第二节　胶 质 细 胞

一、概述

（一）胶质细胞的认识过程

神经系统的基本细胞，除神经元外，还有另一类重要细胞，即神经胶质（neuroglia），或称为胶质细胞（glial cells），它们在中枢神经系统内广泛分布，与周围的多种细胞发生广泛而密切的联系。 对胶质细胞的认识，随着研究技术和方法发展，经历了复杂曲折的认识过程。 在1846 年，尽管当时没有合适的染色方法，但是德国病理学家Rudolf Virchow（1821—1902）却借助于分辨率很低的显微镜，分析认为在中枢神经系统除了神经元外，还存在另外一种连接成分，在1856 年提出了“神经胶质细胞”的概念，德语为“neuvenkit”，意思是“神经腻子”或“神经结合剂”，译为英文就是“neuroglia”。 他认为神经胶质就像胶泥一样把神经元包埋在里面，起着把神经元“黏合”在一起的作用。

随后，随着显微镜分辨率的提高，德国神经解剖学家Otto Dieters（1834—1863）凭借着对胶质细胞的观察和分析，首次用笔勾勒出了胶质细胞的形态，成为第一个提供胶质细胞形态的人。 但是，真正从形态上清晰而实在地观察到胶质细胞，是在1872 年，意大利内科医师和科学家Camillo Golgi（1843—1926）创立了镀银染色方法之后，又称Golgi’s method。 由于细胞被染成黑色，Golgi 曾把它叫做“黑色反应（black reaction）”。 这种染色方法，随机地使一小部分不同类型的细胞被染色，可以清楚地看到细胞及其突起。 西班牙神经解剖学家Santiago Cajal（1852—1934）用经过自己改良的Golgi 染色法，更为清晰地描绘出了多种类型的胶质细胞以及与周围组织和细胞的毗邻关系。 在1913 年，Cajal 又进一步发明了专门染某些胶质细胞的金染色（gold-based staining），更加深了对胶质细胞的认识。

现在，借助于科学技术和研究方法的进步，人们不仅仅从形态学上分辨出了胶质细胞，更进一步从分类和功能上加深了对胶质细胞的认识。

（二）胶质细胞的基本结构和功能特点

胶质细胞无论在形态上还是在功能上都与神经元不同，虽然也有细胞突起，但是没有轴突和树突之分，也没有产生动作电位从而传导冲动的能力；终身具有分裂增殖的能力；胶质细胞内含有一般的细胞器，却没有Nissl 体；胶质细胞之间没有特殊的突触连接，只有宽约2～3nm 的窄隙，称为缝隙连接（gap junction），这种缝隙连接是低阻抗的，极其有利于离子通透。

随着动物的进化，胶质细胞所占比例也增高，在无脊椎动物如水蛭，神经元与胶质细胞之比是25 ∶1～30 ∶1，胶质细胞的数量极少；在哺乳类动物，胶质细胞突起多而不规则，一般认为数量大约是神经元的10～50 倍。 而在常规神经组织切片染色中，胶质细胞的体积通常比神经细胞小，直径为8 ～10μm，以至于胶质细胞的总体积与神经元相差无几（神经元约占45%，胶质细胞约占50%）。

自从发现胶质细胞以来，人们长期认为胶质细胞主要作为一种支持框架而存在，而忽视了胶质细胞存在的更为重要的意义。 现在，随着科学技术和研究方法的日益进步，胶质细胞在神经系统发育、突触传递、神经组织的损伤与修复、神经免疫调节以及多种神经系统疾病的病理机制等方面的强大作用，正在逐步地被揭示出来，胶质细胞的重要性也相应地越来越引起了人们的重视，甚至有学者建议应该把它们放在与神经元具有同样重要功能的地位。

（三）胶质细胞的电生理学特性

1.胶质细胞膜电位较高

胶质细胞的膜电位变化缓慢，惰性大，故称为惰性静息电位。它比相应的神经元膜电位大，几乎完全由细胞外K+浓度决定神经胶质细胞膜电位。 因为胶质细胞的细胞膜仅对K+有通透性，而对其他离子则完全不通透，故静息电位完全取决于K+扩散平衡电位。

2.胶质细胞不产生

“全或无”的动作电位 胶质细胞接受电刺激或机械刺激后不会产生动作电位，虽有去极化（约40mV）与复极化，但无主动的再生式电流产生。 它不能像神经元的冲动那样传导，并不表达膜兴奋性。 胶质细胞之间的信息传递是通过K+浓度的变化，而不是通过突触传递来完成的。 胶质细胞的缓慢去极化可以在组织的表面记录到。 将河豚毒素注射到脑内，可以使皮质神经元的单位放电和脑电活动消失，但对胶质细胞的膜电位没有影响。

3.胶质细胞之间有低电阻的缝隙连接

缝隙连接（gap junction）是电耦联（electrical couple）的部位，电流可在相邻的胶质细胞间流动，使胶质细胞进行直接的离子交换，而不需要通过细胞外间隙。 缝隙连接是由相邻两个细胞膜上的连接小体形成的半通道（hemichannels）相互对接而成。 每个连接小体又由6 个亚单位镶嵌蛋白组成，这种蛋白被称为连接蛋白或接合素（connexin）。 连接小体的中央有一中央小管（central canaliculum）通连相邻细胞。缝隙连接允许离子或小分子的物质直接通过。 星形胶质细胞之间的缝隙连接主要由接合素43（CX43）构成。 而少突胶质细胞的缝隙连接由CX32 构成。 缝隙连接最常见于两个星形胶质细胞之间，少见于星形胶质细胞与少突胶质细胞或神经元之间。

（四）胶质细胞的分类

胶质细胞一般被分为中枢神经系统胶质细胞与周围神经系统胶质细胞两大类。 中枢神经系统的胶质细胞又分为大胶质细胞（macroglia）和小胶质细胞（microglia），其中大胶质细胞又包括星形胶质细胞（astrocyte）和少突胶质细胞（oligodendrocyte）。

分布在周围神经系统的胶质细胞主要有施万（Schwann）细胞，也称许旺细胞、雪旺细胞，或神经膜细胞（neurolemmal cell）和卫星细胞（satellite cell）。 施万细胞由Schwann（1839）首先发现并命名，可形成神经纤维鞘，卫星细胞则位于周围神经节的节细胞周围。 下面，主要介绍中枢神经系统的三类主要胶质细胞。

二、星形胶质细胞

（一）星形胶质细胞的形态和结构

星形胶质细胞起源于胚盘外胚层神经上皮组织，由胚胎时期的放射状胶质细胞（radial glial cells）分化而来。 星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多、分布最广、体积最大的胶质细胞，胞体呈星形，从胞体发出许多长而分支的突起，伸展充填在神经细胞的胞体及其突起之间。 星形胶质细胞的核比其他胶质细胞的核大，呈圆形或卵圆形，常染色质多，异染色质少而分散，故染色浅，核仁不明显。 胞质中没有Nissl 体，但具有一般的细胞器。 胞质中含有大量交错排列的原纤维，深入到胞突中并与胞突平行行走，是构成细胞骨架的主要成分。原纤维的超微结构是一种中间丝，称为胶质丝（glial filament），直径介于微管（25nm）和微丝（6nm）之间，组成胶质丝的蛋白质称为胶质原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）。

目前，我们一般将GFAP 作为星形胶质细胞的标志物，根据GFAP 染色星形胶质细胞与其他类型胶质细胞区分开来。 GFAP 是星形胶质细胞内8 ～9nm 中间丝的结构蛋白，作为细胞骨架蛋白家族成员之一，GFAP 在稳定的突起形成过程可能是必需的，并在调节星形胶质细胞的运动上是重要的。 受到刺激或损伤后，星形胶质细胞能够表现出活化反应，其标志之一是GFAP 的表达显著上调和细胞增殖现象。 脑内活化状态和体外培养下星形胶质细胞的形态特点见彩图2-2-12。

星形胶质细胞之间的缝隙连接广泛，使得星形胶质细胞类似于合胞体样结构。 构成缝隙连接的分子是一种连接蛋白-43（connexin-43）。 这种缝隙连接通过离子耦联和代谢物耦联两种方式加强相邻细胞的连接和细胞通讯。 离子耦联即电耦联，可使细胞形成同步活动；代谢耦联能使单糖、氨基酸、核苷酸、维生素以及激素和其他一些低分子物质自由通过缝隙连接。

星形胶质细胞与周围神经元和血管等细胞结构有着广泛的联系。 例如：

1.星形胶质细胞突起与毛细血管接触形成血-脑屏障（blood-brain barrier，BBB）。 星形胶质细胞有许多长突起，其中一个或几个伸向邻近的毛细血管，突起的末端膨大形成血管足突，围绕血管的内皮基膜形成一层胶质膜，称为终足。 某些星形细胞突起还附着在脑、脊髓软膜和室管膜的下膜上，把软膜、室管膜与神经元分隔开。

2.星形胶质细胞突起与神经元接触，通过多种途径与神经元之间进行双向信息交流，如神经-胶质突触（neuron-glia synapse or synaptoid contacts）、三成分突触（tripartite synapse）、电突触（缝隙连接）等；有的突起通过室管膜伸向脑脊液，与脑脊液接触。

三成分突触（tripartite synapse）是一种神经元与胶质细胞的非直接连接，星形胶质细胞突起伸至并包绕神经元之间的突触，形成3 种成分（突触前成分、突触后成分和星形细胞突起）组成的突触。 通过对海马放射层相关结构三维重塑的详细分析，发现该区50%的突触有星形胶质细胞突起紧密并列，30%的突触有星形胶质细胞的突起分隔两个相邻突触。 伸至神经元突触之间的星形胶质细胞突起是一个突触监视器，感受突触的活动。 星形胶质细胞上有许多与神经元一样的受体，当某种神经递质从神经元的突触前成分释放时，星形胶质细胞被激活引起细胞内Ca2+升高，诱导释放各种活性物质，如三磷酸腺苷（ATP）、谷氨酸（glutamate）等，又返回作用于神经元使之兴奋或抑制。 星形胶质细胞也释放多种蛋白分子，对突触的形成、突触前成分的功能以及突触后成分对刺激的反应进行调节。

Kettemann 及其同事采用电镜下超微结构三维重塑技术，在小脑Bergmann 细胞发现亚细胞结构，称之为“glial microdomains”，一个“glial microdomains”包绕一个或数个突触，并对突触刺激（电刺激平行纤维）起反应，引起局部Ca2+的上升，表明平行纤维的信息经过此结构传至Bergmann 细胞。

缝隙连接是神经元与胶质细胞之间的一类直接连接形式，是通过缝隙连接的电耦联。胶质细胞膜电位的变化影响神经元的兴奋性。 CX30 和CX43 特定地表达于星形胶质细胞。

神经胶质细胞与神经元相互间还可通过容积传递（volume transmission）的方式，进行信息交流。

（二）星形胶质细胞的分类

成年星形胶质细胞呈现多种形态，根据胶质丝含量以及胞突形状将星形胶质细胞分为：

1.纤维性星形胶质细胞（fibrous astrocyte）

又称为蜘蛛细胞（spider cell），多分布于白质内，胞体为星形，胞质中含大量胶质丝，具有长而细的少分支的突起，这些突起通常表面光滑，伸展至长的距离，一般不抵达软膜。 在胞体和突起的胞质中有很多原纤维样的物质，集成大小不等的束。

2.原浆性星形胶质细胞（protoplasmic astrocyte）

又称为苔藓细胞（moss cell）多分布于灰质内，它类似灌木，具有许多短突呈放射状向各个方向伸展。 突起较粗而多分枝，呈薄板状包围在神经元胞体及树突表面未被突触覆盖的部分，与神经元细胞之间有小的间隙。

电镜观察表明，原浆型和纤维型星形细胞的核周围胞质和大的突起内含有相同的细胞器，以及明显的糖原颗粒和胞质原纤维等。

另外，星形胶质细胞还以一些特殊形式分布于中枢内。

1.Bergmann 胶质也叫Golgi 上皮细胞，分布在小脑，保留了胚胎发育期放射状胶质的形态，是小脑皮质的一种原浆型星形胶质细胞，其胞体位于Purkinje 细胞的周围，突起上升入分子层，成Bergmann 纤维。 此纤维有引导小脑颗粒细胞从外颗粒层向颗粒层迁移的作用。

2.Müller 细胞是视网膜的胶质细胞，贯穿视网膜的各层，生理状态下行使胶质细胞的功能。

3.室管膜细胞（ependymalcell）是另一类特殊的星形胶质细胞，衬于脑室和脊髓中央管内面，呈单层立方、柱形或扁平形细胞，构成室管膜（ependymal），是胚胎时期神经上皮的遗留物。 室管膜细胞表面有许多微绒毛，在脑室部分的室管膜细胞有纤毛，纤毛的摆动有推送脑脊液的作用。 室管膜细胞的胞核呈规则的卵圆形，有核仁。 伸展细胞（tanycyte 或 stretchcell）是属于室管膜细胞的一个类型，在第三脑室最多，伸出细长突起伸入神经毡，与神经元和毛细血管壁接触，它在神经元、毛细血管壁和脑脊液间起主动运输作用。 另外，衬 于脑室内脉络丛表面的脉络丛上皮细胞（choroidalepithelium）也属于室管膜细胞。 脉络丛上皮细胞为脑室脉络丛的上皮细胞，由单层柱状或立方上皮组成，产生脑脊液，参与构成血- 脑脊液屏障（blood-cerebralspinalfluidbarrier）。

（三）星形胶质细胞的功能

长期以来，一直认为胶质细胞相对神经元来说，仅起类似结缔组织样的作用，是个被动的次要角色。 随着研究的进展深入，胶质细胞与神经元的交互作用越来越引起人们的关注，甚至有人把胶质细胞与神经元比喻成同等重要的功能伙伴。 目前认为，胶质细胞对维持神经元形态和功能的完整性以及神经系统微环境的稳定性具有重要意义。

对于星形胶质细胞的功能，通过近代的研究手段如免疫细胞化学、神经培养、电生理、原位杂交及膜片钳等，有了更深刻的认识。 研究发现了星形胶质细胞具有支持、隔离与绝缘、维持离子的动态平衡的作用，并且在神经发育、修复与再生、神经免疫调节、调节神经递质代谢、摄取和分泌神经营养物质以及信息传递等过程中发挥的一些证据功能。

1.支持作用

早在1986 年，德国病理学家Virchow 首次报道神经胶质细胞时就认为它们具有支持作用。 神经胶质细胞与神经元紧密相连，能将神经元胶合在一起，为神经元提供一定的支架。 在中枢神经系统内，除了小血管周围以外没有结缔组织。 星形胶质细胞以其长突起在脑和脊髓内交织成网，或互相连接构成支架，同它们周围的结构紧密联系并保持一定间隙，维持了血管、神经元胞体、轴突和突触结构的稳定。 在人、猴的大脑和小脑皮质发育过程中，可见到神经元沿神经胶质细胞突起的方向迁移，直至到达其定居部位为止。 在白质内，星形胶质细胞突起常以垂直方向与神经纤维交错。

某些部位或在胚胎时期的室管膜细胞，在细胞底部有一个或多个长的放射状突起，伸到室管膜下层，具有支持神经元并为神经元提供迁移路线的作用。 这些细胞又称为伸长细胞（tanycyte）或室管膜星形胶质细胞。 伸长细胞的这种分布和形态特点，说明它在血管、神经元与脑脊液之间起着主动运输物质的作用。

2.隔离与绝缘作用

胶质细胞既有分隔中枢神经系统内各区域的作用，还分隔神经细胞群和突触连接起隔离和绝缘的作用。 在中枢神经系统内常有成群的轴突终末可被星形胶质细胞的突起包裹，形成突触小球（synaptic glomeruli），以与其他神经细胞及其突起分隔。在一群神经细胞的表面常有不同来源的传入神经末梢，这些末梢分别由星形胶质细胞的突起形成鞘样覆盖。

3.在发生、发育和再生中的作用

（1）在胚胎发育中的作用：

最早来自神经外胚层的星形胶质细胞称放射胶质细胞，因为其顶部和底部的突起分别与脑室和软脑膜表面相连。 这些最早形成的星形胶质细胞对于指导神经母细胞在原始的神经管壁内迁移至确定的部位是很重要的。 次级放射胶质网架是在晚期发育的小脑和齿状面形成的。 它们将在次级胚中心形成的神经母细胞转移至成年的最终部位。 当迁移停止时，大部分放射胶质（除Miller 细胞、Bergmann 胶质以及tanycytes 外）先后将顶部突起或底部突起缩回，分化为成熟的星形胶质细胞。

（2）在成年哺乳动物脑内神经发生中的作用：

传统观点认为，在成体脑内不形成新的神经元。 但最近的研究证明，在成体脑内有生发中心（germinal center）不断形成新的神经元，海马齿状面的颗粒下层（subgranular layer，SGL）和侧脑室的室管膜下区（subventricular zone，SVZ）是目前发现的成体脑内重要的神经发生区（neurogenic regions）。 SGL 的增殖细胞产生新的神经元，迁移一段距离并分化为海马的颗粒细胞。 SVZ 位于侧脑室侧壁下层，所含的室管膜上皮细胞和SVZ 星形胶质细胞是脑内神经元胚起始细胞（neurosphere-initiating cells）的两种类型。 脑室管膜上皮细胞可能是多能的神经干细胞，成体嗅球内新的神经元可能由室管膜上皮细胞分裂而来。 SVZ 星形胶质细胞无论在培养条件下或在整体状态下均表现出多能神经干细胞或胚胎神经管内神经上皮细胞的特点，表达nestin 阳性。 SVZ 干细胞可能以两种方式产生神经元和胶质细胞，一种是由多能干细胞首先产生神经元后形成胶质细胞；另外一种分别由成神经元细胞产生神经元，由成胶质细胞产生胶质细胞。

（3）在突触的建立和传递功能上的作用：

星形胶质细胞在神经元之间突触的建立与传递功能的维持上起着关键性作用。 Ullian 等研究者将星形细胞与视网膜节细胞共培养，发现神经元之间的突触数量比单纯神经元培养多7 倍，突触的传递效率提高了10 倍。

对于大脑处理信息来说，在突触环路形成的过程中，建立正确的突触数量和类型是必要的。 在过去，对于调节这些复杂过程的分子，研究主要集中在识别神经元起源的分子，但是远未阐明此过程。 令人惊奇的发现，神经元依赖于星形胶质细胞去指导突触的形成。 在神经系统发育过程中，神经前体细胞先产生神经元，然后是星形胶质细胞，尽管在生后的早期阶段星形胶质细胞的产生和扩展已大致完成，但是在突触发生的激活阶段，星形胶质细胞还会继续加工和改善它们的突起。 啮齿动物一个星形胶质细胞能够和多个神经元联系，接触可达100 000 个。 像神经元一样，星形胶质细胞还表达通道、受体和细胞表面分子使得它们对神经递质和环境因素产生反应。 这些特征使得星形胶质细胞处于一个关键位置与神经元交流，因此协调神经环路的发育。 最近的研究发现，在啮齿动物星形胶质细胞能够使用分泌和接触介导的信号区控制突触形成。 星形胶质细胞可分泌众多的突触发生分子：脑源性生长因子（BDNF）、胆固醇、ephrins、glypican、hevin、SPARC、TSP、转化生长因β1（TGFβ1）等。由此可见，在发育中的脑，星形胶质细胞在神经元迁移并形成突触方面发挥重要的导向作用；在成年个体的脑，星形胶质细胞参与调解突触的强化，并促进神经元的生存。

（4）星形胶质细胞对神经再生的影响：

成年哺乳动物的神经胶质细胞仍然保持生长和分裂能力，尤其在脑或脊髓受伤时能大量增生。 当神经元由于疾病、缺氧或损伤而发生变性时，可见局部出现许多巨噬细胞，吞噬变性的神经组织碎片，附近引起广泛的星形胶质细胞反应，它显示vimentin 和nestin 上调以及细胞分裂，增殖的胶质细胞又称为反应性胶质细胞（reactive glial cell）。 与正常星形胶质细胞相比，这些细胞胞体增大，突起数和细胞连接也增多，细胞核变大，胞质内有大量细丝、糖原和脂肪内含物，溶酶体增多。 反应性星形胶质细胞能释放大量神经营养因子，如神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、层黏蛋白（laminin）、纤维粘连蛋白（fibronectin）以及其他细胞外基质成分，有维持神经元存活、促进神经突起生长和促进神经干细胞分化的作用。 星形胶质细胞可表达特殊的细胞外基质分子，包括粘连素（tenascin）、软骨素（chondroitin）、硫酸角质素（keratan sulfate）、蛋白聚糖（proteoglycan）等，引导轴突再生。 在某些条件下其本身也可逆分化为神经干细胞，重新进入细胞循环，可以产生新的不同类型的神经细胞，有利于脑损伤的再生与修复。 在神经细胞因损害或衰老而消失后，其空隙由分裂增殖的神经胶质细胞所填充，最终形成胶质瘢痕。 胶质瘢痕可以将损伤组织和健康组织隔离开来。胶质瘢痕包含有多种细胞，除星形细胞外还有少突胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞的前体细胞等，一般认为，在中枢神经系统损伤的早期，瘢痕内的星形胶质细胞或许通过分泌众多的神经营养因子发挥有益的效应；但是，胶质瘢痕也有有害的一面，阻止神经突起向外生长从而阻碍再生，同时，胶质细胞产生并释放抑制突触生长的因子，例如硫酸软骨素蛋白聚糖（chondroitin sulphate proteoglycan）、Nogo、NI250 和髓鞘相关糖蛋白（MAG），抑制神经轴突再生，阻止少突胶质细胞产生髓鞘和包绕轴索。

4.屏障作用

在电子显微镜下观察，有10%～30%的星形胶质细胞的终足与毛细血管的内皮细胞、基膜紧密连接，其间无结缔组织纤维分开，构成血-脑屏障（blood-brain barrier，BBB）。 血-脑屏障是脑组织的生理屏障，胆色素、青霉素等药物不易透过血-脑屏障，其他大分子物质，如免疫球蛋白、细胞因子等和游离离子，如OH-、Na+和Ca2+等亦不易透过。 在血管终足内含有大量线粒体，这种线粒体可能起着离子泵作用，促使某些离子和水通过血-脑屏障。

在血-脑屏障中，星形胶质细胞突起末端膨大形成终足，贴附于毛细血管外周，构成脑（脊髓）毛细血管外周的胶质膜。 终足可将毛细血管渗出的水分和某些物质如葡萄糖、氨基酸以及大颗粒物质再转运回血液内。 这是一种主动转运，需要消耗能量。

星形胶质细胞和内皮细胞的关系非常密切。 当单独培养毛细血管内皮细胞时，细胞内的某些酶缺乏活性，但将星形胶质细胞与内皮细胞共同培养时，则内皮细胞膜上的这些酶活性明显增强。 星形胶质细胞还能促进中枢内毛细血管内皮细胞之间紧密连接的数量、长度和连接复合体的增加。

5.参与神经免疫调节作用

中枢神经系统内的星形胶质细胞是一类具有免疫调节作用的细胞，其主要作用包括：

（1）产生细胞因子和补体等免疫分子：

活化的星形胶质细胞能产生白细胞介素（IL-1、IL-2 和IL-6 等）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和α-干扰素（IFN-α）等细胞因子，并产生补体系统分子、补体受体和补体调控分子，这些免疫分子在神经免疫调节中发挥重要作用，参与脑内炎性疾病的发生和发展。

（2）起抗原提呈细胞作用：

在机体的免疫系统中，T 淋巴细胞识别外来的抗原需要依靠一些抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）的帮助才能引起免疫应答反应。 研究证明，星形胶质细胞在炎性条件下表达主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ类分子及其他相关因子，是中枢神经系统中重要的抗原提呈细胞，外来抗原经星形胶质细胞处理后，可与星形胶质细胞膜上特异性的MHC Ⅱ类分子结合，后者与T 淋巴细胞相结合，将抗原信息呈递给T 淋巴细胞，能够有效激活或抑制不同亚型的T 淋巴细胞，产生不同的免疫应答，从而对入侵的外来抗原做出反应。 在多发性硬化等多种疾病的发生和发展过程中可观察到星形胶质细胞的活化增殖，发挥重要的免疫调节作用。

（3）吞噬作用：

星形胶质细胞作为脑内特化的免疫细胞，除了通过参与血脑屏障和分泌细胞因子、递呈抗原直接或间接参与免疫反应外，还可以增加小胶质细胞和巨噬细胞的吞噬功能，直接吞噬外源颗粒等途径参与免疫调节功能。 此外，星形胶质细胞和小胶质细胞都可摄取凋亡细胞。

6.维持离子的动态平衡

星形胶质细胞膜上分布众多的离子通道，在离子的动态平衡中扮演着重要的角色，包括细胞外的离子，如钾离子和钙离子。 在中枢神经系统中，星形胶质细胞是胞外钾离子缓冲的主要场所，因此是神经元兴奋性的关键调节者。 星形胶质细胞可通过加强自身膜上的钠-钾泵活动，把细胞外液中积聚的K+泵入胞内，再通过缝隙连接将其分散到其他神经胶质细胞内，从而缓冲了细胞外液中K+的过分增多，中枢神经系统内环境的离子成分稳定对神经元正常生理活动极其重要。 当损伤所造成的神经胶质细胞过度增生时，神经胶质细胞泵K+的能力减弱，细胞外高K+将导致神经元去极化，兴奋性增高，从而形成局部癫痫病灶，这是癫痫发生的病理机制之一。星形胶质细胞中钙信号包括钙波及钙震荡，可以通过缝隙连接从一个星形胶质细胞传到另一个星形细胞，当然也可以影响神经元。 星形细胞不仅参与调节K+/Na+离子交换，还参与HCO3-/Cl-离子交换，借以维持神经组织微环境的离子平衡。

7.对微环境中pH 的调节

胶质细胞具有调节本身细胞内pH 和细胞外间隙内pH 的能力。 碳酸酐酶（carbonicanhydrase）在酸碱平衡中起中心作用。 在中枢神经系统，碳酸酐酶主要分布于星形胶质细胞和少突胶质细胞，细胞外间隙也有一定量的分布，或分布于细胞膜上可以过渡到细胞内、外两种成分。 碳酸酐酶能促进H++HCO3-和CO2+H2O 之间的快速平衡，通过细胞膜的渗透性，依赖Cl-、HCO3-离子的交换，可以快速转移Na+，ATP 为这些转移提供能量。 神经元的活动与神经递质（谷氨酸、γ-氨基丁酸）的释放均对胶质细胞内的pH产生影响，胶质细胞通过细胞内的缓冲能力，很快使pH 达到正常平衡状态。

8.摄取和分泌神经递质、参与信息传递

神经元与胶质细胞间存在着密切的双向交流或对话（cross-talk），即一方面存在神经元向胶质细胞的信息传递，同时胶质细胞也能反馈调节神经元的活动。 神经胶质细胞尽管没有产生动作电位的能力，但对各种信息，如神经递质、神经激素等的刺激均能发生反应。 而星形胶质细胞反馈调节神经元活动常常是通过产生一些神经活性物质，参与信息传递。

近年研究发现，星形胶质细胞胞膜上具有多种神经递质的受体，如乙酰胆碱受体、多巴胺受体、肾上腺素受体、5-羟色胺受体以及一些神经肽受体，比如不同亚型的阿片受体，主要包括m、d 和k 阿片受体等。 因此神经元兴奋释放的神经递质同样引起胶质细胞产生复杂的生理效应。 同时也具有多种氨基酸类递质的转运体，承担着突触间隙递质如谷氨酸（glutamate，Glu）及γ-氨基丁酸（GABA）等摄取清除工作。 星形胶质细胞是谷氨酸和γ-氨基丁酸代谢的关键场所，谷氨酸是兴奋性递质，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是抑制递质，二者彼此可以互相转化，星形胶质细胞起着关键作用。 在神经元活动时，谷氨酸和γ-氨基丁酸经不同的神经末梢释放至突触间隙，由于星形胶质细胞上有谷氨酸转运体GluT1、GLAST 和γ-氨基丁酸转运体（GABAT），可将突触间隙内谷氨酸和γ-氨基丁酸部分摄取而消除作用。 γ-氨基丁酸在星形胶质细胞内被γ-氨基丁酸转氨酶（GABA-T）催化脱氨基，并转移氨基给α-酮戊二酸，生成谷氨酸。 谷氨酸在星形胶质细胞独有的谷氨酰胺合成酶（GS）作用下，加氨形成谷氨酰胺（Gln）。 谷氨酰胺由星形细胞释放后被谷氨酸能神经元摄取，并作为谷氨酸和γ-氨基丁酸的前体和原料，谷氨酰胺先脱氨变为谷氨酸，再经谷氨酸脱羟酶（GAD）转变为γ-氨基丁酸。 星形胶质细胞在此的作用是：①保证谷氨酸或γ-氨基丁酸不在突触间隙积聚，对递质作用的瞬间一过性很重要；②在星形胶质细胞内，谷氨酸和γ-氨基丁酸转变为谷氨酰胺，释放后可被神经元重新利用转变为谷氨酸或γ-氨基丁酸；③星形胶质细胞合成谷氨酰胺是个消耗氨的过程，保证脑内氨的浓度不高。

星形胶质细胞还具有调节神经递质释放的作用。 它能释放其合成或摄入的某些神经递质，如γ-氨基丁酸、牛磺酸（taurine）、血管升压素（vasopressin，VP）和血管紧张素（angiotensin，Ang）等。 神经胶质细胞摄取和分泌神经递质有助于维持合适的神经递质浓度。

研究表明，星形胶质细胞功能性谷氨酸受体的活化导致胞内Ca2+浓度升高和Ca2+依赖性谷氨酸的释放。 在培养条件下，胶质细胞释放的谷氨酸能激活邻近的神经元。 通过这种方式，星形胶质细胞加强了神经元之间的突触信号传递，并由来自突触前膜的神经递质启动这种应答。 研究表明，离体状态下星形胶质细胞和神经元之间存在快速胞间通讯以调节突触活动。 由此可见，星形胶质细胞通过释放神经递质及某些细胞外信号分子影响神经元活动与突触传递，从而参与神经元网络功能的整合与调节。

由于在谷氨酸代谢中发挥的重要作用以及免疫调节作用，使得星形胶质细胞在癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病、神经病理痛等神经系统疾病的发生、发展过程中扮演着重要的角色。

9.物质代谢和营养性作用

星形胶质细胞是中枢神经系统中主要的糖原储存细胞，当细胞膜上的β-肾上腺素受体与其配体结合后，可激活腺苷酸环化酶，产生第二信使cAMP，促使细胞内储存的糖原分解为葡萄糖，以供神经元利用。

星形胶质细胞能产生神经营养因子，包括脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质源性神经营养因子（GDNF）、神经生长因子（NGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、胰岛素样生长因子Ⅰ，它们可以通过修饰轴突及树突的生长来影响中枢神经系统的生长及可塑性，同时可以调节突触形成，以维持神经元的生长、发育和生存，并保持其功能的完整性。 此外，星形胶质细胞还可合成并分泌层粘连蛋白（LN）、纤维粘连蛋白（FN）及其他细胞外基质成分，有营养和维持神经元生存并促进神经突起生长的作用。 脑内毛细血管表面85%的面积被星形胶质细胞的终足所包绕，其余的突起则穿行于神经元之间，附于神经元的胞体和树突上，可能对神经元起到运输营养物质和排泄代谢产物的作用。

10.调节脑内微循环的作用

脑内血管与神经元、胶质细胞的关系密切，形成一些结构和功能上的单位。 2003 年先后提出神经血管单位（neurovascular unit）或胶质血管单位（gliovascular units）的概念。

（1）星形胶质细胞调节脑内微循环的结构基础：

100 多年前Golgi 和Cajal 描述了星形胶质细胞有2 类突起：星形胶质细胞发出一粗的突起（终足）与毛细血管接触，有明显的极性（含有Aq-4，CX43）；星形胶质细胞发出一细的突起与突起接触。

（2）星形胶质细胞调节脑内微循环的调节机制：

神经元释放的递质能够激活星形胶质细胞，神经元在突触处释放的谷氨酸，通过mGluR5s 受体激活星形胶质细胞，引起细胞内钙离子上调，这是胶质细胞兴奋的标志；ATP 也是一种递质，也可以由神经元或胶质细胞释放，通过P2 受体（包括P2X 和P2Y）或腺苷酸受体引起邻近细胞内钙信号的增加。 兴奋的星形胶质细胞可释放两类物质：一类为收缩血管的物质，包括：①20-羟基二十烷四烯酸（20hydroxyeicosatetraenoic acid，20-HETE），是平滑肌内的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）通过CPY4A 的羟化作用而产生；②内皮素（endothelins）；③内皮细胞产生的血管收缩因子（endothelium-derived constrictor factor）。 另一类是扩张血管的物质，包括：①环氧二十烷三烯酸（epoxyeicosatrienoic acid，EET），它是AA 通过细胞色素p-450 环氧合酶（cytochrome P-450 epoxygenase）的代谢产物；②前列素2（prostaglandin E2，PGE2），是AA 通过COX-2 的作用而产生。

三、少突胶质细胞

（一）少突胶质细胞的起源和形态结构

少突胶质细胞（oligodendrocyte）也称为寡突胶质细胞。 少突胶质细胞起源于胚胎脑室的神经上皮细胞和室管膜下层，少突胶质细胞前体细胞（OPC）从这些脑区迁移至发育中的白质，直到到达合适的轴突；生后继续由室管膜下层衍化而来，在成年形成一个祖代细胞库，以后可分化替代失去的少突胶质细胞，甚至在病理性脱髓鞘区可重新形成髓鞘。 一旦少突胶质细胞前体细胞到达最后的靶点，它们便退出细胞循环，分化为髓鞘，形成少突胶质细胞。由神经干细胞分化为成熟少突胶质细胞大体经历以下几个阶段：神经干细胞、前少突胶质-2型星形细胞前体细胞、少突胶质型星形前体细胞、未成熟少突胶质细胞和成熟少突胶质细胞。 在哺乳动物胶质细胞发生阶段，产生星形胶质细胞和少突胶质细胞，这个阶段发生在胚胎发育的后期并一直持续到生后阶段。 对于少突胶质细胞的祖先细胞尚有争议。 有的研究认为少突胶质细胞和星形胶质细胞共用一个胶质前体细胞；而有些研究认为少突胶质细胞或者独立起源，或者与运动神经元密切相关，都起源于一类运动神经元和少突胶质细胞前体；最近的研究认为少突胶质细胞、星形胶质细胞和神经元起源于不同的前体细胞。

少突胶质细胞是由西班牙科学家Del Rio Hortega 首次提出。 在早年受染色方法的局限性，观察镀银标本发现其胞突较少，故名少突胶质细胞。 但通过现代的免疫组织化学染色等方法证实，其含有的突起数量并不少（彩图2-2-13）。

少突胶质细胞遍布于中枢神经系统的灰质和白质，尤以白质为多。 它们有的沿神经束排列成行，有的傍依神经元胞体，或者毗邻血管。 少突胶质细胞胞体比星形胶质细胞小，常规染色时只见核呈圆形或卵圆形，常偏在细胞的一侧，染色较深，而且其染色质斑块常不甚均匀。 在金属浸染的标本上，胞体呈圆形或多角形，直径10 ～20μm，具多少不等的突起。 胞质内富含核糖体，有微管和其他细胞器，胶质丝很少或无。 少突胶质细胞的超微结构有圆而小的核，细胞染色较深，异染色质较多。 细胞质较少，但胞质富于线粒体、微管和核糖体，Golgi 器发达。 缺乏糖原颗粒和特殊的胶质丝（星形胶质细胞胞质GFAP），但有较多的微管。因此，在电镜下可根据胶质丝和微管的含量来区别星形胶质细胞和少突胶质细胞。 此外，少突胶质细胞表面膜上含有半乳糖脑苷脂（galactocerebroside，GC），也是髓鞘的一种主要类脂，用GC 单克隆抗体可鉴别少突胶质细胞。 根据电镜下少突胶质细胞的不同致密度和胞核异染色质聚集情况的差异，可将少突胶质细胞分为亮型、中间型和暗型。 其中，亮型少突胶质细胞分裂最活跃，并很快分化为中间型细胞，故其数量最少；中间型少突胶质细胞逐渐成熟而转变成暗型，所以暗型少突胶质细胞数量最多，中间型数量居中。

在光镜或电镜下，可见少突胶质细胞与其突起所包卷的有髓神经纤维紧靠在一起。 如通过连续电镜图片重建法，可清楚地显示少突胶质细胞的立体形态及其与轴突的连接关系。由少突胶质细胞形成的中枢有髓神经纤维髓鞘也能见到明暗交替的主致密线（major dense line）与周期内线（intraperiod line）的超微结构。 在主致密线处，有髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）集中，因而用MBP 抗体可以标记少突胶质细胞。 此外，用半乳糖脑苷脂、髓鞘相关糖蛋白（myelin associated glycoprotein，MAG）等的抗体也可显示少突胶质细胞。 GC 是一种脂类，最广泛分布于髓鞘，在神经酰半乳糖转移酶（ceramide galactosyltransferase，CgalT）的催化下从糖核苷酸转移一个半乳糖至神经酸胺而成。

少突胶质细胞可合成连接蛋白CX32 和CX45，形成细胞间缝隙连接。 少突胶质细胞之间或者少突胶质细胞与神经元之间可通过缝隙连接进行直接的信息交流。

突触样连接（synaptoid contact）是胶质细胞和神经元直接连接的形式，有的学者（Bergles）在电镜下发现充满突触小泡的谷氨酸能轴突终末与青年或成年大鼠海马中少突胶质细胞前体细胞之间存在直接的化学性突触结构，它的特点是在轴突前成分中有轴突小泡，但轴突后成分的胶质细胞未显示明显的特殊结构。 电刺激海马放射层纤维引起少突胶质细胞前体细胞上的去极化。 这说明在哺乳动物海马存在由锥体细胞至少突胶质细胞前体细胞的快速信息通道。

（二）少突胶质细胞的分类

根据少突胶质细胞在中枢神经系统内的位置和分布，将之分为下列三类：

1.束间少突胶质细胞（interfascicular oligodendrocyte）

分布在中枢神经系统白质的神经纤维束之间，成行排列，在胎儿和新生儿时期含量较多，在髓鞘形成过程中迅速减少。

在哺乳动物神经系统，胶质细胞数量远远多于神经元，在脊椎动物发育的过程中，不仅仅表现在胶质细胞数量的增多，还表现在更加发达的髓鞘。 髓鞘是神经系统一类膜极其丰富的结构，它由两类特化的胶质细胞产生：在中枢神经系统是少突胶质细胞，在周围神经系统是Schwann 细胞。 中枢神经的有髓纤维（myelinated fiber）是由束间少突胶质细胞产生的髓鞘螺旋状包绕轴突所构成。 当形成髓鞘时，束间少突胶质细胞的突起接近神经元的轴突，突起末端扩展成扁平的薄膜囊反复包卷轴突，质膜的胞质面相对融合，质膜的外侧面彼此融合，形成致密的螺旋膜板层，即髓鞘。 据报道，在髓鞘化阶段，每个少突胶质细胞必须每天产生（5～50）×103μm2 的髓鞘膜表面积。 轴突愈粗，髓鞘板层数目愈多，髓鞘亦愈厚，结间距愈长。 一个束间少突胶质细胞可发出数条突起分别包绕几条轴突，因此一个束间少突胶质细胞的胞体表面积与其所支持的鞘板层的表面积之比为1 ∶3000 左右。

周围神经的髓鞘来自Schwann 细胞。 Schwann 细胞胞膜的内、外面在旋转的过程中密切接触，使细胞内和细胞外间隙消失。 在电镜下观察其超微结构可见相邻的胞膜外层互相并合，形成小致密线（minor dense lines）；由于不断缠卷，胞质被推开，使胞膜内层也互相并合，形成主致密线（major dense lines）。 两种致密线互相交错，它们与X 线下观察到的周期内线和周期线一致。 Schwann 细胞外面有基板包绕，基板厚约20 ～30nm，它不延伸至轴突系膜内，但在朗飞结处相邻，Schwann 细胞的基板是连续的，轴突不与细胞外间隙直接接触。

中枢神经系统的有髓纤维与周围神经系统的有髓纤维之间有以下不同点：①中枢神经系统的有髓纤维是由束间少突胶质细胞形成的，一个束间少突胶质细胞可包绕数条轴突；周围神经系统的有髓纤维由Schwann 细胞形成的，一个Schwann 细胞仅包绕一条轴突。 ②中枢的髓鞘外无基板围绕，周围的髓鞘外有基板围绕。 ③在髓鞘形成上，在周围神经系统，Schwann 细胞与轴突的联系是与向靶区生长的轴突同步的；而在中枢神经系统，轴突向靶区的生长早于少突胶质细胞前体细胞的迁移，然后，少突胶质细胞才与轴突相联系并形成髓鞘。 ④所含特异性成分有相同点，例如均含有MBP、MAP 等，另外更多的成分是不同的。

轴突的髓鞘化必须在神经元发育的合适的时间发生，在中枢神经系统，轴突束被少突胶质细胞髓鞘化一般发生在生后的早期阶段，此时少突胶质细胞已经从少突胶质细胞前体细胞（OPC）分化。 为保证全部和实时地使所有轴突束髓鞘化，OPC 的分化就必须比它们的靶细胞-神经元严密地控制着。 所以，在髓鞘形成的生物机制方面，神经元和少突胶质细胞之间的互相通讯就显得尤为必要。 神经元调控着少突胶质细胞的增殖、分化和生存；而反过来，少突胶质细胞也会向神经元发出信号，对Ranvier 结等的发育至关重要，同时少突胶质细胞还会修饰轴突骨架和囊泡沿轴突的转运。 当然，非神经元起源的信号分子在少突胶质细胞发育的不同阶段也发挥着重要作用。

2.神经细胞周围少突胶质细胞（perineuronal oligodendrocyte）

分布在中枢神经的灰质区，常位于神经元周围，与神经元关系密切，故又可称为神经元周卫星细胞（perineuronal oligodendrocyte），但在神经元胞体与此类细胞之间也常有星形胶质细胞的薄片状突起将之分隔。 这类细胞亦能形成灰质内神经纤维的髓鞘，并且可以调节周围神经元的功能活动。 在脱髓鞘疾病，神经细胞周围少突胶质细胞负责灰质内神经元轴突的再髓鞘化。 神经元周卫星细胞在对损伤起反应时数量增加，并能吞噬它们本身的髓鞘变性产物。

3.血管周围少突胶质细胞（perivascular oligodendrocyte）

主要分布在中枢神经系统内的血管周围。

（三）少突胶质细胞的功能

长期以来，人们认为少突胶质细胞的主要功能就是形成中枢系统轴突的髓鞘、营养和保护轴突，但近年的研究发现少突胶质细胞尚有为中枢神经系统提供神经营养因子和生长因子、表达轴突生长抑制分子等其他作用。

1.形成中枢神经系统轴突的髓鞘

少突胶质细胞是中枢神经系统的成髓鞘细胞（myelin-forming cell），髓鞘高脂低水的独特成分使轴突具有电绝缘的特性，髓鞘的绝缘作用有助于防止神经冲动传导时的电流扩散，使神经元活动互不干扰；髓鞘独特的节段状结构使细纤维能跳跃式传导神经冲动，提高神经纤维的传导速度和效率。 在髓鞘变性疾病，比如人类自身免疫性疾病多发性硬化，由于少突胶质细胞的死亡，使得未受侵犯的轴突发生功能上的短路。 与周围神经的成髓鞘细胞Schwann 细胞包卷轴突形成髓鞘的方式有所不同，后者只包卷一条轴突，形成一条有髓神经纤维；而少突胶质细胞则为一个细胞同时发出多个板状突起包卷数条以至数十条的轴突，形成有髓神经纤维。

一个少突胶质细胞单位（oligodendrocyte unite）是指被一个少突胶质细胞披髓的所有轴突。 根据其联系的轴突的数目可分为四型：Ⅰ型单位，是由多分支的能使许多轴突披髓的细胞组成；Ⅳ型单位，是神经膜细胞样细胞，只能使一条轴突披髓；Ⅱ型和Ⅲ型是中间型。 由于Ⅳ单位与粗的轴突相连，Ⅰ～Ⅲ型单位与细的轴突相连，就形成了这样的概念，即所有的少突胶质细胞单位（Ⅰ～Ⅳ）都产生同样数量的内存磷脂，所包含的轴突的数目和粗细在每一型单位中是相似的。 髓鞘的板层数与轴突直径呈正相关，结间长度也与轴突直径呈正相关。

Schwann 细胞包绕周围神经的轴突，沿轴突以纵链的形式分布，有髓轴突与其相关的Schwann 细胞的比例为1 ∶1，而中枢神经内的一个少突胶质细胞可将几条轴突包裹于分别的髓鞘内。 在髓鞘形成后，每个Schwann 细胞的范围是一个结间区，在结间区相会处，有一狭窄的轴突裸露区，为纪念发现者法国病理解剖学家Louis-Antoine Ranvier 而命名为朗飞结（node of Ranvier）。 在电镜下，髓鞘的主致密线在Ranvier 结附近形成小囊（pocket），或称为舌状胞质囊，内有线粒体、微管和微丝。 周围神经的有髓纤维及Ranvier 结区仍有一层基膜（basal membrane）覆盖，而中枢神经的有髓纤维及其相应的Ranvier 结区则缺乏此层完整的基膜。 这也是周围神经有髓纤维与中枢神经有髓纤维的区别点。

2.在神经再生中的作用

少突胶质细胞具有抑制中枢神经纤维的生长和再生的作用。它能表达神经突生长抑制蛋白（neurite growth inhibitory protein）。 目前，已知少突胶质细胞表达的此类抑制性蛋白有硫酸软骨素蛋白多糖-2（NG-2）、髓鞘相关糖蛋白（MAG）、Nogo-A和少突胶质细胞-髓鞘糖蛋白（OMgp）等。 用抗体中和这种抑制蛋白可见到中枢神经系统的神经元轴突可生长到较远的距离。 神经纤维生长抑制蛋白的生理意义可能是阻止中枢神经纤维过度增长。 但是，在成年中枢神经系统损伤后的病理条件下，这些抑制性蛋白却成为妨碍轴突再生的一个重要因素。

与中枢成髓鞘细胞——少突胶质细胞不同，周围神经系统成髓鞘细胞——Schwann 细胞可合成和分泌多种神经营养因子，如神经生长因子（NGF）、BDNF、睫状神经营养因子（CNTF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、胶质细胞生长因子（GGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、神经营养素（neurotrophin，NT）、生长相关蛋白-43（GAP-43）等。 Schwann 细胞也能产生多种细胞外基质（ECM）成分和细胞粘附分子（CAM）。 前者如LN 和FN，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型胶原，硫酸乙酰肝素蛋白多糖（heparin sulfate proteoglycan，HSPG）等。 后者如神经细胞粘附分子（NCAM）、神经胶质细胞粘附分子（Ng-CAM）、髓鞘相关糖蛋白（MAG）、周围髓鞘蛋白（Po）等。 由于Schwann 细胞在再生微环境中表现出的不同特性，所以众多研究都着眼于在神经损伤后的修复过程中导入Schwann 细胞，以发挥其促进再生的功能。 鉴于中枢神经损伤后的神经再生非常困难，国内外已有学者将外来的Schwann 细胞移植入受损后的中枢神经系统，希望促进损伤后的神经再生。

少突胶质细胞-2 型星形细胞（oligodendrocyte-type-2-astrocyte，O-2A）祖细胞可重新变为多能性神经干细胞（multipotential neural stem cells），它能自我更新，并分化成神经元、或星形细胞、或少突胶质细胞。

3.分泌神经营养因子

少突胶质细胞可以分泌BDNF、NT-3 和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、NGF、神经调节素（NRG）、胶质细胞来源的神经营养因子（GDNF）、TGFβ、FGF-9 和肝素结合的上皮生长因子样生长因子（HB-EGF）等多种细胞因子，促进神经元和胶质的存活及功能发挥。

4.参与构成神经网络、调节微环境

少突胶质细胞膜上分布有大量的兴奋性氨基酸（EAA）受体和转运体，与神经元及其他胶质细胞构成神经网络。 白质内的少突胶质细胞和神经细胞周围少突胶质细胞活跃地调节着中枢神经系统内细胞外的谷氨酸水平。 细胞外过多的EAA 将使少突胶质细胞损伤，发生凋亡或坏死，而使用AMPA 受体拮抗剂可减轻EAA的损伤。

四、小胶质细胞

（一）小胶质细胞的形态特点和起源

小胶质细胞又被称为Hortega 细胞，是因为在1919 年由被称为“小胶质细胞之父”的西班牙科学家Del Rio Hortega 首次提出而得名。 小胶质细胞不论从它的起源、形态、基因表达模式方面，还是从功能方面，都与其他两种类型的胶质细胞（星形胶质细胞和少突胶质细胞）不同。 小胶质细胞遍布大脑，但数量少，占胶质细胞总数的5%～10%；它的胞体小，是胶质细胞中胞体最小的一种，直径4μm 左右，细长或椭圆；从胞体发出细长的突起伴有分支，表面有许多小棘突（彩图2-2-14）。 电镜下小胶质细胞染色深，核扁平或锯齿状，胞质内溶酶体较多。

对于它的起源尚有争议，有研究认为它起源于中胚层，包括起源于脑膜中胚层，毛细血管壁的周细胞（pericyte）或血循环中的单核细胞；也有研究认为它起源于神经外胚层，脑室室管膜附近有一些幼稚且具有变形运动能力的细胞，称阿米巴样小胶质细胞（ameboid microglia），是小胶质细胞的前身；甚至于还有人认为它来自于少突胶质细胞！ 也有认为它起源于内胚层的内皮细胞的观点，还有观点认为它起源于中胚层毛细血管壁的周细胞、骨髓和外周血的单核细胞等。 目前更多的研究支持它的中胚层起源观点，大量的研究结果认为，它在胚胎时期的第一个造血高峰期，即胚胎8.5 天左右的时候，其前体细胞就从遥远的来自中胚层的卵黄囊等髓外造血部位迁移到了大脑，在那里定居下来，生存和繁殖，进而分化为成熟的分枝状的小胶质细胞，并通过自我增殖和更新，维持终生；只有在某些特殊情况下，比如受到照射后进行骨髓移植时，骨髓和外周血内的前体细胞才会进入脑内分化为小胶质细胞，但所占比例非常小。

小胶质细胞的形态具有很大的可塑性。 小胶质细胞基于其在脑内不同的定位和功能状态经历各种形态结构改变。 在健康大脑正常状态下，不同部位的小胶质细胞呈现出不同的形态和分布密度，形态的区别主要表现在分支的大小和定位上；密度也存在区域特异性，从皮质到黑质，密度从5%～13%。 分布和形态的异质性是否也会引起小胶质细胞功能的异质性目前尚不得而知，尚不能排除有这种可能。

在大脑正常状态下的小胶质细胞，习惯于把它称为静息状态的小胶质细胞（resting microglia），这种状态下的小胶质细胞，胞体细长或椭圆，突起细长还有分枝，表面有棘，也叫分枝型小胶质细胞（ramified microglia）。 这种表型的维持，部分是通过神经元起源的信号分子，包括CX3C-趋化因子、CD47、CD200 和CD22 等，通过结合表达在小胶质细胞上相应的受体而发挥作用。

但是，小胶质细胞对大脑内的任何损伤或外来刺激反应异常灵敏，面对任何的免疫刺激，小胶质细胞形态会发生显著改变（彩图2-2-15），主要有三种功能状态。

（1）当小胶质细胞仅仅受到了入侵的外来物质或坏死组织的刺激，其胞体会增生和肥大，形态和数量都发生变化，而分枝和突起回缩、减少，转变为激活的小胶质细胞（activated microglia），或称反应性小胶质细胞（reactive microglia），外形看上去，就像会变形的阿米巴原虫，所以也叫阿米巴样小胶质细胞（amoeboid microglia）。 处于激活状态的小胶质细胞，免疫学表型迅速改变，抗原呈递、细胞毒性、分泌促炎性细胞因子、吞噬外来物质、表达刺激T 细胞激活的分子等能力均大大增强。

（2）如果进一步发展，小胶质细胞吞噬了坏死组织或入侵的外来物质，细胞会进一步变圆，突起和分枝逐渐消失，直到不能再进一步吞噬，体积急剧变大，成为格子细胞（gitter cell），也叫泡沫细胞（foamy cell），由于细胞质内存在大量经消化的脂肪滴，因而得名，这是吞噬性小胶质细胞吞噬了外来物质和坏死组织后的最终结果。

（3）而在慢性激活状态，小胶质细胞的胞体会逐渐伸长，胞核也变成呈杆状，称为杆状细胞（rod cell），在梅毒性麻痹（轻度性神经麻痹）最为典型。

小胶质细胞的形态千变万化，我们可以利用小胶质细胞表面或细胞内特异表达的分子去做组织化学染色或者免疫组化染色，比如ILB4、IBA-1、CD11b、F4/80、CD68、MHCⅡ、CD45 等。 其中有些在小胶质细胞激活时会显著增高，比如IBA-1 和CD11b，而MHCⅡ只在激活的小胶质细胞表达。 虽然这些标志物可以很容易地将小胶质细胞同其他神经细胞区分开，但是利用它们同中枢神经系统以外的单核细胞区分开却是不可能的，因为所有这些分子在外周单核巨噬细胞均有表达。 尽管有利用流式细胞仪根据小胶质细胞CD45 低表达、外周巨噬细胞CD45 高表达的特点去区分它们，但是，随着损伤的进展，这种区别会逐渐消失。

（二）小胶质细胞的功能

小胶质细胞是大脑实质中唯一广泛存在的免疫细胞，也被认为是大脑里的巨噬细胞，发挥所有定居在组织内的巨噬细胞的功能，具有吞噬功能，可以吞噬外来抗原、死亡细胞和组织碎片等，具有抗原呈递功能，在生理和病理条件下分泌多种促炎性因子等免疫因子，行使着重要的免疫监视功能，被认为是大脑的免疫屏障。

小胶质细胞不仅作为大脑的第一道免疫屏障，时刻监视着大脑免疫状态的改变，并对外来入侵的病原微生物或自身死亡组织和细胞作出反应；同时还参与了中枢神经系统的各种免疫相关疾病的病理生理过程，比如多发性硬化等自身免疫疾病、阿尔茨海默病和帕金森病等进行性神经系统退行性变、疼痛等。 最初，人们对小胶质细胞功能的认识还局限在病理条件下的小胶质细胞，也就是非正常生理状态下的小胶质细胞的功能。 近十余年，越来越引起神经科学研究者注意的是在正常大脑生理状态下的小胶质细胞也发挥着从未想到过的重要功能，包括参与神经发生、突触重塑、神经环路的重建等方面的重要功能。 目前认为，小胶质细胞不仅在病理状态下发挥不能替代的功能，而且在正常生理状态下，也在积极参与成年大脑的修复和重建。

1.小胶质细胞参与免疫调节功能

人们最先认识小胶质细胞是从它的免疫吞噬功能开始。 小胶质细胞是中枢神经系统内重要的抗原提呈细胞，同时也是重要的吞噬细胞。 面对各种免疫刺激，发生改变的不仅仅是小胶质细胞的形态，更重要的是它的免疫功能。 在不同的刺激下，小胶质细胞不论是膜表达的神经递质和调质受体、细胞因子和趋化因子受体、模式识别受体和离子通道等分子，还是分泌的细胞因子、营养因子和自由基等分子以及它的吞噬能力和状态都会发生显著地变化。 很长时间以来，人们都认为小胶质细胞在炎症中具有“双刃剑”功能，也就是说，小胶质细胞的激活，一方面通过其分泌大量的细胞因子、趋化因子和活性氧分子等，伴随其增强的吞噬作用，可以消灭有害因素，比如清除入侵的病原，发挥其有利的防御作用和促进损伤组织修复；另一方面，又会由于过度的小胶质细胞激活，分泌过量的促炎性因子和细胞毒性物质而引起病理性炎症形成，加剧组织损伤，在神经变性疾病等方面表现出不利的一面。 而如何调控这两种状态为我所用，却一直是困扰着研究者的难题。

近年研究者逐渐发现，基于受到的刺激性质的不同，激活的小胶质细胞会出现两种极性化的表型，正像是外周的巨噬细胞，分别为经典激活的促炎性小胶质细胞（M1 型）和替代激活的抗炎性小胶质细胞（M2 型），而两种极性化状态平衡的倾斜，决定了小胶质细胞功能的最终效果。 那么，又是什么刺激可以产生这两种不同极性的小胶质细胞呢？ 目前研究发现，凡是造成Th1 样免疫反应的刺激因素，比如LPS、TNF-α、IFN-γ 等，会刺激小胶质细胞发展为M1 型，分泌众多促炎性细胞因子和自由基，促进炎症反应，吞噬能力急剧降低，加剧病理反应；而凡是造成Th2 样免疫反应的刺激因素，比如IL-4、IL-10、IL-13 等，会刺激小胶质细胞发展为M2 型，分泌众多抑炎性细胞因子，以及促进组织修复的营养因子，吞噬能力大大加强，抑制炎症的发生和发展、促进组织的修复。 由此可见，小胶质细胞的功能状态极大地依赖于周围的环境因素。

对于小胶质细胞的两种极化状态，研究得最多也是最早的，是关于M1 型小胶质细胞，尽管当时人们并没有称之为M1 型。 静息状态的小胶质细胞通过其膜表面模式识别受体，尤其重要的是Toll 样受体（TLR），极化成M1 型的小胶质细胞，激活的小胶质细胞表达MHCⅡ类分子，既参与固有免疫反应，也参与了获得性免疫反应，这也是M1 型小胶质细胞参与多种中枢神经系统神经变性疾病的重要机制。 而对于M2 型小胶质细胞的研究，则相对要少得多。

2.小胶质细胞参与突触重塑、神经环路重建和神经发育

近年来的研究工作证实，小胶质细胞不仅在免疫状态下发挥重要作用，而且在神经发育、突触重塑、神经环路重建等方面都发挥了特殊的功能，在健康的脑也积极地参与了学习和记忆活动。

科学家们常常把在健康大脑内正常生理状态下没有活跃地应对损伤和感染的小胶质细胞称为“静息状态的小胶质细胞”。 但是，研究工作证实，即使在正常健康的脑，对于小胶质细胞来说，其实也没有“静息状态”。 用在体的双光子成像技术发现，“静息状态”的小胶质细胞，其突起其实在不停地做着伸出和回缩相交替的运动，监视着周围环境的变化。 “小胶质细胞在我们的大脑中总是呈高度活动状态，并参与学习和记忆的持续进行过程”，这样的观点着实挑战了目前对大脑的认识。

小胶质细胞不断地接触和包裹突触，这种运动决定了发育中或病理条件下的突触，哪些会生存下来，哪些突触又会消失，结局就是突触功能的恢复或突触的消亡，而小胶质细胞摧毁突触的方式是通过其重要的吞噬功能。 小胶质细胞也会通过不同的分子和受体，改变突触周围的环境，影响着突触的功能。

相似的功能也体现在发育和生后不久的脑，小胶质细胞通过吞噬功能，消除凋亡的神经元、移除和修剪发育中的突触，从而参与神经发生和突触重塑。 由此可见，静息状态的小胶质细胞所产生的这些作用，更像是M2 型小胶质细胞发挥的功能。

小胶质细胞发挥这些功能的分子基础，主要是通过表达大量的细胞表面受体、离子通道、粘附分子，进而激活复杂的信号通路。 比如，小胶质细胞表面表达多种电压依赖的钠离子通道，在实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）和多发性硬化（MS），这些钠离子通道表达是上调的，而阻断这些离子通道，会减弱小胶质细胞的活化，减弱吞噬功能，减少细胞因子和趋化因子的释放，减弱细胞的迁移。

由此可见，小胶质细胞和神经元之间的相互作用对生理状态下神经环路的活动是重要的。 在发育和神经发生期，小胶质细胞和神经元相互作用则有助于形成神经环路的最终模式。 成年动物大脑的脑室下带和海马齿状回颗粒层被认为是神经发生龛，而有些小胶质细胞定位于这些部位，通过分泌各种细胞因子以及细胞间的相互作用，调节神经干细胞的增殖和分化，参与调节健康和损伤大脑的神经发生。

3.小胶质细胞参与神经变性疾病

尽管除了非常罕见的遗传因素，没有哪个神经退行性疾病是单独由小胶质细胞功能失常引起，但是通过研究小胶质细胞的反应，可以识别出治疗这类疾病的靶点。 小胶质细胞参与中枢神经系统炎症，造成神经元损伤和变性，在众多的慢性神经变性疾病中发挥重要的作用。

神经科学家Virchow 早在一个多世纪以前，就认为在多种形式的神经变性疾病中，激活的小胶质细胞在固有免疫和获得性免疫中发挥重要的作用。 而小胶质细胞在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）参与固有免疫反应的直接证据则是在20 多年前获得，随后的研究又相继证实了小胶质细胞在帕金森病（Parkinson disease，PD）、侧索硬化（ALS）、MS 和越来越多的其他神经系统疾病病理学中的作用。 尽管炎症在神经变性疾病中的诸多触发因素中不是典型的代表，但是越来越多的证据发现小胶质细胞和星形胶质细胞参与的持续炎症反应在疾病的进展中发挥着不可忽视的作用。 在大脑老化和神经变性疾病，大脑内年龄相关的固有免疫功能和胶质-神经元通讯的改变是早期的、关键的事件，导致慢性的氧化应激和炎症的升高，触发神经元功能失调和突触重塑能力降低，最终破坏了老龄大脑的学习和记忆功能。 在这里，我们主要关注小胶质细胞。 在小胶质细胞表面，表达有重要的触发炎症反应的病原相关分子——模式识别受体，其中很重要的一类是TLR，识别诸多感染因素和坏死细胞信号；另外，还表达嘌呤能受体和“清道夫受体”等，都参与了细胞信号的传导，调控了成百上千种基因的表达，而随之产生的细胞因子（TNF-α、IL-1β 等）、iNOS 等分子，则进一步放大免疫反应。 下面，我们就通过阿尔茨海默病这种常见的进行性神经系统退行性疾病，来了解一下小胶质细胞在其中的作用。

阿尔茨海默病（AD）又称为老年痴呆症，多发于老年人，是最常见的年龄相关的神经退行性疾病之一，尤以西方发达国家多见，有7%的65 岁以上老人和40%的80 岁以上老人罹患此病。 这是一种神经系统进行性退行性疾病，表现为患者的大脑皮质逐渐萎缩，神经细胞逐渐丧失，从而导致进行性记忆力减退、智力下降、认知功能受损、生活不能自理。 最典型的神经病理特征是脑实质出现β-淀粉蛋白沉积、血管淀粉样变性，神经元内出现神经纤维缠结。 它的发病原因尚不明确，分析与遗传因素、病毒感染、金属作用和免疫功能紊乱有关。

神经纤维缠结由磷酸化形式的微管结合蛋白tau 组成。 在正常生理条件下，tau 调节细胞骨架的改变；而在炎症环境下tau 激酶被激活，会促进神经纤维缠结的形成。 老年斑主要包含N-末端淀粉前体蛋白APP 裂解产物Aβ1-42 和（或）Aβ1-40 组成，是AD 病理学的主要特征，β-分泌酶和γ-分泌酶是产生Aβ 的两种酶，而γ-分泌酶突变是产生家族性AD 的原因。尽管已广泛接受Aβ 的致病作用，但机制仍然知之甚少。

在阿尔茨海默病的发病机制里，小胶质细胞的作用不容忽视。 虽然Aβ 斑块是阿尔茨海默病的主要特征，但是仅仅有Aβ 是不足以发展成阿尔茨海默病，只有伴随激活的小胶质细胞，并分泌白细胞介素（IL）-1 等促炎性细胞因子，才能够促使Aβ 进展，形成有临床表现的阿尔茨海默病。 同时，小胶质细胞也有能力吞噬甚至清除Aβ 斑块，再次展现了它的“双刃剑”功能特点。

早在20 世纪20 年代，del Rio Hortega 和Penfield 就首次描述了小胶质细胞在阿尔茨海默病的特征性斑块中的出现。 在1989 年，Griffin 和同事首次证实，小胶质细胞的作用不仅仅是吞噬或处理Aβ 斑块，还在阿尔茨海默病中发挥免疫学作用，表达重要的免疫调节子IL-1，并进而推测此类细胞因子在促使斑块形成中发挥重要作用。 后来更多相关的细胞因子被发现，比如IL-6、转化生长因子β1、IFN-α、IL-2 和IL-3 等。 此后，神经病理学研究者纷纷支持炎症机制在Aβ 斑块形成和发展中的重要作用，以及小胶质细胞的激活在斑块相关的神经炎的损害、神经元的损伤和死亡中发挥的强大作用。 同时，高表达IL-1 的小胶质细胞也促进了神经纤维缠结的形成。

有大量证据表明，小胶质细胞在AD 中的炎症反应中发生显著的变化，包括形态上从分枝状的小胶质细胞变为阿米巴样的小胶质细胞，围绕β-淀粉样斑块的小胶质细胞激活表达众多促炎性分子。 有证据显示，Aβ 的聚集和来自死亡细胞的产物会通过小胶质细胞上的TLR 和RAGE-依赖的通路激活局部炎症反应，进一步放大神经元的死亡。 炎症介质会作用到神经元，产生更多的Aβ，更加激活小胶质细胞介导的炎症反应。 这样，神经元-小胶质细胞通讯可以放大神经毒性因子的产生，参与了AD 的病理过程。

小胶质细胞吞噬死亡的或正在死亡的神经元，对于阻断有害的或促炎性的细胞内成分是有益的。 然而，在某些条件下，比如炎症，小胶质细胞也会吞噬有活力的神经元，从而引起它们的死亡。 看来，小胶质细胞在AD 发病机制中的作用是复杂的，只有明确了小胶质细胞参与AD 的主要机制，才能通过调控小胶质细胞的行为，来达到诊治AD 的愿望。

五、附录：胶质细胞相关的概念进展

（一）星形胶质细胞的缝隙连接与钙波

钙波（calcium wave）是指细胞受到刺激，细胞内钙离子升高形成整体钙信号并扩散成环形或螺旋形的钙离子波向外传播。 在激光共聚焦显微镜下可见细胞内钙在某个区域瞬时性增高，并以很快的速度在细胞内传播（100μm/s），反映了细胞对高钙负荷后的反应。星形胶质细胞被缝隙连接广泛地连接在一起，构成一个电耦联的功能合胞体。 正是由于这个特性，使得一个星形胶质细胞活动的改变，可以影响到距离较远的其他星形胶质细胞的活动。

研究发现，当一个星形胶质细胞内的Ca2+浓度发生改变，会在一定时间内引起周围几十个细胞内Ca2+浓度的改变。 说明细胞内Ca2+浓度的升高能够通过这个功能合胞体向外播散。 Cornell-Bell 和Charles 分别在1990 年和1991 年首次报道，星形胶质细胞不仅可以对外来刺激发生反应伴随细胞内Ca2+浓度的升高，而更重要的是，它们能够以细胞内钙波的形式传递钙信号到相邻未受刺激的星形胶质细胞。 而细胞间Ca2+信号的传递则通过两个可能的途径：一是缝隙连接，是在星形胶质细胞上最先发现的介导细胞内钙波的传递途径；另一个途径是通过细胞外分子的扩散作用到星形胶质细胞膜受体上，引起Ca2+反应，比如谷氨酸和ATP。 缝隙连接的存在和钙波的产生，为胶质细胞间长距离信号的传播提供了基础。 细胞内Ca2+浓度的升高既可以是细胞外Ca2+通过电压-门控性通道和配体-门控性通道进入细胞内，又可以是细胞内钙库释放Ca2+而来。

钙波存在的意义：一是形成神经元-胶质细胞间直接的相互作用；二是钙波可以调控突触活动。 星形胶质细胞的功能状态受钙信号的调控。 钙的级联反应可以引起星形胶质细胞活化，进而影响胶质细胞间钾离子通道的开放，调控胶质细胞的缓冲功能。 同时，星形胶质细胞产生钙波，会影响到相邻神经元出现瞬间钙波和谷氨酸的释放，调控突触活动；反过来，谷氨酸又会作用到星形胶质细胞，继续诱导钙波的产生和传播，如此构成了胶质细胞-神经元-胶质细胞回路。 同样，神经元内Ca2+浓度的升高也可以诱导星形胶质细胞钙波的产生和传导。 另外，研究还发现钙波可以在星形胶质细胞内产生Na+-依赖的代谢波。 星形胶质细胞摄取突触间隙的谷氨酸，导致升高的钙波和Na+的伴随产生，而后者产生葡萄糖摄取，说明代谢波的发生。

虽然星形胶质细胞内的钙波有重要的意义，但还有很多方面有待进一步阐明。 比如一个很重要的需要阐明的问题是钙波是否在体内发生，在何种情况下细胞内Ca2+瞬间发生的改变会传递给相邻的星形胶质细胞？ 这些问题都有待于更深入的研究去证实。

（二）嗅鞘细胞与中枢神经再生

嗅鞘细胞（olfactory ensheathing cell，OEC）发生于嗅基板，来源于嗅上皮祖细胞，是一种特殊的神经胶质细胞。 OEC 分布于外周和中枢，在外周OEC 分布在嗅黏膜内（因而可以分离嗅黏膜内的OEC 来培养），包裹嗅神经束进入嗅球；中枢主要分布在嗅球的嗅神经层和嗅小球层（取嗅球的最外两层做培养，可得到含量较高的OEC），并可以伴随嗅束进入大脑，其终身具有分裂能力。

嗅神经具有很强的再生能力，可以不断更新，而且再生的轴突能够穿过周围神经与中枢神经系统的交接区与嗅球建立突触联系，这个过程每隔1 ～2 个月就会重复偱环一次。 嗅神经这种强大的再生能力与OEC 的独特作用是密不可分的，OEC 可诱导嗅神经长入中枢神经系统，还可以包绕脱髓鞘的轴突重新形成髓鞘，这种能力决定了嗅神经轴突可以再生的特性。

周围神经系统与中枢神经系统再生能力不同，中枢神经系统损伤后不易再生。 目前认为主要的原因有两点：一是成髓鞘细胞类型不同，前者是施万细胞，而后者为少突胶质细胞。少突胶质细胞与施万细胞不同，会产生很多抑制轴突再生的物质，包括N I35、NI2521（一种髓鞘相关阻断因子）和髓鞘相关糖蛋白（MAG）；原始少突胶质细胞则产生抑制性蛋白多糖NG2。二是两者所处微环境不同，正常情况下，星形胶质细胞虽然能够促进轴突再生，但损伤后分泌一系列抑制性蛋白多糖，尤其是硫酸软骨素蛋白多糖（chondroitin sulfate proteoglycan，CSPG），严重阻碍神经再生。 另外，小胶质细胞受刺激后能产生多种有害物质，进一步损害神经元及受损的轴突。

OEC 在功能上恰恰融合了甚至超越了施万细胞和星形胶质细胞在促进再生方面的某些优势。 比如OECs 具有比施万细胞更强的促轴突生长特性，且迁徙性更强，还可包裹神经元形成髓鞘；同时，OECs 又像星形胶质细胞一样具有神经营养作用。 OEC 与星形胶质细胞的生物学共同特点是都表达胶质GFAP，与施万细胞的生物学共同特点是都表达p75NGFR 和S-100。但是，OEC 却不具备少突胶质细胞的生物学特征，避免了抑制轴突再生的抑制性分子的产生。

中枢神经系统损伤的修复，至今仍是困扰医学界的一个难题。 但是，鉴于OEC 的独特作用，OEC 移植治疗脊髓损伤被认为是最具有前景的治疗方法之一。通过动物试验及OEC基础研究，认为OEC 移植促进功能恢复的可能机制主要有：

（1）分泌多种神经营养因子：如神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质源性神经营养因子（GDNF）、神经营养素（NT）-3、NT-4/5、神经肽Y 和血小板源性生长因子等。 这些因子不仅能促进轴突再生，而且还能为损伤的神经细胞提供营养支持。 此外，OEC 还能分泌促进轴突生长的细胞外基质成分如层粘连蛋白、纤维连接蛋白、Ⅳ型胶原等，尤其是层粘连蛋白是嗅神经轴突生长的最好底物。 还可通过作用于周边的星形胶质细胞和小胶质细胞，诱导它们分泌大量的GDNF 等神经营养因子，并抑制星形胶质细胞反应性增生，防止胶质瘢痕的形成，间接促进轴突生长。

（2）桥接脊髓损伤断端，建立新的传导通路，形成功能性的突触。

（3）促进脱髓鞘轴突重新形成髓鞘，加速神经髓鞘化的速度。 而且，OEC 不像施万细胞那样包裹单条神经纤维，而是紧密包裹成束的无髓神经纤维，这种成鞘作用使损伤神经纤维与周围微环境隔离，避免微环境中抑制轴突再生的因素作用于损伤神经纤维，从而为轴突生长提供了适宜的微环境。

（4）具有迁移性和穿越胶质瘢痕的作用：中枢神经系统损伤后会在损伤部位形成胶质瘢痕，阻碍轴突生长。 OEC 与星形胶质细胞接触后，诱导星形胶质细胞结构发生变化，会在损伤部位中形成通道，使再生轴突通过，从而产生功能性连接。 OEC 移植就是通过建立这个通道而发挥修复作用的。

（5）具有免疫调节功能：OEC 可调节神经炎症反应，减轻神经损伤后的炎症反应。 OEC具有吞噬免疫作用，有吞噬轴突碎片的功能。

（6）亲和神经元并导向神经再生：OEC 与神经元有很强的亲和性，神经元可以附着在OEC 上，然后与其一同迁移。

虽然OEC 移植治疗已成为脊髓损伤修复领域的研究热点，甚至于OEC 已被应用于临床治疗脊髓损伤、肌萎缩侧索硬化症、脑瘫、卒中等疾病，但目前这项研究还处于探索阶段，仍有很多问题需要科学家们探讨解决。 比如，虽然从形态及运动功能改善方面证实了OEC 在神经损伤修复中的重要作用，但其修复神经损伤的分子机制并不完全清楚；研究发现，单一的OEC 移植作用有限，如何通过OEC 与其他细胞或者因子联合应用来提高疗效有待进一步研究。 解决这些基础问题无疑使OEC 的临床应用更加安全、可靠和有效，从而为人类中枢神经系统损伤修复带来福音。

（三）施万细胞与周围神经再生

施万细胞是周围神经系统的成髓鞘细胞，在1939 年由Schwann 首先发现并命名。 施万细胞呈梭形，胞体较小，有两个长突起，突起可达50 ～100μm。 施万细胞表达Ca2+结合蛋白S2100 和半乳糖苷脂（GC）。

与中枢神经不同，周围神经损伤后可以再生，其原因一方面与中枢神经损伤后的再生潜力低于周围神经和周围不利于再生的微环境有关，另一方面则与二者不同的成髓鞘细胞性质有关。 经过大量实验，施万细胞促进周围神经再生的作用已经受到广泛的肯定。 施万细胞作为周围神经干内主要的非神经元活性细胞，具有神经营养、趋化和使神经再生纤维成熟的重要功能。 周围神经损伤后，轴突发生变形，髓鞘也发生崩解，但施万细胞不但不发生变形、死亡，反而会分裂和增殖。 不断增殖的施万细胞沿神经纤维的长轴平行地呈带状排列，形成重要的Büngner 带。 目前认为，在周围神经再生时，Büngner 带诱导由损伤神经纤维近侧端发出的轴突新芽向靶结构前进。

施万细胞通过多种途径作用于受损的周围神经，促进周围神经损伤后的再生，主要通过以下方式发挥作用。

（1）分泌神经营养因子和促轴突生长因子，防止损伤神经元的死亡，并促进轴突的再生。 施万细胞可以分泌多种神经营养因子，如NGF、BDNF、睫状神经营养因子（CNTF）、NT-3、NT-4/5、GDNF、FGF 等。

（2）引导再生神经支配：施万细胞分泌的细胞粘附分子及细胞外基质成分具有引导再生神经特异性生长的作用，使轴突支配特异性靶器官。 比如运动神经元的再生纤维总是选择性地进入并支配相应的运动性靶器官。

（3）与再生轴突形成缝隙连接和紧密连接，直接与再生轴突进行物质交换。 还可通过神经递质以及上调的受体与神经元进行信息通讯。

由于施万细胞在周围神经再生中发挥着决定性作用，以施万细胞为核心制备的神经桥接物正日渐成为人们研究的热点。 比如，将体外扩增的施万细胞作为种子细胞联合人工移植物，构建组织工程神经，能够显著促进神经纤维的再生、修复神经缺损，具有诱人的临床应用前景。 因此，施万细胞在周围神经再生中发挥着不可或缺的重要作用。

（四）少突胶质细胞与神经元间的“突触”样联系

突触样连接（synaptoid contact）是胶质细胞和神经元直接连接的形式，Bergles 等首次发现在海马的少突胶质细胞前体细胞和神经元之间有功能性的突触存在，刺激海马兴奋性轴突可以在少突胶质细胞前体细胞上诱发出AMPA 介导的内向电流。 在电镜下发现充满突触小泡的谷氨酸能轴突终末与青年或成年大鼠海马中少突胶质细胞前体细胞之间存在直接的化学性突触结构，与神经元的突触具有非常相似的形态特征。 电镜分析显示，神经元与少突胶质细胞前体细胞之间在解剖结构上拥有经典突触的很多特点，包括致密物相对、相似的距离、髙电子密度区域以及在靠近突触前终扣的清亮的小泡和线粒体。 少突胶质细胞的突起上亦发现有NMDA 受体NR1、NR2A、NR2B、NR2C、NR2D 和NR3A 亚型的表达，而在胞体上有AMPA 受体的表达。 形态学研究显示，少突胶质细胞前体细胞与神经元的突触联系广泛存在于大脑的不同区域，例如大脑皮质、海马、梨状皮质、小脑等。

少突胶质细胞前体细胞与神经元的突触联系具有经典突触传递（synaptic transmission）的特点，其信号传递过程稍迟于邻近轴突动作电位的激发，可由一个单独的动作电位引起。同时，少突胶质细胞前体细胞与神经元的突触联系也有非经典突触联系的形式存在，在中枢神经系统主要包括异位传输（ectopic transmission）、局部溢出传递（local spillover transmission）、弥散性信息传递（diffuse volume transmission）几种方式。 其中异位传递和弥散性信息传递主要分布在髓鞘化的轴突周围，而局部溢出传递则与经典突触分布一致。

少突胶质细胞前体细胞与神经元的突触联系具有重要的功能意义。 生理情况下少突胶质细胞前体细胞与神经元的突触与调节少突胶质细胞前体细胞向成髓鞘的少突胶质细胞分化以及成髓鞘相关。 少突胶质细胞的前体细胞与神经元的突触联系对突触的可塑性甚至中枢神经系统的信息整合有重要意义。

（陈良为　王曦）

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