第三节　病因和危险因素

一、致病因子

RF/RHD的发生与GAS的类型及毒力有关。从发达国家患者的咽喉和皮肤感染灶中分离出的菌株类型差异很大，体外实验识别出两组抗原：组Ⅰ和组Ⅱ。组Ⅱ抗原能结合纤维连接蛋白，产生血清透明度因子（serum opacity factor，SOF），与链球菌感染后的肾小球肾炎有关。组Ⅰ抗原则不产生SOF，与ARF的发生有关。此外，根据GAS的emm和emm样基因可将该菌种分为A～E共5种亚型，其中A～C亚型与咽喉感染和ARF相关，D亚型与皮肤感染相关，E亚型与咽喉和皮肤感染都相关。然而遗传信息也可能在不同类型的GAS之间水平传递，导致特定型别菌株的致病特征发生变化。比如，在泰国人群中发现emm亚型分类不适用于区分不同感染部位内的链球菌类型。此外，在人口流动性较大的地区，GAS的毒力还可能会增强。

二、环境因素

社会经济因素和卫生服务利用也会间接影响RF/RHD的发病、转归以及人群疾病负担。贫穷、营养不良、拥挤以及居住环境恶劣会促进GAS在人群中传播，导致RF/RHD发病率增高。在资源总量充足且分配合理的卫生系统中，GAS引起的咽炎能够被及时准确地诊断，合理运用抗生素治疗就能有效预防RF/RHD的发生。医务人员做的健康教育也能提高社区居民预防RF/RHD的意识，促进他们及时就医，改善用药依从性。反之，链球菌性咽炎若不能得到有效诊疗，易迁延引起RF/RHD，严重的病例需反复住院治疗，最终还需进行手术，增加疾病负担的同时也耗费大量的卫生资源。

三、宿主遗传易感性

感染GAS的患者只有少数会发展为风湿热，除环境因素外，个体易感性也有重要作用。早在1889年，Cheadle就注意到ARF的发生存在家庭聚集性，有ARF家族史者的患病风险相比无家族史者显著增加。双生子研究也提供了ARF具有遗传易感性的证据，Engel等对6项双生子研究的Meta分析发现同卵双生子的ARF同病率为44%，而异卵双生子仅为12%，估计ARF的遗传度为60%。其中的一项研究指出：ARF的患病一致性低于期望值，推测其遗传方式可能不遵循孟德尔遗传模式，而是由多基因共同决定的。目前，对于宿主基因构成与ARF易感性的研究主要集中在人类白细胞抗原和B细胞（同种）异型抗原两种基因。

在抗原呈递过程中，主要组织相容性复合体（the major histocompatibility complex human leukocyte antigen，HLA）是重要组成成分，其中Ⅱ组HLA分子较Ⅰ组分子在增加RF/RHD风险方面有更重要的作用。但是，目前还未能定位出与ARF相关的单体型，并且不同研究发现的增加或降低ARF风险的HLA分子也不一致，原因可能为不同研究人群存在差异，对HLA表型和等位基因的测定不准确，对照人群选择不当以及ARF和RHD的分型方法不一致等。

1979年，Patarroyo等通过B细胞抗血清来区分既往感染ARF的患者和正常对照人群。此后，Zabriskie等利用单克隆抗体技术发现了能够更为准确区分ARF患者的D8/17抗原。尽管存在人群间变异，D8/17抗原作为RHD发生的标志比HLA分子分型更加可靠。D8/17不仅是既往或现患RHD的标志物，也与RHD的遗传易感性相关。在RHD患者的一级亲属中，D8/17阳性者的比例介于患者与无家族史对照之间。提示D8/17阳性表型是一种可遗传的性状，遵循不完全外显的常染色体隐性遗传模式。在澳洲土著人群中，RHD患者D8/17阳性的比例是39.3%±11.8%，在患者亲属为22.5%±5.2%，健康对照为11.6%±7.2%，单因素方差分析有统计学意义（P＝0.001）。D8/17一般只在GAS感染者体内特异性表达，表达量也与持续暴露于GAS的累积效应有关，但同一人群中患者亲属的表达水平要高于一般人群。其他可能与RF/RHD相关的易感基因还包括TNF-α、FcγRIIA和TLR等。尽管已有大量的基因关联研究，但是围绕HLA分子、B细胞（同种）异型抗原、免疫和其他基因多态性，仅仅是RF/RHD的标志物，还是参与致病过程的争论仍在继续。