二甲双胍的不良反应多为消化道反应。约有1/5的患者会出现胃肠道不适，常见的表现主要是恶心、呕吐、厌食、腹泻。

其他少见不良反应为大便异常、低血糖、肌痛、头昏、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感症状、潮热、心悸、体重减轻等。

部分患者长期应用二甲双胍可减少维生素B ₁₂吸收，但引起贫血者少见。

在治疗剂量（每日用量不超过2克）范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。