12.复极储备异常与恶性室性心律失常

恶性室性心律失常指可直接导致患者死亡的室性心律失常，主要表现形式为单形持续性室速、多形性或尖端扭转型室速（torsade de pointes，TdP）和室颤。TdP的发生与心脏复极异常有关，可见于先天性离子通道病或药物致心律失常作用，也可见于器质性心脏病，如心肌缺血、心肌肥厚或心衰的患者。

预测恶性心律失常的发生极为困难，体表心电图QT间期延长多用于预测随后发生的多形性室速，但预测价值低，特别对一些低危的致心律失常因素或延长QT间期的药物的致心律失常作用，而且QT间期延长也是药物抗心律失常作用的基础，因此QT间期的改变具有抗心律失常和致心律失常两面性的特征，作为恶性心律失常预测因子的局限性较大。

心脏复极储备（repolarization reserve）可能作为预测患者心律失常发生易感性的指标，也可解释不同个人QT间期延长反应程度差异的可能机制。因为多种机制参与了维持心脏复极各指标的正常，单一复极指标的轻微改变并不会明显改变心脏复极的状态。如单一复极电流轻微的减小并不会引起不良后果，其他复极机制发挥补偿作用以维持QT间期的大致正常。但是，当影响复极的其他因素共同存在时，各因素之间可能发生叠加（additive）或协同（synergistic）作用，复极储备的降低将会变得很明显，从而为恶性心律失常的发生创造条件。

一　心脏复极储备

心脏复极储备是指心脏内在的对抗心律失常发生的一种保护机制，是指心肌细胞或心肌组织具有复极的代偿能力，表现在心率增快或有延长复极时间的病理因素存在时，该储备功能将被激活，并在一定的范围内提高心肌的复极速度，保障正常有序，持续时间适合的复极，使整体心脏的复极时间不发生过度延长。近年来的研究表明心脏复极储备降低可用来解释复极异常相关心律失常发生的基础和部分患者恶性心律失常的高发、猝死率高的原因，因此具有重要的临床意义。

心脏复极储备与复极电流的复杂性有关，理论上讲，任何一种外向电流的减少或内向电流的增加均可导致心肌复极储备降低，但单纯一种复极电流（如晚钠电流、IKr或IKs，甚至ICa）发生异常时可以不发生复极改变（即存在QT间期延长的基础，但心电图上QT间期无明显延长）。在这种情况下，如同时出现其他一种或多种复极电流的改变，这些改变可能来自于离子通道的亚临床突变，或是心衰、心室肥大等器质性心脏病等，就可能出现明显的QT间期改变，甚至发生TdP。

二　引起心脏复极储备降低的原因与机制

1.引起复极储备降低的因素

在过去十年里，大量基础和临床研究帮助我们对复极储备的性质有了更为深入的理解，并且明确了可能会发生复极储备降低的生理或病理状况。心脏复极储备是以心肌复极过程中的各种内外向电流为基础的，当这些内外向电流发生异常改变时，会导致心脏复极储备的能力降低，减弱心脏抵抗心律失常发生的能力。所以影响心脏复极各离子电流的因素，均会导致心脏复极储备的异常。这些危险因素主要包括以下几个方面（表1-12-1）：①基因因素，如心肌细胞离子通道蛋白基因多型性或突变引起的亚临床或临床型长QT间期综合征，可使QT间期延长导致心脏复极储备降低；②生理状态，如成年女性、老年、竞技性运动或过度锻炼；③心血管疾病，如器质性心脏病引起的慢性心衰、心肌肥厚或心肌缺血时离子通道发生上调或下调；④非心血管疾病引起的其他病理因素，如体温改变、甲状腺功能减退、慢性肾衰竭和交感神经活性增强等；⑤药物或毒物，临床中很多药物可引起复极延长，较为常见的就是Ⅲ类抗心律失常药物，同时一些非心脏用药，如大环内酯类和喹诺酮类抗生素、非甾体抗炎药、抗组胺类药物以及抗抑郁抗精神病药物、抗肿瘤药物等均有报道可引起患者复极延长；某些毒物如ATX-Ⅱ、蜂毒明肽等也可引起心室复极储备降低（表1-12-1）。这些因素通过改变一种或同时改变多种离子通道，特别是增大内向离子电流（如钠和钙电流）和（或）减小外向离子电流（如各种钾电流）起到降低心脏复极储备的作用。

2.复极储备降低所致心律失常的机制

心脏复极储备降低，可导致QT间期延长，形成折返的基质以及诱发早期后去极（EAD），诱发TdP的产生。这一过程发生的主要机制包括以下两方面：

（1）复极不同步：

在正常情况下，心脏动作电位的传导速度为1～2m/s，心肌细胞的动作电位时程（APD）是200～300毫秒。相邻心肌细胞APD和有效不应期的差别很小，具有很小的复极不同步。当复极过程和不应期以一种不同步的方式延长，也就是原有的跨膜/局部复极不同步，会因细胞/局部不同程度的复极储备损伤而进一步加重，为心律失常的形成提供了折返的基础。

（2）心肌细胞易损期的早搏传播至复极不同步引发的折返路径：

在一个正常窦性刺激之后，心肌细胞易损期形成的早搏可以在APD较短的细胞进行传播，当其遇到APD较长的细胞时，其传播被阻滞。因此，期前刺激以减慢的传导速度沿着复杂的传导路线传播至发生早搏的起始部位，或是传播至兴奋性恢复的部位，导致TdP，甚至是室颤的发生。

早搏能触发TdP的发生，而复极不同步为TdP的发生提供了条件，两者共同作用，促进TdP的形成。另外，增加的复极不同步导致更长的易损期以及产生更多的早搏，产生恶性室性心律失常的可能性也就越大。

三　复极储备降低与恶性心律失常和心源性猝死的相关性

自1988年Roden首次提出“心脏复极储备”这一概念后，人们便开始对心脏复极储备降低与室性心律失常之间的关系开展大量的研究，发现复极储备降低与恶性心律失常以及心源性猝死有着密切的相关性。复极储备下降时，心脏对弱致心律失常因子及低危药物的敏感性增高，因此可发生TdP等恶性室性心律失常。影响心脏复极的弱致心律失常因子及低危药物对复极储备下降的心脏具有增大致心律失常的作用（图1-12-1）。某些QTc间期正常的患者可能对影响复极的药物高度敏感，可引起复极过程过度延长，导致心律失常的发生，甚至发生心脏性猝死。如年轻运动员的猝死可能与上述病理状态相关。这些猝死事件主要是由室颤引起的心脏性猝死，幸运的是年轻运动员心脏性猝死的发生率相当低，大约为1～2∶1 000 000，但这类人群的猝死发病率是不参加竞技比赛的同龄人的2～4倍。在药物的致心律失常作用中，可以观察到同样剂量的药物在相同浓度下在正常人不影响或仅轻度延长心脏APD且不发生TdP，而本身存在轻度复极异常（离子通道基因多型性、器质性心脏病或低危药物）的患者却可能引起严重的复极延长及高的TdP发生率，两种情况下对药物的不同反应可能是由于两者复极储备存在的差异造成的。

四　复极相关性心律失常治疗新策略

复极储备降低会加大发生恶性心律失常的风险，而增加复极储备则可将此风险缩小，故而可以保证患者的生命安全。在各类心律失常治疗中，抗心律失常药物的最常见副作用之一就是致心律失常作用。多项循证医学的结果表明，抗心律失常药物在治疗有效的同时，也增加了服药者的死亡率，这与药物的致心律失常作用密切相关，这些原因一直是抗心律失常药物的临床应用中的难点。针对不同患者服用同种药物，有些患者发生TdP，而其他患者则不会。故而增加复极储备可以提高抗心律失常药物的治疗水平，防止TdP的发生。

增加复极储备可降低复极异常引起心律失常的风险，可通过抑制内向钠电流和钙电流来实现。胺碘酮是对增加复极储备有很好作用的一个药物。胺碘酮虽可以因为抑制IKr而显著延长复极，但它同时不仅能抑制INa，还能抑制ICa，故而其致心律失常作用较其他Ⅲ类药物小很多。在治疗浓度范围内，雷诺嗪通过抑制晚钠电流，以及部分竞争性抑制IKr，作用于心肌细胞的结合部位，抵消其抑制IKr导致的复极储备下降，逆转TdP的发生（图1-12-2）。因此在大型临床试验中未发现致心律失常作用，反而具有抗心律失常的效果。具有增大复极储备作用的多离子通道活性药物可能具有更好的抗心律失常作用，而致心律失常作用较低甚至没有，因此可能成为抗心律失常药物发展的新方向。

外向钾电流增加也可增加复极储备。理想的药物是IKs激动剂，IKs激动剂在APD处于正常值范围内时不会显著缩短复极时间，IKs电流增加将可对抗具有致心律失常作用的复极时间延长。苯二氮 类衍生物L-364、373可能增加IKs，阿米洛利可通过直接调节KCNQ1促进IKs的表达。研究表明可以通过对抑制IKs的microRNA进行靶向调节，促进IKs离子通道的表达，增加IKs电流，从而增加复极储备。

IKATP激动剂虽也能增加复极储备，但对其他器官IKATP的作用可引起低血压和糖代谢改变，而且IKATP的过度激活可缩短APD，促进折返性心律失常的发生。

总之，复极储备异常是一个新概念，可用来解释与复极异常相关的心律失常的发生，以及一些生理、病理和药物影响下心律失常发生的可能性。复极储备异常也可用来解释为何有些病理情况下心律失常易发、同样延长QT间期的药物致心律失常危险性存在差异。尽管临床复极储备降低很常见，目前还无定量估价复极储备异常的指标，需要结合从细胞及分子水平到计算机模型量化复极储备的研究。临床上对患者的复极储备状况进行评估，从而估测心律失常发生的可能性，通过药物干预增加心脏的复极储备。对新型抗心律失常药物应注意其对心脏复极储备的影响，这些方面的细致工作对预防心脏性猝死可能有作用，也是需要解决的新课题。

（吴林　黄思慧）

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