第六节　IgA肾病

一、疾病概要

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN），又称为Berger病，指一组肾脏免疫病理以IgA或IgA为主免疫复合物沉积肾小球系膜区的原发性肾小球病。IgA肾病是肾小球源性血尿最常见的病因，它也是我国最常见的原发性肾小球疾病。既往认为IgA肾病预后良好，现该病的认识有了深刻的变化，发现患者经过不同时期的进展，许多人可发生肾功能不全。在我国IgA肾病患者肾脏生存率10年为85%，15年为55%，是引起终末期肾衰竭的重要原因之一。

IgA肾病并非一个独立的疾病，而是一组具有相同肾小球免疫病理特征的临床综合征。要确定IgA肾病的发病相当困难，因为半数以上IgA肾病的患者没有水肿、高血压等肾脏病的临床症状，仅有轻度血尿和蛋白尿，往往是在体检时偶然发现。IgA肾病可发生于任何年龄，但80%的患者发病于16～35岁之间，10岁以前和50岁以后少见，男性多于女性，男女比例约为2～3∶1。IgA肾病的发病率世界各地的差异较大。在亚太地区（中国、日本、东南亚和澳大利亚等）占肾活检原发性肾小球病的30%～40%，欧洲为20%，北美约为10%。

此外，约10%的患者呈家族聚集性发病，提示至少在某些IgA肾病患者中存在遗传易感性。

IgAN发病机制还不完全明了。目前有关IgA发病机制有以下理论：

1．循环免疫复合物沉积　IgA肾病与紫癜性肾炎患者均可见肾小球系膜颗粒状IgA和C3沉积，且皮肤也有沉积，部分病例并可测出循环免疫复合物，提示IgA肾病是由循环免疫复合物介导，通过补体旁路激活的肾病。IgA肾病常在呼吸道或消化道感染后发病，故以往强调黏膜免疫与IgA肾病发病机制相关。

2．IgA结构异常　近年的研究发现IgA肾病患者血清中IgA1有五个丝氨酸残基的绞链区，且糖基化缺乏。这种结构异常的IgA1不易与肝细胞结合和被清除，导致血液循环浓度增高，并有自发聚合倾向形成多聚IgA1，或与抗结构异常IgA1的自身抗体形成IgA1免疫复合物沉积在肾小球系膜区。

3．沉积在肾小球系膜区多聚IgA1与系膜细胞直接的相互作用受到人们的广泛重视。多聚IgA1或IgA1免疫复合物与系膜细胞IgA1结合蛋白或受体有高度亲和力，两者结合后，诱导系膜细胞分泌炎症因子、活化补体，导致IgA肾病相应病变。

4．IgA的形成清除失衡　IgA主要通过肝脏清除，黏膜感染使IgA产生增加或肝功能低下，均可导致机体内IgA增多。

5．细胞免疫　细胞免疫在IgA肾病发病机制中也具有一定作用。在严重IgA肾病和新月体形成的IgA肾病，肾小球内可有较多淋巴细胞、单核－巨噬细胞浸润。IgA特异性T辅助细胞增加和T抑制细胞减少，导致B细胞IgA分泌增加。

6．遗传因素　本病有家族中高发倾向，在肾移植后复发，提示IgA肾病的发生与遗传因素有一定的关系。

IgAN的基本病理特点是系膜增生，病变程度可轻重不一，由轻度的弥漫肾小球系膜细胞增生到中重度系膜细胞和系膜基质弥漫性增生均可出现，Masson染色在肾小球系膜区出现团块状的嗜复红蛋白沉积。肾小管、肾间质的变化与肾小球病变相对应，肾小管萎缩，肾间质可见单个核细胞浸润及不同程度的纤维化。可涉及肾小球肾炎几乎所有的病理类型，包括：轻微肾小球变、局灶增生肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、局灶节段肾小球硬化和增生硬化性肾小球肾炎等多种肾小球病理类型。

IgA肾病的特征性病理改变是免疫病理的改变，免疫病理检查显示在系膜区或伴毛细血管壁的高强度、粗大颗粒状或团块状IgA沉积，常伴有补体C3沉积。一般无C1q、C4沉积，也可有IgG、IgM沉积，部位与形状相似于IgA的分布，但强度较弱。单独IgA沉积者并不多见，约占15%。

电镜下主要为不同程度的肾小球系膜细胞的增生和系膜基质的增多，系膜区团块状高密度电子致密物沉积，有时电子致密物可延续到副系膜区和毛细血管内皮细胞下。可有节段的足细胞足突融合。

目前广泛采用IgA肾病牛津分型，包括：系膜细胞增生（M0／1）、内皮细胞增生（E0／1）、节段性硬化或粘连（S0／1）、肾小管萎缩或肾间质纤维化（T0／1／2）四项主要指标。

IgAN临床表现多种多样，可包括原发性肾小球病的各种临床表现，但几乎所有患者均有血尿。可以表现为：

多数是在呼吸道感染、泌尿系感染、急性胃肠炎等感染后，偶于疫苗注射后或剧烈运动时出现。24～72小时内发生（偶可更短），出现突发性肉眼血尿，肉眼血尿可持续数小时到数天，通常少于3天，然后转为持续性镜下血尿。部分患者血尿可消失，但常发作，发作时重现肉眼血尿，可伴有轻微全身症状，如低热、肌肉酸痛、腰背痛、全身不适等。尿痛、尿频有时很显著，可有一过性血压及尿素氮升高。

是儿童和青年人IgA肾病的主要临床表现。表现为无症状性尿异常，持续性或间发性镜下血尿，可伴或不伴轻度（小于1．0g／d）蛋白尿，其中少数患者病程中可有间发性肉眼血尿，偶有管型。没有高血压、水肿和肾功能异常。多数是在健康检查时偶然发现。

IgA肾病患者多数表现为轻度蛋白尿，24小时尿蛋白定量＜1．0g。部分患者表现为肾病综合征，出现大量蛋白尿和低蛋白血症，尿蛋白排出量＞3．5g／24h。也有部分患者有大量蛋白尿，但无低蛋白血症。

10%～15%患者表现为血尿、蛋白尿、高血压、尿量减少、轻度水肿、氮质血症等急性肾炎综合征的表现，可为一过性的，治疗后这些症状可以改善。治疗反应及预后与病理改变程度有关。

不常见。肾功能在短时间内急骤恶化，表现为急性少尿型肾衰竭伴有持续性肉眼血尿、大量蛋白尿。主要见于IgA肾病伴有广泛新月体（大于50%）形成的患者。可有水肿和轻、中度高血压。

我国IgA肾病早期高血压并不常见（小于5%～10%），随着病程延长、患者年龄的增长高血压发生率增高，年龄超过40岁的IgA肾病患者高血压发生率可达30%～40%，常合并有不同程度的肾功能损害。部分患者可呈恶性高血压，为继发性肾实质性恶性高血压的最常见病因之一。

到10%IgA肾病合并急性肾衰竭，其中多数患者伴肉眼血尿发作，常有严重腰痛。因严重血尿的血红蛋白对肾小管的毒性及阻塞肾小管，肾活检可显示急性肾小管坏死、广泛的红细胞管型和部分的小新月体形成，上述患者急性肾衰竭多数可逆。

表现为严重的高血压、血尿、蛋白尿、贫血及血肌酐、尿素氮持续升高等。IgA肾病患者十年内有10%～20%发展为慢性肾衰竭，也可粗略估计从IgA肾病诊断确立后每年约有1%～2%患者发展为慢性肾衰竭。

肾脏B超、多普勒血管超声等检查除外肾结石、左肾静脉高压综合征、肿瘤、肾下垂等引起的血尿。

本病的确诊必须靠肾活检免疫病理检查，免疫病理显示以IgA或IgA为主免疫复合物沉积肾小球系膜区沉积。发现肉眼或镜下血尿后需及时行进一步检查，在肾穿刺活组织检查确诊IgA肾病之前尚需排除能引起血尿的其他疾病，如肾脏结核、血管畸形、泌尿系感染、左肾静脉高压综合征、肿瘤等。

凡出现无症状性肾小球源性血尿，伴或不伴有蛋白尿者，尤其是在咽炎、急性胃肠炎等感染后出现同步血尿或血尿加重者，临床上应考虑IgA肾病的可能。但本病的确诊必须靠肾活检免疫病理检查，其诊断依据是肾小球系膜区或伴毛细血管壁以IgA为主的免疫球蛋白呈颗粒状或团块状沉积。

由于IgA肾病的临床表现可与其他肾小球疾病相似，目前我们只是将肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主的肾小球肾炎，在排除了其他继发性沉积的情况如肝硬化后肾炎、过敏性紫癜等疾病后，才称之为IgA肾病，其余的情况均为继发性IgA肾病。血清IgA增高不能作为诊断的主要依据。

常见的需鉴别的疾病主要有：

应与呈现急性肾炎综合征的IgA肾病相鉴别。链球菌感染后急性肾小球肾炎前驱感染的潜伏期比较长，一般在呼吸道感染后1～3周（平均10天）出现血尿，伴蛋白尿、水肿及高血压等急性肾炎综合征的症状，血清补体降低，ASO升高，IgA水平正常，有自愈倾向；而IgA肾病患者与上呼吸道感染后间隔很短，1～3天即出现血尿，可伴有血清IgA升高，补体正常，病情反复，可资鉴别。明确诊断需肾活检。

是一种遗传性疾病，约1／2患者有家族史。常为持续性镜下血尿，肾免疫病理显示IgA一般阴性。靠肾脏病理电镜检查与IgA肾病鉴别。薄基底膜肾病电镜下弥漫性肾小球基底膜变薄。一般不难鉴别。

本病与IgA肾病均可表现为镜下血尿或肉眼血尿，肾脏病理活检有与原发性IgA肾病同样的广泛系膜区IgA沉积。但前者常有典型的肾外表现，如皮肤紫癜、关节肿痛、腹痛和血便等全身症状，可资鉴别。

患者有长期的饮酒史。50%～90%的酒精性肝硬化患者肾组织可显示以IgA为主的免疫球蛋白沉积，但仅很少数患者有肾受累的临床表现。与IgA肾病的鉴别主要依据肝硬化的存在。

其免疫病理为IgG、IgM、与IgA同时沉积，且C1q强阳性。以免疫病理改变再结合临床多系统受累及血清学检查，与IgA肾病鉴别应该不难。

二、检验诊断

实验室检查可见轻、中度蛋白尿，血尿呈多形性、多样性或混合性。部分患者IgA增高，尤其是血清IgA－纤维连接蛋白聚合物（IgA－FN）增高更有意义。可有内生肌酐清除率降低，血尿素氮和血肌酐升高。

可表现为镜下血尿，尿沉渣红细胞增多，相差显微镜尿红细胞位相检查多为畸形红细胞，提示肾小球源性血尿，但有时可见混合性血尿。尿蛋白可阴性，约60%的患者伴有少量蛋白尿（＜1．0g／d），有10%～15%的患者出现肾病综合征范围的蛋白尿（＞3．5g／d）。

IgA肾病患者可有不同程度肾功能减退，内生肌酐清除率降低，血尿素氮、肌酐逐渐升高。肾小管功能在早期多正常。

血清IgA和血清IgA－纤维连接蛋白聚合物。

免疫比浊法，单向免疫扩散法。

690～3820mg／L（免疫比浊法），710～3350mg／L（单向免疫扩散法）。

多次查血清IgA，水平升高者可达30%～50%，以多聚IgA为主，约50%患者皮肤活检毛细血管内有IgA、C3和纤维蛋白原沉积。近年的研究显示IgA肾病和过敏性紫癜患者一次性检测血清IgA－纤维连接蛋白聚合物（IgA－FN），升高者可达60%左右，并有较好的特异性。IgA增高见于IgA型MM、SLE、类风湿关节炎、肝硬化、湿疹和肾脏疾病等。

（吕吟秋　陈世勇）