介导的，症状性ERS是一种异质性的电障碍。到目前为止，已确定了6个与ERS相关的基因／蛋白突变，包括cacnb2b／CaVβ2B（8.3%）、CACNA1C／Cav1.2（4.1%）、CACNA2D1／CaVα2D（4.1%）、SCN5A／Nav1.5、KCNJ8／Kir6.1和ABCC9／SUR2A。

四　电生理检查预测ERS患者发生室性心律失常的价值

ERS与致心律失常性猝死风险相关。然而，ERS患者的危险分层策略尚未完全确定。鉴定识别“高风险”的ERS患者是今天临床心脏病学最具挑战性的任务之一。对以往猝死复苏ERS患者如何预测心律失常复发事件仍无良策，许多学者寄希望于电生理研究（EPS）。然而，EPS在ERS患者风险分层中的作用目前看法不一，尚无定论。最近（2015年）法国Mahida等报告了相关研究，评估了EPS预测ERS患者发生室性心律失常的价值，简介评述如下。

1.研究人群

从2007～2014年，全球44家三级心脏中心国际特发性心室颤动注册登记的ERS患者纳入研究。许多患者在研究开始之前即已有随访数据。所有患者均行超声心动图检查，排除心脏结构异常。超声成像不够清晰患者，额外做了心脏磁共振成像（CMR）或右心室造影。为减少误选亚临床器质性心脏病患者的概率，年龄超过60岁的患者均不纳入本研究。行冠状动脉造影或心肌灌注核素显像检查以排除缺血性心脏病。任何临床怀疑Brugada综合征（BrS）和儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）患者采用Ⅰ类抗心律失常药物激发试验、异丙肾上腺素或运动应力试验，结果由医生判断。若无基础心脏结构异常、冠状动脉疾病或其他心律失常综合征如BrS、长或短QT综合征和CPVT，则诊为特发性VF。

2.研究纳入标准

①S波或QRS波终末部与ST段连接处的J点在2个相邻下壁导联（Ⅱ、Ⅲ和aVF）和（或）侧壁导联（Ⅰ、aVL和V4～V6）抬高≥0.1mV；②有室颤、心脏猝死史而心脏结构正常；③超声心动图检查、心脏磁共振成像（CMR）和（或）心导管检查心脏结构正常；④心电图上无BrS、长或短QT综合征或CPVT表现；⑤猝死复苏后做了程序性心室刺激诊断性EPS。

3.心电图分析

由有经验的专家分析心电图。分别测量J波振幅、PR间期、QRS间期及QT间期。用Bazett公式根据心率校正QT间期。除了分析J点抬高的程度，根据ER的分布，也分析下壁导联、侧壁导联ST段特征。J点后100毫秒ST较基础压低≥0.1mV，称ST段水平或下垂压低。

4.电生理研究（EPS）

使用标准的刺激方案进行EPS。在右心室2个不同部位进行程序心室刺激。采用1°、2°和3°额外刺激，最小联律间期为180～200毫秒（直至诱发室性心律失常或达到心室有效为不应期）。诱发性定义为刺激引发持续VF需要直流电复律终止心律失常。不能诱发性则为完整的刺激方案不能诱发持续VF。

5.随访

该研究所有植入了心律转复除颤器（ICD）的患者，恰当和不恰当的ICD电击都作了记录。在随访期间，若患者有因持续室性心律失常或心脏性猝死而ICD电击被视为有心律失常事件。

6.统计分析

利用PASW统计18软件进行数据分析，用卡普兰-迈耶分析估计VF的自由度，采用对数秩检验率比较可诱发和不能诱发VF患者事件发生率。用Logistic回归分析确定ICD植入患者在EPS中是否易诱导VF，是否不同类型J-波易诱导VF，以及是否ST段形态可预测VF诱发性。

7.结果

367例特发性VF患者纳入研究分析。138例确诊为ERS，其中81例ERS患者根据VF指数而接受诊断性EPS（图2-3-1）。所有患者均接受标准程序心室刺激方案。VF猝死发作平均年龄（36±13）岁，男女比例3∶1。26%有不明原因晕厥史，22%有心脏猝死家族史，所有患者的超声心动图显示心脏结构正常。44%由于超声图像不清楚做了CMR；31%行右心室造影术；94%做了心导管检查，显示冠状动脉动脉正常。7%患者做了心肌灌注显像，未发现冠状动脉缺血的证据。疑有BrS者64例做了阿义马林／氟卡尼的激发测试而排除。为排除儿茶酚胺心律失常，76%做了异丙肾上腺素输液或运动激发试验。

8.心电图特征

心电图纳入标准：相邻的下壁（Ⅱ、Ⅲ和aVF）和（或）侧壁导联（Ⅰ、aVL、V4和V6）中J点伴ST抬高≥0.1mV。49%仅下壁J点抬高；15%患者侧壁导联J点抬高；下壁及侧壁J点都抬高患者36%，最大J点抬高（0.22±0.11）mV。35%QRS波群有分离不清的模糊点；22%显示J波挫折；43%显示连接点模糊和J波挫折。68%ST段水平或下垂形；余32%ST段抬高。平均QTc（389±26）毫秒和QRS时间（86±11）毫秒，PR间期均正常。

9.电生理学研究

尽管所有81例ERS患者都有近期VF心脏骤停猝死史，只有22%患者在程序刺激中诱发VF。有3例，三重额外刺激才能诱导VF。没有患者有诱发单形性VT。63例没诱发VF的患者中，11例患者曾记录到自发短联律室性早搏［（302±72）毫秒］导致的VF。值得注意的是，尽管使用额外刺激联律间期类似室早搏诱发VF，仍不能诱导VF（图2-3-2）。可诱发VF与不能诱发VF患者的最大J波振幅为（0.23±0.11）mV vs.（0.21±0.11）mV，P=0.42）。J波分布与VF诱发性无相关性。ST段形态与VF诱发也不相关。81例ERS患者中59例（73%）获得基线HV间期数据。未见基线传导异常［HV间期（45±7）毫秒］。

10.随访

所有植入ICD患者都追踪VF发作指数，随访（7.0±4.9）年。由于VF复发，33%患者有恰当的ICD电击。这些患者中，21例经受1次以上电击，7例经历了VF风暴，2例VF风暴而猝死。12%患者由于房性心动过速或ICD导线折断，经历了不适当的ICD电击。

如图2-3-3中Kaplan-Meier曲线所示，EPS程序刺激是否诱发VF患者组随访期间事件发生率无显著差别（对数秩检验P=0.93）。18例EPS程序刺激诱发VF患者中6例（33%）经历了VF相关的ICD电击。而EPS程序刺激未诱发VF的63例ERS患者中21例（33%）经历了VF相关的ICD电击。根据逻辑回归分析，EPS程序刺激是否诱发VF也不是心律失常复发事件的预测因素。总体而言，EPS程序刺激诱发室性心律失常预测室性心律失常的敏感性22%和特异性78%。其阳性预测VF复发值为33%，阴性预测值为67%。

为评估潜在的病例选择偏见，根据做EPS患者临床特点从注册病例中配对选择了50例ERS不做EPS患者。没做EPS和做EPS患者之间的临床和心电图特征无显著差别。两组的事件发生率无显著差别。

11.结论

当前EPS的程序电刺激方案对ERS危险分层价值不大。

尽管近期有VF猝死／复苏史，只有小部分ERS患者在EPS程序电刺激时诱发室性心律失常。程序刺激诱发的VF不能预测长期随访中心律失常复发性事件的风险性。VF诱发性也与J点抬高的程度、J波的分布或体表心电图ST段形态不相关。这些结果表明，EPS目前使用的刺激方案在ERS患者的危险分层和管理中没有重要价值。

目前使用的心室程序刺激方案主要是为结构性心脏病患者诱发室性心动过速和危险分层设计的。然而，促发VF的心律失常的机制是不同的。特别是与在心脏结构正常的情况下诱发VF相关性还不确定。多项研究表明，程序刺激（甚至双额外刺激）中诱发VF，很可能是一个非临床反应，并不能预测复发性VF风险。此外，即使在有遗传性VF综合征（如长和短QT综合征）的高风险患者中VF诱发性也是非临床意义，并不能预测未来的心律失常事件。

ERS与BrS有相当大的重叠，两者通常被统称为J波综合征。BrS患者的心脏程序刺激的作用一直受关注。与本研究的调查结果相一致，7个比较大的研究和2组荟萃分析报告均认为EPS不能预测BrS结果。虽然Brugada等早期的研究和Guistetto等系列研究报道均认为，在EPS中室性心律失常的诱发是不良结果的预测因素。总体而言，对于EPS在J波综合征中的作用有一些争议，但EPS对危险分层帮助不大。BrS和ERS对程序刺激反应差别显著。

从机制的角度来看，J点抬高在ERS患者被认为是跨室壁复极异质性增强表现。ERS患者的VF是由较早发生（联律间期短）的心室异常搏动触发。因此，VF可能是触发的室性早搏与易折返心室基质相互作用而激发。除了短联律室性早搏，VF的诱发取决于特殊的心室跨壁电压梯度。有研究观察到ERS患者VF发作前J点抬高增强。因此，在EPS期间（通常是自发VF数天之后）基质可能改变，不利于跨壁折返。然而，目前阶段，该机制只是推测。除了前面提到的有关EPS研究，该研究另一个有趣的观察是ERS患者有较高的晕厥史，证实Haïssaguerre等较大队列的观测研究。ERS患者不明原因晕厥是“恶性变”的类型，可能是未来的心律失常事件一个重要的预测因子。需要进一步研究确定晕厥在ERS的危险分层中的作用。ERS患者有高家族猝死聚集性，约1／5 ERS患者有猝死家族史。大量的研究都表明ERS具有明显的遗传性。猝死阳性家族史对于风险分层的意义目前还不确定。此外，在ERS组群基因及家族聚集性的研究也可能有助于识别危险变异特征。鉴别良性、恶性ERS的标准还很不完善，迫切需要加强研究。

12.展望

近年来，电生理标测技术革命迎来了一个新的研究时代，有助于深入研究心律失常综合征如ERS的基础机制。

（1）心电图成像（ECGI）：

Ghosh等在ERS患者中进行ECGI标测，在下壁和侧壁确定了异常短的激动折返间期（图2-3-4）。这些发现表明在这些部位加速的复极。此外，他们证明了逐级复极梯度可能代表室性心律失常基质。Hocini和他同事的研究支持这些观察。在未来，ECGI可能成为区分ERS的恶性和良性、改善风险分层的宝贵工具。

（2）配备单相动作电位（MAP）电极的导管：

MAP导管可以直接测量局部动作电位特点和记录复极地区差异（图2-3-5）。MAP导管可详细记录跨室壁复极电压梯度特征，并且可以允许在ERS患者中详细分析致心律失常基质特征，用导管MAP侵入的研究可能会有助于分辨哪些ERS患者有高或较高猝死风险。

（王炳银　刘峰）

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