椎间盘退变（intervertebral disc degeneration，IVDD）是指椎间盘失去正常结构并伴有进行性纤维化，表现为凝胶样髓核丧失，髓核与纤维环原有界限逐渐消失，纤维环板层粗糙和进行性纤维化，最后出现裂隙和老年色素沉积。IVDD能引起一系列脊柱退行性疾病，目前椎间盘退变的确切机制尚无定论。

如前所述，脊柱退变始于椎间盘。椎间盘塌陷时，椎间隙变小。纤维环撕裂能使髓核水分含量进一步减少（纤维环与髓核可以单独发生退变，但常同时发生），也可使髓核膨出或突出，致使椎间隙变窄。向后膨出或突出的椎间盘和肥厚的黄韧带导致椎管狭窄，在某些情况下，这也导致神经根受压肿胀。

人体椎间盘由3个基本成分水、胶原及蛋白多糖组成。水分构成了重量的主要部分，其含量可随椎间盘承受的载荷量的变化而变化，随年龄增长，椎间盘的水分含量下降，髓核脱水而缩小至中心部，其分散载荷的能力也随之降低，从而使纤维环的负载相对增加。胶原的主要作用是维持椎间盘的张力属性。

髓核组织主要含有Ⅱ型胶原纤维，使髓核的水分含量维持在较高水平，这是髓核能够抵抗压缩载荷的物质基础。纤维环中含有等量的Ⅰ型和Ⅱ型胶原纤维，进入中老年阶段后，Ⅰ型胶原的含量逐渐增加。椎间盘组织中蛋白多糖主要包括硫酸角质素和硫酸软骨素，与椎间盘的抗压缩能力也有直接关系。髓核中的蛋白多糖含量高于纤维环。随年龄增长和退变过程的开始，椎间盘组织中的蛋白多糖含量会逐渐减少。在儿童及青少年时期纤维环呈胶状，随年龄增长，其组织结构逐渐开始纤维软骨化，内层板状结构中出现软骨细胞，髓核与纤维环之间原本非常清楚的界限开始模糊，髓核组织也随着空化、干燥和成纤维细胞长入，逐渐被纤维软骨样组织替代。

构成椎间盘的软骨板、纤维环及髓核，从12~30岁开始变性，在急性损伤或慢性劳损的作用下，可加速变性进程，其病理改变可表现为以下几点。

逐渐变薄、钙化，甚至被髓核侵蚀而造成缺损，并产生软骨囊性变及软骨细胞坏死，使软骨板失去向椎间盘内渗透组织营养液的能力，这样会更加促进纤维环及髓核的变性。由于软骨下出血，纤维环退变，椎体边缘骨赘增生而形成椎骨的继发性改变。

含水量逐渐减少，其中纤维网和黏液样组织基质逐渐被纤维组织及软骨细胞所代替，成为弹性下降的纤维软骨实体。因此椎间盘的高度降低，椎间隙狭窄。如发生椎间盘突出，则椎间隙更加狭窄。

纤维环变化比软骨板与髓核早，一般20岁以后就停止发育，开始退变。纤维交错的纤维环会因持久运动与互相摩擦，导致纤维变粗和发生网状变性和玻璃样变性，从而使纤维弹性变弱，失去原来清楚的层次与韧性，产生不同的裂隙。在一定诱因下，纤维环破裂，髓核可由破裂处突出。因后纵韧带在后外侧较薄弱，故椎间盘以向后外侧突出者居多。突出的椎间盘早期为较软的纤维组织，以后可逐渐钙化及骨化。

Fraser等人认为纤维环外周的机械性破坏由纤维环内过度的高张力及继发性的高椎间盘内压所致，并对纤维环损伤进行了形态学分类（图3-3-1）。

Ⅰ型：边缘型，在纤维环的外层，平行于相邻的1或2个软骨终板的分离性损伤。损伤在纤维环与椎体的边缘附着部，而且常有血管性肉芽组织长入，并可达到纤维环中层，相邻椎体骨缘可出现杯形缺损。肉芽或纤维组织长入取代骨髓，其下骨小梁硬化，骨赘形成。

Ⅱ型：环状撕裂，常见于侧方纤维环，但是可向前或向后延伸，尤其是在外层纤维环病变时。这些病变与血管长入有关，但如同边缘病变一样，无组织学的证据表明有修复发生，此型常伴有边缘性损伤。

Ⅲ型：放射状裂隙，这是进一步退变的结果，髓核突出处的裂隙常在纤维环外层平行或垂直于软骨终板，尤其影响纤维环的后侧或后外侧，有时大的裂隙可延伸至前方。放射状裂隙与髓核脱出有关，可成为髓核与软骨终板物质向外突出的通道，导致椎间盘突出。后侧外周放射状裂隙的边缘常由血管长入，即血管化，但是无组织学修复的迹象。

最近学者们从不同角度对椎间盘退变机制进行了探讨。

随年龄的增长，椎间盘软骨终板钙化，血管减少，软骨下终板钙化和血管减少都会影响血管床结构和软骨下终板的多孔性，进而影响椎间盘有氧血液的供应。低氧时细胞无氧代谢增加，乳酸清除减少，乳酸储积，这不仅损害细胞的新陈代谢，而且影响细胞的生物合成功能。进行性营养供应的降低及pH值降低，对活性细胞有负性作用，若营养浓度降至一定临界水平时，pH值也可以对基质合成产生不良影响，使基质合成受抑制，椎间盘细胞持续产生活性基质金属蛋白酶（MMP）来分解基质大分子。

椎间盘随时承受着各种各样的机械压力，而长期承受各种不同机械压力会对椎间盘产生不同影响。Hutton证实，1MPa静水压（相当于日常活动椎间盘静水压）时，刺激髓核细胞胶原和蛋白多糖合成，抑制纤维环细胞胶原和蛋白多糖合成，但纤维环细胞和髓核细胞胶原和蛋白多糖mRNA却上升。Hutton还证明，在0.35MPa静水压下，髓核细胞和纤维环细胞蛋白多糖合成均下降。Handa等研究发现3atm（标准大气压）静水压时髓核和内纤维环细胞蛋白多糖的合成率增强，30atm其合成明显受抑制。在髓核细胞中，基质金属蛋白酶-3在30atm时相对于3atm合成增加。这些研究表明，适宜的压力有利于椎间盘细胞外基质中的蛋白多糖合成，过高或过低的压力刺激都会使蛋白多糖减少。

机体通过细胞凋亡消除损伤、衰老与突变的细胞维持生理平衡，为主动的有程序的细胞死亡过程。目前认为，椎间盘细胞凋亡最重要的始动因素是椎间盘承受的过度载荷。Ariga等把鼠尾椎间盘离体后进行器官培养，并向培养瓶中施加0~1.0MPa的静水压压迫达24小时，发现无载荷时未检测到细胞凋亡，随着载荷增大，凋亡指数逐渐增高。Colliou等报道使用外固定设备对鼠尾施加压力，发现静止的外力使椎间盘内的凋亡细胞增多。这些研究从不同角度说明生物应力可导致椎间盘细胞凋亡，但是生物应力如何转化信号导致椎间盘细胞凋亡尚没有确切的机制进行阐述。

Furusawa等应用电子自旋共振（ESR）检测方法证实颈椎间盘细胞中存在高水平的NO。在哺乳动物细胞内NO作为一种细胞内生物信使或细胞毒性效应分子介导细胞凋亡，NO依赖其浓度和细胞内氧化还原状态启动细胞凋亡或细胞生存信号。Kohyama K等学者发现应用NO供体（NOC218）可抑制细胞增殖，诱导DNA碎片的产生。因此，NO可能参与诱导细胞凋亡，发挥促进椎间盘退变作用。

另外有学者在椎间盘标本中加入l-NMA（NO合酶的竞争性抑制剂）后，发现标本中蛋白合成的速度增加；而加入SNAP（NO的生物供体）后则抑制蛋白多糖合成的速度，且呈剂量依赖性，其可能机制是NO可抑制IL-6的产生，而IL-6有促进金属蛋白酶组织抑制剂合成作用，NO通过减少IL-6减弱对金属蛋白酶抑制作用，最终可使椎间盘蛋白多糖减少。

IL超家族是重要的细胞因子，在椎间盘退变过程中扮演着重要角色的是IL-1。Rannou等发现IL-1使椎间盘纤维环细胞产生的前列腺素-2（Prostaglandin E ₂，PGE ₂）和磷脂酶A2（Phospholipase，PLA-2）增加，且分泌呈剂量依赖性，同时能诱导酪蛋白酶mRNA的高水平表达并能刺激软骨素酶A、B、C的产生，软骨素酶A、B、C又可以激活胶原酶，加速椎间盘的降解。基质金属蛋白酶（MMPs）主要参与细胞外基质降解的过程，有调节细胞外基质动态平衡的作用。过量的MMPs可破坏细胞外基质，抑制细胞合成蛋白多糖，使椎间盘退变表现为髓核中蛋白多糖的减少及胶原强度的降低。Maeda等应用2月龄和3年的日本白兔作对照研究衰老椎间盘中蛋白多糖合成与IL-1的关系。他们发现年老组白兔的椎间盘纤维环中蛋白多糖的合成显著减少，而解聚的速度显著增快，由此可见IL-1可使椎间盘蛋白多糖减少，其可能机制是IL-1诱导细胞因子诱导型一氧化氮酶（iNOS）表达水平升高，减少了IL-6产生。

EMP-1属于PMP-2家族，在抑制细胞增殖、细胞信号传导、细胞联络、细胞吸附中发挥一定的作用。胡明等通过椎间盘cDNA的探针与含有4096条人类全长基因的cDNA表达谱芯片杂交，扫描芯片荧光信号图像，对所获得的基因进行生物信息学分析，结果表明上皮细胞膜蛋白（EMP-1）基因的表达上调明显。Wilson认为EMP家族参与了ATP作用P2X（7）受体介导的caspase依赖的细胞凋亡途径，EMP家族在其中呈高表达，并与P2X（7）胞内C端相互作用激活P2X（7）受体介导的下游信号通路。但EMP-1在椎间盘细胞凋亡中的作用及机制目前尚不明了，有待于进一步的研究。

Sox9基因能够调控Ⅱ型胶原mRNA的转录，是Ⅱ型胶原纤维合成中的关键因子，在软骨的发育和成熟过程中有重要的生物学作用，与椎间盘退变关系密切。赵哲等研究表明椎间盘 Sox9基因表达量减少甚至消失，从而影响胶原的合成，这可能是椎间盘退变的一个重要原因。Paul等向退变的人椎间盘细胞中转入腺病毒介导的 Sox9基因，证实其可以使Ⅱ型胶原的mRNA和蛋白合成都有所增加。

Bcl-2存在于细胞中的线粒体外膜、核膜和内质网膜上， Bcl-2蛋白可抑制多种途径介导的细胞凋亡，其家族蛋白在细胞底物的调节中发挥着重要作用。 Bax基因为 Bcl-2的同源基因，Bax蛋白为可溶性蛋白分子，主要位于细胞胞浆中，当凋亡发生时，Bax随即转移到线粒体并与线粒体膜相结合。其中 Bcl-2是抑制凋亡基因， Bax为促进凋亡基因， Bcl-2和 Bax的比例可决定细胞凋亡的敏感性，对细胞接受刺激信号后存活与否起关键性作用。简言之， Bcl-2过量表达，细胞存活； Bax过量表达，细胞死亡。