第一节　药物合成路线的设计与评价

药物化学合成的主要目的一是快速制备大量化合物，为新药研究创造物质基础；二是针对具体的药物进行工艺路线研究，解决规模化制备问题。前者强调化合物的多样性，后者关注合成的经济性。无论是哪种目的的药物合成，设计合理的反应路线是必须要解决的一个重要问题。

一、药物合成路线设计策略

如何从简单化学原料出发，设计高效、简洁、选择性好的反应路线是化学合成面临的难题。药物化学家在实际考虑这一问题的时候，一般会采用三种方法，即类型反应法、模拟文献法和逆合成分析法。

1.类型反应法

类型反应法，顾名思义，就是利用经典的有机化学反应与合成方法设计合成路线，它适用于有明显结构特征的化合物，或者是某些特定官能团的形成、转化和保护。举个简单的例子，如果合成的目标化合物中含有酰胺键，则可以根据酰胺键形成的原理，采用羧酸与胺的缩合反应制备，或者是采用酯的胺解方法。需要注意的是，药物的结构中往往含有多个官能团，因此在应用类型反应法的时候，必须考虑反应物的结构特征，避免其他官能团对反应的不利影响。

2.模拟文献法

在新药研究中，虽然大多数情况下合成的目标化合物具有新颖的结构，但其中间体往往是已知的化合物。通过文献调研可以发现这些中间体或者是结构类似物的合成方法已有报道，可以通过比较、筛选后，参照或模拟文献的方法进行合成，这就大大减少了摸索实验的时间，提高了效率。

特别需要指出的是，对已知化合物的合成一定要查到文献方法的具体细节后再进行实验，切不可简单参照通用的方法进行合成。这是因为有机反应复杂多变，在实际操作中会因底物性质、反应试剂、反应条件、后处理方法等带来意想不到的困难。

3.逆合成分析法

逆合成分析法是有机合成大师E.J.Corey于20世纪60年代，根据多年的合成经验提出的一种合成路线设计方法，其本质就是按照有机化学的基本理论和一定的逻辑，将目标分子结构中的特定化学键切断，直至得到简单的原料和前体。该方法现已成为有机合成化学的基石，是研究和设计有机合成路线的重要方法。

虽然逆合成分析被认为是一种合理的合成分析方法，但由于化学反应的复杂性，特别是一些难以预见的副反应和重排反应的存在，导致逆合成分析法设计的路线并不一定是最优路线。因此复杂药物分子的合成路线设计常常需要与一些新的合成方法和技术联用。

二、药物合成路线评价与选择

通过查阅文献以及逆合成分析，得到或设计的目标化合物的合成路线往往不止一条。因此需要全面分析，依据原料、实验条件等具体情况进行评价和选择。其遵循的基本原则是：①原料和试剂廉价易得；②合成路线简便；③实验条件温和；④安全隐患小；⑤各步收率较高。

（一）化学反应类型的选择

在化学药物合成工艺研究中常常会遇到多条不同的合成路线，而每条路线中又涉及不同种类的化学反应。除此之外，还要考虑“平顶型”反应［图2-1（a）］和“尖顶型”反应［图2-1（b）］两种类型。

对于“平顶型”反应来说，反应条件要求不甚严格，稍有差异不会严重影响产品质量和收率，减轻了工人的劳动强度。例如工业上采用Duff反应制备香兰醛就是“平顶型”反应的一个典型例子。

而“尖顶型”反应对反应条件要求苛刻，稍有变化就导致收率下降，副产物增加。“尖顶型”反应往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件联系密切。三氯乙醛在苯酚对位引入醛基的反应不仅时间长，收率低（30%～35%），而且属于一个“尖顶型”反应，条件稍有变化，副产物就会增加，加大了后处理难度。

因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，除了必要的实际考察外，有时还要设计极端性或破坏性试验，来考察其属于“平顶型”反应还是“尖顶型”反应。

虽然工业上倾向于采用“平顶型”反应类型，但对于一些“尖顶型”反应，可以通过精密自动控制予以实现。如制备芳香醛的Gattermann-Koch反应，虽然属于“尖顶型”反应，但因原料价廉易得，已通过精密自动控制实现了工业化生产。

（二）合成步骤和收率

了解合成反应步骤数量并计算反应总收率是衡量不同合成路线效率最直接的方法。需要注意的是这里存在“直线式”合成（Linear Synthesis）和“汇聚式”合成（ConvergentSynthesis）两种方式。前者由A单元开始，先与B反应，所得产物再与C反应，依次顺序反应直至得到最终产物，如图2-2所示。

由于反应的总收率是各步收率的乘积，对于这种直线型反应，随着反应步骤的延长，总收率迅速下降，致使最终产物的量非常少。另一方面，随着每一个反应单元的加入，中间体也会越来越珍贵。

而汇聚式合成先以直线式分别构建A-B，C-D-E，F-G-H-I等片段，然后汇聚组装合成所需的产品。这意味着可以分别积累相当数量的A-B，C-D-E，F-G-H-I等片段，再把这些片段组装起来，从而获得较好的收率（图2-3）。

汇聚式合成的另外一个好处是，即使偶然损失了一些中间片段，也不会给整个合成造成灾难性损失。

因此在反应步骤相同的情况下，可以将一个分子“分割”成两部分分别合成，然后尽可能在最后阶段把它们结合起来。同时尽量把收率高的反应放在最后步骤，也是提高总收率的一个小技巧。

如果在合成步骤中，某一反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步影响不大时，可以考虑将这两步反应按顺序，不经分离在同一个反应器中进行，称为“一锅法”合成，可以减少后续操作，提高收率。如对乙酰氨基酚（扑热息痛）的合成中，硝基的还原反应和氨基的乙酰化反应都可以在乙酸中进行，同时还原产物对羟基苯胺又极易被氧化，因此将两步反应采用“一锅法”操作，不仅减少了中间体的分离过程，也有助于提高收率。

（三）单元反应的次序安排

在同一条合成路线中，某些单元反应的先后顺序是可以颠倒的。这就需要研究如何安排单元反应的次序最有利于收率的提高。通常情况下，应尽量将收率低、反应条件比较苛刻（如高温高压、强酸强碱等条件）的反应放在前面。这是因为，起始原料价廉易得，虽然前期的收率不高，但可以通过多次重复保证中间体的用量。从分子稳定性来看，前面的反应引入的官能团比较少，即使遇到一些苛刻的反应条件，对结构的影响不是太大；随着越来越多的官能团引入，导致分子稳定性降低，有可能因剧烈的反应条件使某些官能团发生变化。

但是，并不是所有的单元反应的次序都可以调换，必须根据实际情况安排工序，并通过实验进行验证。

在比较、选择药物的合成路线时，不仅要考虑技术的先进性、经济的合理性，还要考虑技术条件和设备的要求，如高温、高压、高真空等特殊的实验技术和设备，以及安全生产和“三废”处理等问题。