第一篇　哮　喘

第一章　支气管哮喘的流行病学和发病相关的危险因素

哮喘发病的危险因素分为宿主因素（遗传因素）和环境因素两个方面。哮喘不仅严重影响患者个人健康，同时还造成了巨大社会经济负担。了解哮喘的流行病学分布特点和相关危险因素是制定合理防治措施的重要依据，也是提高哮喘控制水平、改善患者生命质量的关键。

一、支气管哮喘的患病情况

支气管哮喘是一种世界性疾病，无地域和种族的局限性，男女以及任何年龄段均可发病。尽管近年来哮喘发病率的增加可能与人们对哮喘的认知和诊断有关，哮喘的发病率和病死率在全世界范围内仍然以惊人的速度逐年增加。流行病学调查结果显示：美国哮喘患病率从2001年的7.3%上升至2010年的8.4%；加拿大安大略省哮喘患病率自1996年的8.5%上升至2005年的13.3%；我国于1990年和2000年的两次大规模儿童哮喘患病率调查发现儿童哮喘患病率由0.91%上升至1.54%，较十年前上升了64.84%。据估计目前全球约有3亿人罹患哮喘。世界各地哮喘患病率流行病学调查结果不等，儿童哮喘患病率3.3%～29%，成人哮喘患病率1.2%～25.5%。

我国现有的成人流行病学调查结果显示：哮喘患病率因地区差异在0.31%～3.38%之间不等，其中青海、深圳和云南哮喘患病率较低，辽宁、北京和海南等地患病率较高。如表1-1-1所示。2000年中国儿童哮喘防治协作组对全国31个省43个城市开展了哮喘患病率及对家庭和社会影响的大规模流行病学调查，但该研究仅限于儿童。目前成人哮喘患病率及发病相关危险因素，特别是儿童期没有哮喘的成人新发哮喘的危险因素研究较少。哮喘流行病学资料的不足，已成为全国哮喘防控的瓶颈，影响了哮喘相关卫生政策的干预措施的制定。

2010年2月至2011年8月，中国哮喘联盟采用了统一的问卷和调查方案对北京、上海、江苏、广东、辽宁、河南、陕西和四川8个城市通过多阶整群随机抽样的方法对全国年龄14岁以上人群开展了“全国哮喘患病率和相关危险因素的流行病学调查”（China Asthma and Risk factors Epidemiologic survey，简称CARE研究）。该研究填补了全国范围内大样本成人哮喘流行病学调查资料的空白。初步结果显示：全国哮喘总体患病率为1.24%，其中四川省哮喘患病率最高达2.30%。该研究采用了调查问卷以及对可疑哮喘患者进一步行肺功能检查和专业人员问诊相结合的方式来确诊哮喘罹患率，并初步探讨了哮喘发病的相关危险因素和诱发或加重的常见诱发因素。研究结果有效揭示了我国哮喘流行病学分布特点，对全国哮喘的预防和控制也具有重要的参考价值。

关于哮喘的病死率和经济负担各地报道不尽相同。全球哮喘病死率约1/10万，全世界每年约25万人死于哮喘，其中年轻人占很大比例。美国哮喘患者病死率从1979年到1998年二十年间上升了2.5倍，最近一项对1075名哮喘患者为期25年的前瞻性队列研究发现成人哮喘患者的病死率为对照组的2.1倍。据WHO估计每年由于哮喘而导致的伤残调整生命年（DALYs）达1500万，约占全球疾病负担的1%。由于哮喘所带来的经济负担无论从直接医疗费用（住院和药品费用）还是间接的非医疗费用（包括误工及非正常死亡）都非常大。WHO报道，在全世界的范围内计算，哮喘相关的经济花费比肺结核和艾滋病的总数还高。哮喘疾病带给各国政府、家庭及患者十分沉重的经济负担，同时哮喘疾病对患者的日常活动以及心理和社会功能都造成了很大的影响。

二、支气管哮喘发病的危险因素

哮喘的病因和发生机制非常复杂，受到遗传和环境因素的双重影响。基因与基因或基因与环境之间的相互作用可导致哮喘的易感性，免疫系统发育状况以及幼儿时期是否罹患感染性疾病等也可影响哮喘的发生。但目前哮喘的相关基因尚未完全明确。哮喘发病相关的危险因素包括诱发因素和触发因素。诱发因素主要是指宿主因素（host factors），多与遗传相关；而触发因素多指环境因素（environmental factors），包括过敏原暴露、感染、职业因素、烟草、室内外空气污染、饮食等。有些危险因素可能既是触发因素也是诱发因素，而一些哮喘的危险因素却并非哮喘的发病因素如种族、社会经济差异等。

（一）宿主因素

1.遗传因素

遗传因素在哮喘发病中占十分重要的地位，占48%～79%。哮喘具有家族聚集性，许多研究表明哮喘患者后代与非哮喘患者后代相比，哮喘患病率及其相关的哮喘表型明显增加。这些遗传性特征不仅是哮喘发病的危险因素，还决定哮喘的治疗效果。

（1）遗传基因：

目前普遍认为哮喘是由多基因所致的复杂遗传病。2003年Hoffjan等发现哮喘相关基因已有64个，至2006年发现的哮喘相关基因已达120个，涉及多条生物学通路。常见易感基因可分为四类：①影响IgE介导的气道炎症基因，如5q23-31、11q12-13、12q15-q24；②影响特异性IgE反应的基因，如HLA抗原系统、TCR基因；③影响非特应质所致气道高反应性的基因，如β2肾上腺素能受体基因；④影响非IgE介导的气道炎症基因，如IFN-γ、IGF-1、NFκB基因。

近年来随着分子生物学的发展，国内外学者通过候选基因法、定位克隆法和全基因组关联研究共确定了数百个哮喘易感基因。其中候选基因法和定位克隆法是较经典的研究方法，在哮喘的易感基因领域均取得了一些成功。例如Haller等根据候选基因策略采取重测序技术对IL-4基因所在位点进行测序研究，发现其编码的罕见变异，并显示该变异与哮喘的易感性有关；而Rogers等根据定位克隆法鉴定了DPP10、GPR154等多个易感基因。

候选基因法是以发病机制为基础对疾病发生的各环节进行详细调查，确定一个或几个最有可能与疾病发生相关的功能基因，先对其基因和邻近的遗传标记做相关分析，进而找出与发病一致的突变。即先选定一个与疾病相关的基因，在其内部或附近确定遗传标记，以此标记来研究候选基因与疾病关系，主要分析候选基因在正常群体和患病群体之间的等位基因和基因型频率的差异。目前发现的有β2肾上腺素能受体（ADRB2）基因、白细胞介素4受体（IL-4R）基因、微丝蛋白（FLG）基因、心房利钠素前体A（NPPA）基因、Ⅰ型肌醇多聚磷酸4磷酸酶（INPP4A）基因。

定位克隆法是伴随人类基因组计划而发展起来的策略，利用人类基因组计划所建立的遗传图，选择遗传图上的大量遗传标记在家系中逐一分析，如发现某疾病与某一遗传标记连锁，即可推测致病基因位于该标记的附近区域，然后再进行精细定位和确定致病基因。即通过遗传多态性标记建立起某个与某一目的基因之间的关系或连锁关系，然后通过各种克隆策略，最终分离鉴定出该目的基因的方法。目前发现的有解整合素-金属蛋白酶33（ADAM33）基因、双肽酶10（DPPIO）基因、视蛋白3（OPN3）基因。

全基因组关联研究本质上属于定位克隆策略，这种方法需要检测大量的SNP，定位区域比较窄（<500kb），可同时提供非常好的图谱标记。目前已发现血清类黏蛋白1样蛋白3（ORMDL3）基因、磷酸二酯酶4D（PDE4D）基因、几丁质酶3类1（CHl3L1）基因。

一般而言，候选基因的提出，意味着已有一套基本完整的关于该基因与疾病发病机制的理论假说。因此，若能证明某种疾病的发生确实与某个基因突变有关，就能阐明这种疾病的生物学机制。但对于哮喘而言，由于其发病机制复杂，确定其候选基因也非易事。对于定位克隆而言，需要样本数量较大、病例分层要求严格、较难建立基因之间的相互关系等是其主要缺点。因此，在哮喘易感基因的研究思想上的突破是目前哮喘基因研究领域面临的最大挑战。

（2）特应质：

特应质是指机体接触环境中变应原后产生异常数量的免疫球蛋白E（IgE）从而介导的特异性免疫反应。通过检测血清总和特异性IgE或使用标准化变应原的皮肤点刺试验阳性得以证实。流行病学资料显示，在婴幼儿时期若患有过敏性湿疹、丘疹样荨麻疹的患儿极易患哮喘。哮喘患者中约50%具备特应质，而过敏性疾病使哮喘患病危险性增加30%。白种人研究证实哮喘25%～60%归因于特应质。最近瑞士16～75岁人群的一项大规模流行病学调查显示湿疹、过敏性鼻炎和哮喘三种疾病常同时发生，且吸烟可增加哮喘疾病的发生率。大多数儿童被变应原致敏后3年内发展为哮喘，而8～10岁之后被吸入变应原致敏的儿童后期发展为哮喘的可能性与未致敏的儿童相当。也有研究发现，哮喘和特应质可能独立遗传。

Nieuwenhof等研究发现变应性鼻炎是哮喘的独立危险因素，一经医生诊断的变应性鼻炎能增加近5倍患哮喘的风险。但欧洲学者Shaaban R等研究证实，即使不伴有过敏的单纯鼻炎也是成人发生哮喘的高危因素。因此特应质作为哮喘的一个重要影响因素仍有待进一步深入研究。Zhao J等对我国29个省市儿童的研究提示食物过敏史和湿疹家族史也是哮喘控制不良的高危因素。

（3）气道高反应性：

气道高反应性（airway hyper responsiveness，AHR）是气道对各种刺激出现过早或过强的反应，导致气道狭窄状态，是哮喘发生和发展的重要危险因素之一，也是支气管哮喘患者所特有的病理生理特征。气道高反应可使哮喘患者对各种内源性和外源性、特异性和非特异性的刺激更为敏感，使哮喘病情恶化，难以控制。它具有遗传性，与血清IgE水平、气道炎症密切相关。调控气道反应性的基因定位于5q，此区域与调节血浆IgE水平的基因位点十分接近。但无症状气道高反应性与哮喘发生之间的关系目前尚不明确。在小鼠模型中发现鼻窦炎也可导致气道高反应性增加。最近Lipma研究发现气道高反应的发生可能与深呼气时气道平滑肌的肌纤维缩短速度过快有关。也有研究提示气道高反应升高的程度与血清IgE水平和过敏性家族史无关。

2.性别

多项研究提示哮喘患病率与年龄和性别密切相关。女性一生患哮喘的可能性约高于男性10.5%。18岁以下及青春期男孩哮喘患病率比同龄女孩高54%，但青春期后女性哮喘发病率增高。这可能与男孩气道较狭窄、气道高张力、高水平IgE有关，这些因素增加了男孩对各种损伤所致的气流受限；之后随年龄增长女性哮喘患病率增高可能由于性激素分泌不同以及女性在家务劳动中有更多接触尘螨、动物毛屑等变应原的机会。此外，研究发现使用口服避孕药的女性哮喘患者较多，且仅见于正常体重和超重的女性，表明性激素和代谢状态间的相互作用影响气道。哮喘患病率多随年龄的增长呈累积增长，有报道哮喘在儿童及年龄大于54岁以上成人中发病率最高，发病率随年龄增长呈U型曲线分布。

3.肥胖

肥胖和代谢综合征可能是哮喘发生的危险因素。美国20～74岁肥胖症的患病率从1980年的13.4%增加至1992年的27.6%，女性肥胖症患病率由1980年15.8%增加至1996年的33.2%，哮喘患病率由1980年至1996年增加了73.9%。研究发现哮喘发病率与高体质指数（BMI）呈正相关，特别是在那些不伴有其他变应性疾病的人群中这种相关性更加显著的患者。无论性别，超重或肥胖均增加哮喘的风险，且BMI越高哮喘发生风险越大。肥胖还可以降低哮喘患者对激素治疗反应性和增加急性加重的频率。Farah等研究还发现肥胖是独立于气道炎症、气道高反应和肺功能状况的哮喘控制不佳的独立危险因素。此外，腹型肥胖也是哮喘发生的独立危险因素。研究显示即使拥有正常体重的女性，大腰围也与哮喘患病率增加有关；腹部多脂症的老年人其哮喘患病率明显增高。此外，Sherriff等发现幼儿长期看电视可能参与儿童时期哮喘的发生，考虑可能与儿童过长时间的观看电视节目所导致的肥胖有关。Fenger等最新研究发现血清高水平甘油酯或低水平高密度脂蛋白与喘息症状相关，可能能够作为预测喘息发生的重要标志物。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）也是哮喘发生的危险因素之一。随着OSAHS病情加重，哮喘发病风险增高。其可能原因有：OSAHS患者上气道狭窄使迷走神经张力、气道阻力及胸腔内负压增高导致哮喘发作；呼吸暂停可刺激喉、声门处的神经受体引起支气管反射性收缩，引起气道反应性增高而诱发喘息。合并OSAHS也是哮喘难治的重要原因之一。Kim发现合并OSAHS的成人哮喘患者的生活质量评分明显较低。Teodorescu等研究发现OSAHS不仅能加重哮喘患者的夜间病情，还可增加患者日间的持续喘息症状，而给予持续正压通气治疗可有效减轻哮喘的症状。

4.种族

种族差异是否与哮喘患病率相关目前尚存争议。儿童哮喘及过敏症的研究显示，不同人群中儿童症状性哮喘的患病率差异较大，约0～30%不等，中国13～14岁儿童哮喘患病率约5.0%，远低于英国、新西兰和澳大利亚。美国研究显示黑人、美洲印第安人或阿拉斯加土著人的哮喘发病率高于白人；黑人孕妇哮喘和湿疹的患病率也明显高于白人孕妇。Weqienka等研究发现美国黑人儿童的粉尘螨、豚草、蟑螂和猫等血清特异性IgE水平远高于白人儿童，而血清特异性IgE呈两项或三项以上阳性的儿童在过去1年中出现喘息的几率是血清特异性IgE阴性儿童的4倍，种族所致的儿童时期过敏症患病率的差异可能直接影响后期成人哮喘患病率的不同。然而2006—2008年美国疾病预防控制中心的行为危险因素监测系统（BRFSS）数据却显示不同种族哮喘患病率无明显差异；2009—2010年美国BRFSS数据显示白种人与黑种人哮喘患病率有显著性差异，而其余4个种族哮喘患病率无明显差异。最近Oraka等对国民健康调查的研究发现种族或民族因素不但能够影响哮喘患病率，而且可能还会影响哮喘的控制水平。

（二）环境因素

1.变应原暴露

哮喘主要由接触变应原触发而引起，所以哮喘流行变化的原因主要由变应原变化造成。西方国家中一半人口对环境中的一种或多种变应原过敏。Holgate认为，哮喘流行趋势上升的关键因素之一是变应原暴露增加。吸入抗原所致的致敏反应是哮喘发生的危险因素，且严重脆性哮喘也多与高水平抗原暴露有关，可通过血清特异性IgE测定和皮肤过敏原点刺来检测。致敏反应的发生可能与变应原、数量、暴露时间、年龄、遗传及环境等多种因素的相互作用有关。目前城市居民恶化的家居环境可导致多种与过敏性哮喘相关的室内致敏原存在，使支气管哮喘易于发作。因此避免抗原接触是哮喘治疗的关键。常见的变应原可分为室内变应原和室外变应原。

（1）室内变应原：

常见的有屋尘、粉尘、纤维、尘螨、动物变应原、蟑螂变应原和真菌。屋尘中存在多种过敏原，包括纤维、霉菌孢子、花粉、昆虫、昆虫粪便、哺乳动物的头皮屑、螨虫和螨虫粪便。纤维包括丝、麻、木棉、棉、棕等，其中对丝过敏者最常见。屋尘螨抗原是由螨虫身体各部分、分泌物和排泄物组成。大多数螨变应原具有蛋白溶解活性，使它们更容易进入具有免疫活性的细胞。1g尘土中屋尘螨的变应原浓度>0.5g即成为对螨过敏的危险因素，可激发哮喘症状，尘螨暴露与过敏儿童哮喘的发生和急性加重相关。

动物变应原中来自于猫的变应原是强烈的气道致敏剂。主要致敏蛋白（Fel dl）在唾液、猫毛、皮屑和尿液中均被发现。狗所产生的两种重要致敏蛋自（Can fl和Can f2），与猫相似，二者的致敏物质有轻微的交叉反应。这些变应原易于在空气中传播，使对该类变应原过敏的患者在相应区域内迅速出现呼吸道症状。然而，早期接触存在猫变应原的环境却可减少儿童患哮喘的危险性。鼠类尿抗原产量大、范围广，其中城区哮喘儿童中对鼠类抗原过敏者明显高于郊区，是儿童哮喘发生的危险因素，此外鼠类抗原暴露还可导致哮喘治疗效果欠佳。卧室内>5ug/g鼠抗原的哮喘儿童需使用更多的缓解药物，鼠抗原暴露导致过敏的哮喘儿童急诊和住院率均高。

多数蟑螂适于居住在热带环境；致敏品种有美洲大镰、德国小镰、亚洲蟑螂、澳大利亚蟑螂和棕色带蟑螂。常见变应原主要来自德国小镰和美洲大镰，采用特异性单克隆抗体可检测到相关致敏原，主要致敏蛋白为Bla g1，2，4-6和Per a3，7。城区内>2U/g的蟑螂抗原即可引起哮喘症状，且抗原持续暴露与哮喘严重程度相关，可导致哮喘症状反复发作和血清总IgE持续高水平。

真菌种类十分庞大，自然界约有10万多种，它们寄生于植物、动物、人体以及腐败的土壤，主要靠孢子、子实体、菌核及菌丝碎片传播。在过敏的患者周围形成包围圈。常见的为烟曲霉和青霉菌。真菌的菌丝碎片和孢子均可致敏，但以真菌的孢子致敏性最强。真菌和花粉一样，都富含多种生物蛋白，其中某些生物蛋白成分可引起过敏。真菌过敏性哮喘是一种特殊类型的哮喘，与一般哮喘预后不同，应尽早明确诊断。

（2）室外变应原：

常见的室外变应原有花粉、真菌和食物变应原。花粉是高等植物雌性花所产生的生殖细胞，可引起花粉症，主要来自树木、青草和野草。主要分为风媒花粉和虫媒花粉两类。花粉有地域性和季节性，树花粉主要在春季；禾本科植物花粉主要在夏初；杂草花粉特别是豚草主要在夏末和秋季传播，可致哮喘的花粉达数百种，较重要的是豚草、梯牧草、六月草及蒿属等；空气中的花粉浓度随着地域和气候条件而变化，但一般来说早春以树木风媒花粉为主，晚春和夏天以禾草的虫媒花粉为主，夏天和秋天以杂草花粉多见。真菌包括青霉菌、曲霉菌、支链孢属、支孢子菌属和念珠菌属等。曲霉菌暴露是导致0～3岁儿童出现喘息症状的独立危险因素。食物过敏患者中哮喘发病率为6.8%～17.0%，大多属于Ⅰ型变态反应，临床可见哮喘患者常伴有口腔溃疡或伴有腹痛腹泻等消化道症状。食物过敏原多达6000余种，常见的如鱼、虾、蟹、蛋类、牛奶等。诊断主要依靠食物激发试验，包括剔除饮食试验和基础饮食试验。某些药物也可引起哮喘发作，常见的致敏药物有阿司匹林、β受体阻滞剂、可卡因、非甾体类抗炎药、普罗帕酮（心律平）等。

现在一些新的变应原如坚果、大豆和乳汁也越来越多地引起严重过敏性疾病，有过敏倾向者可被环境中存在的变应原而致敏。有研究表明，胎儿在宫内即可被致敏，1岁内婴儿若接触变应原则增高其在儿童期发生哮喘的可能性。对移民的研究也发现，其哮喘患病率和出生地保持一致，而不是所移民的国家。

2.感染

（1）呼吸道感染：

哮喘患者支气管肺泡灌洗液中的常见病原体有：腺病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原体和衣原体。国内外多项研究资料证实，婴儿期RSV或鼻病毒等所致的病毒性下呼吸道感染是哮喘发生的危险因素，同时哮喘患者急性加重85%与病毒感染有关。但其具体机制目前尚未完全阐明，可能与感染导致气道黏膜上皮破坏，影响其完整性，增加其通透性；同时引起气道末梢感觉神经炎症、刺激过度释放缓激肽、合成肽等参与气道过敏反应有关。Kim等在副流感病毒Ⅰ型感染后的小鼠身上发现了慢性杯状细胞化生和气道高反应性。

越来越多的证据提示，哮喘与肺炎衣原体感染有关，特别是儿童期感染时。肺炎支原体在细胞内广泛分布，长期滞留并引起慢性炎症。肺炎支原体可处于潜伏状态，虽停止活动但仍能够生存，并且持续合成60kDa的热休克蛋白（HSP60）。Von通过116例哮喘发作3～4个月后的患者和50例供血者血标本的检测发现，中重度哮喘患者血清肺炎支原体IgA抗体明显增高，而且哮喘患者IgA抗体水平明显高于对照组。同时也发现哮喘患者HSP60抗体的阳性率和浓度，均明显高于健康对照组。有研究报道，哮喘患者的肺功能FEV1水平与肺炎支原体HSP60 IgA抗体效价呈负相关。

但也有一些证据表明，婴幼儿早期的一些特定的呼吸道感染包括麻疹，甚至是RSV，可以降低哮喘的发展。这些资料有待进一步证实。哮喘可能影响呼吸道对病毒感染的反应性，而呼吸道感染可以影响哮喘的发生和发展。呼吸道感染与哮喘的发生和发展的复杂关系，值得进一步研究。

（2）卫生学假说：

1989年由Strachan首先提出，他认为大家庭中长子给年幼弟妹们带来的感染机会可能降低他们过敏的几率。之后还有很多研究均支持这一观点，发展为卫生学假说（hygiene hypothesis）。该假说主要内容为：兄弟姐妹越多的家庭，过敏危险性越小，其中长子危险性最高；而改善卫生条件、增加抗生素的使用或使用消毒过的食品，都会导致婴儿早期微生物抗原缺乏，从而引起机体免疫系统和免疫调控机制发育不全，引起免疫应答偏向Th2型免疫模式分化，Th2细胞能分泌白介素-4，它能诱导IgE合成，使血清IgE水平升高，从而引起异常免疫反应。

研究发现儿童过敏性疾病增加与生命早期微生物感染暴露减少相关。哮喘的发病率与围生期感染明显负相关。如有兄长的儿童或参加托儿所的儿童虽然增加了感染的几率，但是降低了免疫性疾病包括日后可能发生哮喘的几率。同时国内的研究也得出了相似结论，王红玉等对10 902名来自北京、广州和香港三所城市的儿童喘息症状的患病率研究发现：在过去1年内，香港儿童的喘息现患率为5.8%，北京3.8%，广州3.4%。中国香港显著高于内地。他们认为具有中国内地生活特征的环境因素和生活方式（母乳喂养、参加日托、使用棉被、使用非海绵的枕头等）是导致中国香港与内地儿童哮喘患病率差异的重要影响因素。

西方现代化生活减少了微生物的暴露，而导致儿童哮喘发病率增加，其机制可能是围生期暴露于细菌和内毒素引起胎儿和新生儿机体免疫的变化，而幽门螺杆菌或甲型肝炎病毒感染与哮喘发生负相关。同时瑞典研究人员最近发现，出生后的第一年内接受抗生素治疗的新生儿患哮喘的危险性比其他儿童高三倍，主要因为抗生素影响婴儿肠道从母体获得有益菌群，而正常菌群的生长和繁殖是调节Th1/Th2细胞功能平衡的重要因素，因此影响婴儿自身免疫系统发育，增加喘息发生的机会。而益生菌能够改善人体的生态环境和免疫功能，对于特应性疾病可能是一种较为理想的辅助治疗手段。

3.职业性致喘物

目前已发现300多种职业性致喘物，且还在继续增多，分为化学物、药物、酶类、动物、植物、金属及刺激性气体。工作相关性哮喘（work-related asthma）包括职业性哮喘、职业加剧性哮喘和职业哮喘样综合征。职业性哮喘（Occupational asthma，OA）是由特定职业环境中的致喘物而引起的可逆性气流受限和（或）气道高反应性而新发的哮喘。如新的职业接触环境使原已存在的哮喘临床症状加重，则称之为工作加剧性哮喘（workaggravated asthma）。此外还有一种因棉麻、纤维等纺织品尘粒吸入所致“职业哮喘样综合征”，临床表现为胸部发紧、FEV1降低和可逆性气流受限，但无气道高反应和嗜酸性炎症。工作相关的哮喘可以造成巨大的健康威胁和经济负担，是一种可以预防的职业性肺疾病。

据ATS估计目前美国15%成人哮喘是由职业造成的，美国CDC对2006—2009年来自38个国家和哥伦比亚地区调查发现各国职业哮喘占4.8%～14.1%不等。国外易患哮喘的高危职业为印刷工人、面包师和锯木厂工人。我国职业性哮喘患者平均发病年龄在40岁左右，以喷漆工、塑料加工及化工操作为主要发病工种，动植物蛋白类、无机化合物及有机化合物类为主要致喘物。尚有研究证实父母职业性接触橡胶、杀虫剂、杀菌剂或粉尘等可增加儿童哮喘发病率。对于职业性因素诱发的哮喘，应做好三级预防，加强劳动者防护的行业监督。

4.空气污染

分为室外和室内污染，空气中的烟雾、废气、冷冻生物气化以及空气中霉菌及蟑螂类害虫等均可能刺激呼吸道、激发气道炎症，诱发哮喘发作，导致肺功能下降，引起哮喘恶化并增加了人类对变应原过敏的几率。空气污染严重期间哮喘患者住院率常增加20%～30%。并且Frampton等研究发现在相同的暴露条件下，与健康人相比哮喘患者具有更高的微细颗粒沉积率。

室外空气污染物主要有二氧化硫、酸性气溶胶、氮氧化物、臭氧、甲醛和生物污染物等。交通相关空气污染物，如NO2、直径≤2.5μm固体或液体细颗粒物（particulate matter 2.5，PM2.5）以及烟粒等均能增加哮喘发生风险，已有相关研究证实高水平交通相关空气污染物暴露是幼年和儿童早期反复喘息的一个独立危险因素。Yeatts等研究发现PM2.5能够使成人哮喘患者的外周血嗜酸性粒细胞升高。Auten研究结果发现臭氧暴露可通过气道上皮细胞的通透性增加而使小鼠气道反应升高。而Tong最新一项有关中年人的随机对照干预研究发现膳食中补充ω-3脂肪酸可能有助于减轻超细颗粒物所致的空气污染。此外，天气状况和局部地理环境可影响空气污染的程度，在温差大、气压低的地区，哮喘发病率明显增高。全球气候变暖，气温及海平面升高带来的环境空气污染加重、花粉产生增多及气候格局改变都会使哮喘患病率及严重程度增加。

室内空气污染物主要包括微粒子、NO2、二手烟、臭氧、甲醛等，主要来源于室内建筑和装饰材料、室内燃料的燃烧、烹饪油烟和扬尘等。随着生活水平提高，人们越来越重视室内装修，有研究表明室内装修可使室内甲醛浓度平均升高30.65μg/m3，而室内甲醛每升高1个单位（μg/m3），可使哮喘发生的危险性提高0.02倍。室内进行装修的人群患哮喘的风险是室内未装修人群的6.23倍。Agrawal等研究发现使用生物质和固体燃料烹调者，其哮喘发病风险明显高于采用清洁燃料者。多项研究已证实在家中使用煤气做饭的人群中哮喘的患病率较高，家中使用煤气与儿童对屋尘螨敏感和肺功能降低有关。教室空气质量较差与学龄期儿童出现哮喘和鼻炎的临床表现增加相关，这可能与教室内高水平甲醛、PM2.5、丙烯醛和NO2高水平暴露相关。此外，Lu KD等研究发现超重或肥胖可增加城区哮喘儿童对PM2.5、NO2等室内污染的易感性。

5.吸烟

香烟烟雾中有4500种化合物和污染物，包括可吸入颗粒物、多环碳氢化合物、一氧化碳、二氧化碳、一氧化氮、二氧化氮、尼古丁和丙烯醛等。吸烟可损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减退，巨噬细胞吞噬功能降低，导致气道净化功能下降；同时吸烟还可刺激黏膜下感受器，使副交感神经功能亢进，气道平滑肌收缩，腺体分泌亢进，杯状细胞增生，气道阻力增加。研究发现吸烟可增加男性及女性患哮喘的风险，且丈夫吸烟的女性烟民患哮喘的风险更高。此外，吸烟还可以增加与某些职业性致敏物质接触的工人患职业性哮喘的危险。孕妇吸烟也是儿童哮喘发生的高危因素。研究发现家庭中母亲的吸烟量若超过20支/天，其子女发生哮喘的危险性将会增加8倍。孕妇吸烟可影响宫内胎儿的肺功能发育，且影响其过敏应答的发育，使出生后的婴儿呈气道高反应性。母亲吸烟亦与婴儿外周血嗜酸性粒细胞计数、血清IgE水平、皮肤过敏原点刺试验阳性率增高有关，并可使婴儿下呼吸道感染发生率上升。被动吸烟也使儿童和青年人群哮喘和喘息发生率增加20%以上，因此减少父母吸烟是预防儿童哮喘的重要措施。妊娠妇女被动暴露于香烟烟雾与其子女发生哮喘和过敏相性症状显著正相关。

吸烟还可增加哮喘疾病的严重程度，是哮喘急性发作的触发因素，加速哮喘患者的肺功能损害程度；降低患者对吸入激素治疗的反应性、降低了哮喘控制的可能性，是导致哮喘难治的重要原因之一。吸烟的哮喘患者其哮喘生命质量评分（AQLQ）和情绪评分明显低于非吸烟的哮喘患者。

6.饮食

近年来随着人们饮食特征的变化，哮喘等变应性疾病发病率增加。西方国家研究显示食物中的保鲜剂、着色剂、谷氨酰胺和亚硫酸氢盐等与哮喘发生相关。儿童早期，母乳喂养的婴儿其喘息症状发生率明显低于完全牛奶或大蛋白喂养的婴儿，同时高纤维素、高维生素、低脂、低热量的地中海饮食，可能有助于预防哮喘发生。也有研究发现盐摄入增加、冷饮、巧克力、米醋、辣椒等食物尽管不作为一种变应原，但可增强气道高反应，从而引发或加重哮喘。综上，抗氧化剂摄入减少、n-6长链多不饱和脂肪酸（人造黄油、植物油）或处理过的食品摄入过多、慢性代谢过剩等西方的饮食结构可能通过激活Toll样-4受体、NFKappa B等途径，启动固有免疫反应，导致哮喘或变应性疾病患病率增加。

母亲孕期的饮食可能会影响子女过敏性疾病的发生，如母亲水果、绿叶蔬菜或巧克力摄入过少或者碳酸饮料摄入过多均与儿童喘息或过敏性疾病发生风险正相关，此外食物中的脂肪酸也被认为是影响哮喘发病率的因素之一。有一些研究发现增加孕期鱼油等摄入可降低哮喘发生的风险。因为作为细胞膜主要组成成分的磷脂参与花生四烯酸代谢途径，生成前列腺素和白三烯，并参与信号传导，所以细胞膜磷脂的轻度改变对免疫细胞功能有重大影响。

维生素在哮喘免疫调节中的作用一直备受关注。维生素E是主要的脂溶性抗氧化剂，可能有望通过补充维生素E来纠正哮喘的自由基代谢失衡，使体内的氧化/抗氧化系统保持动态平衡，从而防止哮喘发生。维生素A能够保护胆碱能M2受体的结构和功能，抑制平滑肌迁移，抑制气道高反应发生；此外维生素A还能抑制肥大细胞增殖分化及组胺的合成和释放，有一定的抗炎和抗氧化效应。维生素D被认为是促进过敏性疾病增加的因素之一。哮喘儿童的维生素D水平与对照组相比明显较低，68.1%哮喘儿童存在维生素D缺乏，维生素D水平是哮喘发生的一项重要预测因子。此外，维生素D水平与哮喘严重程度可能相关。Gale等研究发现，孕母低水平摄入1，25（OH）2D3可能会导致儿童哮喘恶化的高危险性；Brehm等发现维生素D水平与血清总IgE、嗜酸性粒细胞数明显负相关，而提高维生素D的水平可减少住院次数和降低气道高反应性。因此，深入研究维生素可能有利于阐明哮喘的发病机制，有助于开辟哮喘治疗的新方法。

饮食中硒、锰、铁、锌等微量元素缺乏也可导致免疫功能下降，可能与哮喘发生相关。此外Hsu等发现台湾地区使用奶瓶或吸吮假奶头等塑料制品也是哮喘发生的危险因素。

7.出生状况

母亲分娩异常如胎位不正、胎先露，以及母亲年龄过小、早产、晚产、低出生体重、高出生体重等都是哮喘患病的高危因素。此外剖宫产的婴儿与自然娩出的婴儿相比没有暴露于母亲的细菌环境，这一过程不利于免疫系统的形成。研究发现20岁以下母亲与30岁以上母亲相比，前者所生的儿童患哮喘的风险是后者的3.5倍。一项来自瑞典的大规模出生队列研究显示：早产儿（孕龄23～27周）成人后发生哮喘的风险是正常足月儿的2.4倍，而晚产对哮喘的发生无关。但亦有研究发现晚产尤其是胎儿生长迟缓是哮喘发生的危险因素。Steffensen等发现出生体重低于2.5kg的婴儿其日后发生哮喘的几率是正常体重儿的1.5倍，发生特应性鼻炎的几率是正常体重儿的3.0倍。出生状况所致的哮喘患病率增高考虑可能与胎儿-母体循环包括脐带与胎盘发育有关。目前国内尚缺乏生产方式与哮喘相关性的流行病学报道，其具体机制仍有待进一步阐明。

8.社会环境

（1）社会经济状态：

与工作无压力或压力较小的受试者相比，工作压力很大或极大的受试者，哮喘发生的几率将增加2倍，成人哮喘发作的几率增加50%，该相关性在男女均存在，而且独立于职业、年龄、BMI或吸烟等危险因素。低社会-经济状态与哮喘和呼吸道症状发病风险增加呈正相关，在体力运动者中尤为明显。而室内潮湿与真菌暴露的居住条件也是哮喘发生的危险因素。但Eijkemans研究发现较高水平的体力活动可能是哮喘发生的保护性因素。

（2）家庭人口：

哮喘患病率与家庭中孩子个数相关，独生子女患病率为7.3%，三个子女的家庭中患病率增至9.0%，之后随兄弟姐妹人数增加，患病率逐渐下降，而患病率与出生次序无关。提示哮喘与家庭成员的多少呈负相关，这一现象可以用“卫生学说”来解释，同胞兄弟姐妹的增多可能使相互间感染的机会增加，感染导致免疫系统向非过敏性的方向发展；同时多次怀孕一定程度上改变了母亲的免疫状态，保护孩子避免发生过敏性疾病。最近Genuneit在德国的一项调查也发现农场暴露和家庭同胞较多是花粉症和特应质的保护性因素。

（3）环境多样性：

英国、澳大利亚、新西兰和北美这些英语国家有一个共同特点即为人种背景多样化、环境多样化。而人种背景和环境的多样化会导致抗原提呈能力增强、变应原种类增多，意味着诱发过敏反应可能性增大。遗传多样性表现为在母亲和胎儿之间遗传越不均衡，胎儿Th2偏倚越大，过敏的倾向就越大。

（4）应激：

应激是增加哮喘易感性的独立因子，母亲遭受家庭暴力和居住环境混乱与儿童早期哮喘发病率增加相关，与单因素暴露相比，累积性或多种应激因素暴露使儿童期哮喘发生的风险增加。精神状态欠佳者，较心理健康者近期发生哮喘的几率明显增高，且哮喘发作与精神状态差之间呈明显的“剂量效应”。母亲的压力过大将增加儿童喘息的风险，尤其是对于无哮喘家族史的男孩。母亲抑郁情绪在儿童哮喘发生中也起一定作用，产后抑郁持续存在将增加儿童哮喘发生的风险。此外情绪波动与疼痛也可导致过度通气与低碳酸血症，诱发气道收缩和痉挛。Sandberg等研究发现，严重的急性负性应激生活事件使儿童哮喘患者5～7周后哮喘急性发作的风险增加至1.81倍。精神因素诱发哮喘的机制目前还不清楚，认为在可接受大量感觉刺激的人脑海马回部位，可能存在与基因有关的异常有关。

“全国哮喘患病率和相关危险因素的流行病学调查”（CARE研究）揭示哮喘相关的危险因素为：吸烟、非母乳喂养、直系亲属过敏疾病史、特应质、肥胖、宠物饲养等。同期北京地区61 107名14岁以上的人群的调查显示，影响北京地区哮喘发病的相关危险因素包括遗传因素、特应质、性别和肥胖，也包括主动吸烟史、儿时罹患肺炎、气管/支气管炎、结核类呼吸道感染性疾病。

三、结语

哮喘发生以及加重的危险因素多种多样，它们之间存在着基因-基因、基因-环境、环境-环境等多种因素的相互作用，某些环境因素对不同基因个体和不同生长阶段的作用不同。由于对哮喘缺乏明确的界定，导致在这种复杂疾病过程中不同危险因素的作用难以明确。如目前界定的哮喘的某些特征如气道高反应、特应质、过敏症等本身就是基因与环境复杂作用的结果，这些特征既是哮喘的特征也是哮喘的危险因素。而识别哮喘高危人群及认识危险因素是哮喘最有效的预防策略。

尽管过去的20年来我国哮喘研究在遗传学、流行病学等方面取得了不少成绩，但比起西方国家还有较大差距，还未真正建立适合我国国情的哮喘防治体系。并且随着目前经济迅猛发展，人们的生活、饮食方式及环境均有很大变化，因此有必要开展大规模哮喘患病率及其相关危险因素的流行病学调查，掌握哮喘患病率及其发生的相关危险因素，为及时制定相关防治政策和干预措施提供科学依据，从而有助于降低成人哮喘的发病率和病死率。

（林江涛　王文雅）

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